O lado negro do vício em comida (2011)

Sarah L Parylak,^a,b,c George F Koob,^a,c e Eric P Zorrilla^a,b,c,1

Na dependência de drogas, a transição do uso casual de drogas para a dependência tem sido associada a uma mudança do reforço positivo para o reforço negativo. Ou seja, as drogas são, em última análise, usadas para prevenir ou aliviar estados negativos que, de outra forma, resultam da abstinência (por exemplo, retirada) ou de circunstâncias ambientais adversas (por exemplo, estresse). Trabalhos recentes sugeriram que essa mudança do "lado negro" também é fundamental no desenvolvimento da dependência alimentar. Inicialmente, o consumo apetecível de alimentos tem efeitos positivos, reforçadores e agradáveis, e reforços negativos, efeitos “reconfortantes” que podem normalizar agudamente as respostas do organismo ao estresse. A ingestão intermitente e intermitente de alimentos palatáveis ​​pode, em vez disso, amplificar os circuitos de estresse cerebral e regular negativamente as vias de recompensa do cérebro, de modo que a ingestão continuada se torne obrigatória para evitar estados emocionais negativos por meio de reforços negativos. Estresse, ansiedade e humor depressivo mostraram alta comorbidade e o potencial de desencadear surtos de comportamento alimentar semelhante ao vício em humanos. Modelos animais indicam que o acesso repetido e intermitente a alimentos apetitosos pode levar a sinais emocionais e somáticos de abstinência quando o alimento não está mais disponível, tolerância e amortecimento dos circuitos de recompensa do cérebro, busca compulsiva de alimentos saborosos apesar das conseqüências potencialmente aversivas e recaída busca de alimentos em resposta a estímulos do tipo ansiogênico. O neurocircuito identificado até o momento no lado “escuro” da dependência alimentar se parece qualitativamente com o associado à dependência de drogas e álcool. A presente revisão resume as inovadoras contribuições conceituais e empíricas de Bart Hoebel para entender o papel do "lado negro" da dependência alimentar, juntamente com o trabalho relacionado daqueles que o seguiram.

2.1 Comorbidade psiquiátrica em compulsão alimentar

Consistente com o possível papel de um “lado negro” na dependência alimentar, os comedores compulsivos têm maiores taxas de diagnósticos psiquiátricos envolvendo estados emocionais negativos em comparação com a população em geral. Por exemplo, adultos e adolescentes com bulimia nervosa ou transtorno da compulsão alimentar periódica apresentam maior prevalência de depressão maior, transtorno bipolar, transtornos de ansiedade e abuso de álcool ou drogas do que indivíduos sem transtorno alimentar [6-8]. As taxas de depressão maior também são elevadas nos obesos, mas a associação de compulsão alimentar com aumento dos escores de depressão permanece mesmo nas comparações de peso de indivíduos com sobrepeso e obesos [9]. Taxas extremamente altas de ideação suicida em comedores compulsivos atestam a gravidade da perturbação do humor nesta população. Mais da metade dos bulimistas adolescentes e um terço daqueles com compulsão alimentar relatam ideação suicida, e um terço dos bulimistas adolescentes relatam tentativa de suicídio [6]. A direção da causalidade entre compulsão alimentar e depressão maior não está firmemente estabelecida e pode ser recíproca [10-12]. Essa comorbidade psiquiátrica está associada a um desfecho ruim no tratamento em longo prazo [13] e uma maior frequência de compulsão alimentar [14]. Por outro lado, muitos antidepressivos, como ISRSs ou tricíclicos, podem reduzir a frequência e a gravidade dos sintomas de compulsão alimentar [15].

2.2 estados emocionais negativos aumentam a ingestão de alimentos saborosos em populações vulneráveis

A prevalência e severidade de depressão e ansiedade em comedores compulsivos sugere a hipótese de que estados emocionais negativos podem desencadear recaída para o comportamento compulsivo. De fato, características emocionais negativas autorreferidas de depressão, baixa autoestima e neuroticismo estão associadas à compulsão alimentar em homens e mulheres [16]. Durante situações e estados emocionais negativos, indivíduos normais e abaixo do peso relatam consumir menos comida do que durante situações e estados emocionais positivos. Por outro lado, este subalcitamento em resposta a estados negativos não é observado em indivíduos com excesso de peso, que relatam comer significativamente mais durante estados negativos do que outros grupos [17]. Consistente com o papel dos estados emocionais negativos no comportamento compulsivo, os escores de humor nos bulímicos são menores imediatamente antes de uma compulsão do que nos dias em que não ocorrem desordens [18].

Outro constructo que implica estresse e emoções negativas como gatilho de comer demais é a restrição alimentar. As tentativas de controlar o peso corporal (por exemplo, por meio de dieta, exercícios, inibidores de apetite ou laxantes) estão paradoxalmente associadas ao aumento do ganho de peso em adolescentes do sexo feminino [19]; restrição alimentar similarmente está associada com ganho de peso a longo prazo em mulheres adultas [20]. Uma possível explicação para essas aparentes contradições é a constatação consistente de que os comedores reprimidos comem demais em resposta a uma variedade de situações estressantes [21]. Por exemplo, a antecipação de um estressor social (uma tarefa de falar em público) aumentou a ingestão de alimentos em comedores reprimidos, sem alterar o consumo de comedores descontrolados [22]. Da mesma forma, comedores reprimidos que relataram alto estresse subjetivo e afeto negativo após uma série de tarefas cognitivas mostraram maior ingestão após o estressor do que aqueles que relataram baixos níveis de estresse subjetivo [23]. A contenção dietética também pode ter importância temporalmente restrita em comedores compulsivos porque a intenção de restringir o consumo é maior antes de uma compulsão em relação aos dias em que não ocorrem desordens [18].

Embora estudos de indução de humor em laboratório possam ser criticados por não modelar práticas alimentares reais sob condições de humor naturais [24], eles também apóiam amplamente a hipótese do “lado negro” de que comer demais pode ser desencadeado por respostas emocionais estressantes ou negativas em subgrupos de indivíduos. Por exemplo, os consumidores compulsivos consumiram significativamente mais chocolate depois de assistir a um filme triste em laboratório do que seguir um filme neutro [24]. Todos os participantes deste estudo relataram o humor como um de seus gatilhos para comer compulsivamente, com “depressão” ou “tristeza” mais frequentemente implicada. Em mulheres não obesas, aquelas com maior resposta de cortisol salivar a uma bateria de estressores sociais comeram mais após a experiência estressante do que aquelas com menores respostas de cortisol [25]. A indução de um estado emocional negativo por meio da lembrança autobiográfica de uma memória triste também aumentou a quantidade de lanches consumidos em um estudo com pessoas que não fazem dieta, e o efeito foi particularmente pronunciado em participantes que relataram maior "comer emocional" [26]. Ao contrário das descobertas revisadas e do que ocorreu em comedores restritos, comedores desenfreados reduzido sua ingestão de salgadinhos depois de ver um filme triste [27, 28].

Tal ingestão de alimentos influenciada por afeto negativo pode interromper a manutenção do peso corporal. A recuperação de peso nos meses 6 após perda de peso bem-sucedida está associada à alimentação em resposta a eventos de vida estressantes, à ingestão de alimentos em resposta ao humor negativo e ao uso de alimentos para regular o humor [29]. Talvez de acordo com isso, a adição de terapia cognitiva para ajudar a controlar o humor geral e o enfrentamento, e não apenas o comportamento alimentar e a dieta, possa reduzir a recaída à obesidade.30]

2.3 Influência da ingestão de alimentos palatáveis ​​no humor e função de recompensa

Comer em resposta a situações emocionalmente negativas sugere que comer em excesso pode ser uma tentativa de se automedicar com “comida de conforto”. Os alimentos típicos consumidos durante uma compulsão tendem a ser palatáveis ​​e energeticamente densos; além disso, muitas vezes eles são itens carregados de carboidratos, como pães, massas e doces [31]. Inicialmente, esses alimentos ricos em carboidratos podem ter o efeito de reforço negativo pretendido, porque reduzem os relatos subjetivos de raiva [32] e tensão [33] e aumentar a calma dentro de 1-2 hora de consumo. O consumo excessivo repetido de tais alimentos saborosos, no entanto, pode produzir neuroadaptações de longo prazo nas vias de recompensa e estresse do cérebro que, em última análise, promovem respostas depressivas ou ansiosas quando esses alimentos não estão mais disponíveis ou são consumidos. Consistente com essa hipótese do “lado sombrio”, depois de comer uma dieta rica em gordura (41%) por um mês, homens e mulheres que mudaram para uma dieta com baixo teor de gordura (25%) e rica em carboidratos relataram raiva e hostilidade mês subseqüente do que os indivíduos que continuaram comendo a dieta rica em gordura [34]. O aumento da raiva pode ter resultado da redução da gordura na dieta (ou palatabilidade percebida) ou das neoadaptações ao aumento dos carboidratos na dieta.

Consumo excessivo repetitivo de alimentos altamente palatáveis ​​pode diminuir a regulação dos circuitos de recompensa dopaminérgicos por meio de mecanismos que espelham os comumente observados na dependência de drogas: redução da disponibilidade dos receptores dopaminérgicos D2 do estriado e diminuição da liberação de dopamina [35, 36]. De fato, indivíduos obesos apresentam menor disponibilidade estriatal do receptor dopaminérgico D2 do que controles não-obesos, e essa redução no D2 estriatal está correlacionada diretamente com o IMC [37, 38]. A ativação do caudado em resposta a um milkshake de chocolate também é reduzida em obesos em relação aos indivíduos magros [39]. Este nível de atividade embotado é especialmente pronunciado em indivíduos com o polimorfismo TaqIA A1 do receptor D2, que está associado à redução na expressão do receptor D2 [39]. Outro polimorfismo ligado à redução da função da dopamina, o alelo 7R do receptor dopaminérgico D4, tem sido associado a um maior IMC ao longo da vida em bulímicos [40], bem como com o comportamento de compulsão alimentar em mulheres com depressão sazonal [41]. Os dados genéticos coletivos sugerem uma predisposição para o ganho de peso em indivíduos com baixa sinalização dopaminérgica do estriado, e foi hipotetizado que tais indivíduos comem demais na tentativa de compensar um déficit percebido de recompensa. Dados recentes sugerem, no entanto, que o ganho de peso (ou um correlato de ganho de peso, talvez excessivo de comida saborosa) regula negativamente a atividade da dopamina do estriado. Mulheres cujo IMC aumentou durante o período de um mês 6 apresentaram redução da ativação caudada ao consumo de milkshake de chocolate do que mulheres cujo IMC permaneceu estável, e a redução na ativação do caudado foi associada com maiores aumentos do IMC [42]. Por outro lado, o bypass gástrico aumentou a disponibilidade do receptor D2 do estriado nas semanas 6 de cirurgia bariátrica em um pequeno estudo com mulheres gravemente obesas [43].

A disponibilidade do receptor de D2 do estriatal em indivíduos obesos também se correlaciona diretamente com o metabolismo da glicose em regiões corticais frontais que favorecem o controle inibitório, incluindo os córtices dorsolateral pré-frontal, orbitofrontal e cingulado anterior [38]. Esta relação sugere a hipótese de que a redução da modulação dopaminérgica do estriado pode levar a um controle inibitório prejudicado sobre a ingestão de alimentos e, assim, aumentar o risco de comer em excesso. Talvez analogamente, uma correlação direta entre a disponibilidade do D2 estriatal e o metabolismo da glicose nos córtices dorsolateral e cingulado anterior também foi observada em alcoólatras, mas não em controles não-alcoólicos ou não-obesos [38, 44].

Consistente com as diferenças comportamentais revisadas na resposta ingestiva ao estresse, o estilo alimentar também diferencia subpopulações com perfis distintos de sistemas dopaminérgicos mesolímbicos. Indivíduos não obesos que relataram uma maior "ingestão emocional" mostraram uma redução na disponibilidade do receptor D2 na linha de base no estriado dorsal em comparação a comedores não emocionais; os altos níveis de restrição dietética aumentaram a ligação de D2 no corpo estriado dorsal em resposta à estimulação de alimentos, em comparação com os baixos níveis de restrição alimentar [45]. Finalmente, obesos comedores compulsivos mostraram aumento da ligação ao receptor D2 no caudado em resposta a uma combinação de estímulo alimentar e desafio com metilfenidato em comparação a comedores obesos sem compulsão [44, 46].

3.1 Indução de estados de abstinência após cessação do acesso aos alimentos palatáveis

Consistente com a hipótese do “vício alimentar” iniciada por Hoebel e seus colegas, numerosos estudos em modelos animais observaram perfis comportamentais e somáticos que se assemelham a estados semelhantes aos de abstinência em animais retirados do acesso intermitente a alimentos saborosos. Por exemplo, Hoebel e seus colegas forneceram evidências de que a compulsão alimentar diária em soluções com alto teor de açúcar (por exemplo, 25% glicose ou 10% sacarose) pode levar à dependência endógena de opióides. Ratos providos com acesso diário a 12-hr à glicose e ração alternada com 12-hr privação de alimentos mostraram sinais somáticos associados à retirada de opiáceos, incluindo batidas de dentes, tremores nas patas dianteiras e tremores de cabeça, quando desafiados com o antagonista opióide naloxona [48]. A retirada precipitada através do pré-tratamento com naloxona também aumentou o comportamento parecido com a ansiedade em animais 12-hr diários com glicose, como mostrado pela redução do tempo de braço aberto no labirinto em cruz elevado, mas não em animais recebendo ad lib acesso a comida ou glicose [48]. Na ausência de pré-tratamento com naloxona, os sinais somáticos de abstinência também ocorreram “espontaneamente” após a última sessão de acesso à glicose. Na ausência de desafio com naloxona, o aumento do comportamento semelhante à ansiedade no labirinto em cruz foi também observado em animais submetidos a ciclos de sacarose após um jejum de 24-hr, em comparação com ad lib Chow alimentado controles, fornecendo evidências de um estado semelhante à ansiedade elevada em animais ciclados retirada do acesso intermitente a uma solução de açúcar [49].

Hoebel e colaboradores levantaram a hipótese de que a redução da função de recompensa e o aumento do comportamento semelhante à ansiedade durante a abstinência podem ter origem, em parte, em alterações no equilíbrio da sinalização dopaminérgica e acetilcolinérgica (ACh) no estriado. Eles descobriram que o desafio com naloxona estimulou significativamente maior liberação de ACh no nucleus accumbens (NAc) de ratos com uma história cíclica de glicose 12-hr diária e acesso de ração seguido por uma privação de alimento 12 h do que em animais mantidos em ad lib chow [48]. Esta amplificação da resposta da ACh é acompanhada por uma redução na dopamina accumbens extracelular após o desafio com naloxona, semelhante ao que ocorre durante a retirada da morfina [50, 51]. Após um 36-hr rápido, os animais ciclados com glicose apresentam menores níveis de ACh extracelularmente no NAc, mesmo na ausência de naloxona, lembrando novamente um estado espontâneo de abstinência de opiáceos durante a abstinência da dieta com glicose [49]. Hoebel e seus colegas propõem que essa mudança no sentido de aumentar a liberação de ACh concomitantemente à diminuição da liberação de dopamina pode refletir uma mudança comportamental mais ampla, longe dos comportamentos de abordagem mediados pela dopamina e para evitar os danos [52].

Usando uma dieta rica em açúcar, em vez de uma dieta líquida, Cottone et al. similarmente encontrou um comportamento semelhante à ansiedade espontaneamente aumentado em ratos retirados do acesso intermitente a uma dieta com alto teor de sacarose e chocolate. Os ratos providos com acesso alternativo de dia 5 / 2 à ração de laboratório padrão e dieta saborosa passaram menos tempo nos braços abertos do labirinto em cruz elevado e mais tempo dentro da câmara de retirada numa tarefa de retirada defensiva quando testados durante a ração fase do ciclo da dieta [53, 54]. O aumento do comportamento semelhante à ansiedade foi acompanhado pelo aumento da expressão do fator de liberação de corticotropina neuropeptídeo relacionado ao estresse (CRF) no núcleo central da amígdala (CeA), um sistema que também é ativado durante a abstinência do álcool [55-59], opiáceos [60-63] cocaína [64] canabinoides [65] e nicotina [66, 67]. Pré-tratamento com o CRF seletivo₁ o antagonista R121919 bloqueou a ansiedade associada à abstinência alimentar em doses que não alteraram o comportamento de controles alimentados com ração [68-70]. Analogamente, CRF₁ antagonistas melhoraram estados aversivos ou parecidos com ansiedade durante a abstinência do álcool [59, 71, 72], opiáceos [73, 74], benzodiazepinas [75] cocaína [76, 77] e nicotina [66]. CRF₁ o pré-tratamento com antagonistas também atenuou o grau em que os animais em ciclo de dieta exageraram a dieta rica em sacarose após acesso renovado a doses que não alteraram a ingestão de controles alimentados com ração ou de animais alimentados com a dieta rica em sacarose, mas sem histórico de dieta . Analogamente, CRF₁ antagonistas reduzem a ingestão excessiva de álcool [57, 78-82] cocaína [83], opiáceos [84] e nicotina [66] em modelos de vício, embora tendo efeitos menores sobre a auto-administração de drogas e álcool de animais não dependentes.

Quando os animais ciclados na dieta foram estudados enquanto recebiam acesso à dieta rica em sacarose, tanto o comportamento do labirinto em cruz e os níveis de CRF CeA normalizaram, apoiando a hipótese de que o aumento da ativação do sistema de amídala e comportamento semelhante à ansiedade refletia uma retirada aguda Estado [53, 54]. Finalmente, ratos ciclados a dieta também mostraram aumento da sensibilidade dos neurônios CeA GABAérgicos à modulação por CRF₁ antagonismo. O R121919 reduziu os potenciais pós-sinápticos inibitórios evocados no CeA em maior grau em ratos submetidos à dieta do que nos controles alimentados com ração, espelhando a influência modulatória melhorada do CRF₁ antagonistas da transmissão sináptica CeA GABAergic que é visto durante a retirada do álcool [58]. Assim, o padrão de abstinência de alimentos apetecíveis aumenta na expressão de CRF do CeA e no comportamento semelhante à ansiedade, escalada da ingestão após acesso renovado e reversão do comportamento via CRF₁ O pré-tratamento antagônico assemelha-se aos achados da dependência de drogas e álcool [68-70].

Em um estudo separado, Cottone et al. também verificaram que as ratas com história de receber acesso altamente limitado (10 min / dia) à mesma dieta rica em sacarose e com sabor de chocolate exibiram não apenas uma dramática escalada de sua ingestão da dieta palatável (consumindo mais de 40% de sua dieta diária). ingestão no 10 min), mas também uma redução semelhante ao ansiogênico no tempo do braço aberto do labirinto em cruz quando estudado 24 h após sua última sessão de acesso [85]. Ratos com ciclo de dieta que passaram menos tempo nos braços abertos também foram os que mais consumiram a dieta palatável, uma correlação não evidente nos controles alimentados com ração. Estes resultados suportam a hipótese de Hoebel de que o acesso intermitente a uma dieta rica em sacarose palatável leva não apenas ao consumo de alimentos em excesso, mas também a um estado de abstinência de ansiedade aumentada em relação direta à compulsão alimentar.

3.2 Sugar vs. Fat Addiction: Existe alguma diferença?

Hoebel e seus colegas também propuseram recentemente que pode haver algo diferente sobre a capacidade dos açúcares simples (vs. gorduras) promoverem a “dependência alimentar” [86]. Considerando que sinais de abstinência somáticos e semelhantes à ansiedade foram observados após a cessação do acesso intermitente a soluções açucaradas ou dietas sólidas, o caso de sinais de abstinência após dietas consistindo predominantemente de misturas de gordura ou gordura doce é menos claro. Tal como acontece com as dietas com açúcar, os ratos desenvolvem padrões de alimentação semelhantes a compulsão quando recebem acesso intermitente a gorduras puras, como a gordura vegetal [87] e misturas de comida doce-gorda [88]. Ao contrário das descobertas robustas de abstinência semelhante a opiáceos em ratos ciclados com glicose, no entanto, o desafio com naloxona e o jejum falharam em produzir sinais de abstinência somática semelhantes a opiáceos em ratos com acesso intermitente a gordura vegetal ou ração de gordura doce [86].

Ainda assim, a falta de sinais somáticos de abstinência de opiáceos não impede o possível desenvolvimento de um estado emocional negativo em animais retirados de alimentos com alto teor de gordura (ie “retirada afetiva”). De fato, alguns observaram respostas comportamentais alteradas a estressores leves após a remoção de uma dieta rica em gordura preferida. Camundongos mantidos continuamente em dieta hiperlipídica mostraram atividade aumentada no teste de campo aberto 24 h após serem trocados por ração padrão, um efeito não observado em ratos retirados de uma dieta rica em sacarose [89]. Além disso, a retirada de 24-hr da dieta rica em gordura também resultou em aumento dos níveis de mRNA do CRF no CeA [89], semelhante aos achados de Cottone et al. com uma dieta rica em sacarose [53]. Por outro lado, as diferenças de grupo não foram observadas em outros índices de comportamento semelhante à ansiedade, incluindo o enterro de mármore ou o comportamento elevado do labirinto em cruz. Considerações adicionais para interpretar os resultados deste experimento vis-à-vis estudos previamente revisados ​​sobre a “retirada” do açúcar incluem que as dietas saborosas foram fornecidas continuamente ao invés de intermitentemente; que a dieta rica em gordura era mais preferida do que a dieta rica em sacarose; e que a dieta rica em sacarose era uma mistura de macronutrientes, em vez de uma dieta predominantemente ou pura de açúcar.

Sinais de ansiedade semelhantes à abstinência após a remoção de uma dieta saborosa também podem ser moderados por fatores genéticos. Cottone et al. observaram diferenças individuais estáveis ​​no grau em que ratos ingeriram uma dieta rica em sacarose que se correlacionou com seu grau de comportamento semelhante à ansiedade 24-hr pós-acesso [85]. Pickering et al. descobriram que ratos propensos à obesidade, mas não obesos, mostraram atividade reduzida no centro de um campo aberto 2 semanas depois de terem mudado para uma dieta padrão após a 7 semanas de acesso a uma dieta rica em gordura e rica em açúcar [90]. Os animais propensos à obesidade continuaram a undereat a comida em relação a ambos os controles apenas de comida e animais resistentes à obesidade ao longo de três semanas de retirada.

Os roedores retirados das dietas preferidas também sofrerão conseqüências negativas para obter acesso renovado [89, 91]. Por exemplo, camundongos retirados de uma dieta rica em gordura gastam mais tempo em um ambiente aversivo bem iluminado, onde podem ingerir um pellet de alto teor de gordura do que ratos não retirados da dieta rica em gorduras ou controles alimentados com ração [89]. Ratos com uma história de acesso prolongado a uma dieta palatável de cafeteria também não reduziram a resposta para a dieta palatável, apesar da presença de uma sugestão condicionada por choque nas patas [91]. Este último comportamento assemelha-se à persistência do comportamento de busca de cocaína em roedores, apesar da presença de uma dica que prediz o choque nas patas. Os resultados sugerem o desenvolvimento de padrões alimentares compulsivos, talvez análogos ao consumo compulsivo de drogas, que são resistentes a resultados potencialmente aversivos [92].

3.3 Busca e ingestão de alimentos induzida pelo estresse

Como os alimentos palatáveis ​​podem ter efeitos reforçadores ou reforçadores negativos, a ansiedade e o estresse aumentados não são meras conseqüências de serem retirados de uma dieta saborosa, mas também fatores motivadores que promovem a recaída para o aumento da ingestão após um período de abstinência. Por extensão, aumentos na motivação para obter, consumir e selecionar alimentos “comfortáveis” palatáveis ​​sob estresse ambiental podem ser hipotetizados para refletir processos de reforçamento negativos análogos àqueles que operam durante a abstinência de alimentos apetitosos [49, 54, 93, 94]. A capacidade bem estabelecida de consumo de alimentos palatáveis ​​sob certas condições para atenuar a ativação exógena de sistemas de estresse, como evidenciado em medidas comportamentais, autonômicas, neuroendócrinas e neuroquímicas [94-111], apoia fortemente esta hipótese.

Talvez de acordo, o antagonista alfa-2 adrenérgico ioimbina, um estressor farmacológico que produz estados de alta ansiedade em humanos e roedores, e que desencadeia a reintegração do comportamento de busca por cocaína, álcool e metanfetamina em ratos [112-114], também desencadeia a reintegração de respostas para pellets de alimentos palatáveis ​​e soluções de sacarose [115-117]. A ioimbina induz a reintegração da procura por uma variedade de pelotas de alimentos contendo energia, incluindo carboidratos não sacarose, sacarose e pelotas de alto teor de gordura, mas não de pelotas de fibra de celulose sem energia e, talvez também menos palatáveis.118]. Múltiplos sistemas de neurotransmissores têm sido implicados como moduladores a jusante deste efeito, incluindo os sistemas CRF, orexina e dopaminérgico. Pré-tratamento sistêmico com o CRF₁ antagonista do receptor antialarmin atenua fortemente a reposição de alimentos palatáveis ​​induzida pela ioimbina [115], assim como o pré-tratamento com o antagonista da orexina-1 SB334867 [117]. O (s) local (is) de ação para esses compostos no bloqueio da reintegração induzida pela ioimbina ainda é desconhecido. Baseado na neuroanatomia da reintegração induzida por estresse ou ioimbina da busca por drogas [119], no entanto, as regiões envolvidas na amígdala estendida ou no controle inibitório são candidatos plausíveis. De fato, a microinjeção de CRF no nucleus accumbens pode potencializar a resposta induzida por sugestão para sacarose [120] e administração do antagonista da dopamina D1 SCH23390 no córtex pré-frontal dorsomedial pode atenuar a reintegração induzida pela ioimbina na busca de alimentos [121].

Condições ambientais estressantes também podem promover a ingestão contínua de alimentos saborosos por roedores. Sob o estresse variável crônico, os ratos selecionam mais de sua ingestão calórica diária a partir de uma dieta rica em gordura, do que a partir de opções de dieta rica em proteínas ou alto teor de carboidratos [111]. CRF₂ camundongos deficientes, que mostram uma resposta exagerada do eixo HPA ao estresse, aumentam sua ingestão de dieta hiperlipídica após o estresse variável crônico em maior grau do que os controles do tipo selvagem, se a dieta rica em gordura é fornecida diariamente para 1hr ad libitum. Estes camundongos também mostram uma redução na liberação de CORT para restringir o estresse após 2-3 semanas de exposição concomitante a dietas ricas em gordura, carboidratos e proteínas durante o estresse crônico variável [111].

Boggiano e seus colegas identificaram uma relação sinérgica entre restrição alimentar e estresse na promoção da ingestão de alimentos em ratos que podem modelar a interação de restrição alimentar e estresse no desencadeamento de compulsão alimentar em humanos. No modelo, nem uma história de restrição calórica nem de estresse por choque nas patas sozinhos são suficientes para promover uma alimentação de compulsão alimentar em relação a ratos alimentados com ração não irrigados + irrestritos. Em vez disso, a combinação de ciclos repetidos de restrição alimentar + choque nas patas leva ao aumento da ingestão de alimentos saborosos (cookies) seguindo o estressor [122, 123]. O aumento da ingestão não é impulsionado pela necessidade metabólica atual, porque o cronograma da dieta permite que grupos restritos voltem a se alimentar da comida ao peso corporal normal antes do desafio do choque das patas [124]. Se somente a ração padrão estiver disponível, nenhum comportamento semelhante a compulsão ocorre, mas se uma pequena amostra de alimento palatável for fornecida junto com a dieta padrão da ração, então os ratos continuarão a consumir a ração. Esses dados refletem as descobertas de bulímicos humanos, que são muito mais propensos a iniciar uma compulsão (em qualquer alimento) se primeiro consomem um alimento desejado [125]. Outros grupos observaram comportamento semelhante a compulsão alimentar seguindo uma história de restrição alimentar cíclica se o estressor do choque nas patas for substituído por um período 15-min de exposição visual e olfativa a alimento saboroso, durante o qual o consumo não é permitido [126]. Embora as alterações neurobiológicas precisas induzidas por ciclos repetidos de restrição, estresse e realimentação permaneçam para serem elucidadas, os opioides endógenos podem contribuir para o comportamento de compulsão alimentar desencadeada por estresse. A provocação com naloxona diminui e o agonista mul / kap butorfanol aumenta a ingestão de alimentos palatáveis ​​no grupo restrito + estressado especificamente [127],

3.4 Perda de valor hedônico de estímulos previamente recompensadores

Uma das marcas do “lado negro” da dependência de drogas é o desenvolvimento da tolerância, na qual quantidades cada vez maiores de drogas são necessárias para produzir o mesmo efeito hedônico. Quantidades menores não são mais percebidas como recompensadoras. Uma perda semelhante de resposta hedônica às recompensas alimentares pode ocorrer em animais com uma história de acesso aos alimentos palatáveis. De fato, Hoebel e seus colegas observaram aumentos dramáticos na ingestão de glicose em dias sucessivos de acesso limitado ao 12-hr e consumo de glicose cada vez mais rápido durante a primeira hora de acesso, consistente com o desenvolvimento de tolerância e uma mudança em direção a compulsão alimentar [128A motivação aumentada para obter a dieta de glicose também foi observada após um período de duas semanas de abstinência.47]. Outros investigadores, desde então, replicaram esse tipo de escalada que pode indicar tolerância usando uma variedade de dietas e graus de acesso limitado [85, 87, 129, 130].

Também se assemelhando potencialmente à tolerância, outras recompensas anteriormente aceitáveis ​​tornam-se menos eficazes em suportar respostas operantes e engajar circuitos de recompensa mesolímbicos. Ratos que recebem acesso intermitente a uma dieta rica em sacarose com sabor de chocolate desenvolvem pontos de quebra progressivamente mais baixos quando solicitados a responder por uma ração adoçada com xarope de milho menos preferida, mas que seja de sabor agradável em um programa de taxa progressiva [53]. Déficits motivacionais para obter os alimentos menos preferidos são revertidos pelo pré-tratamento com um CRF₁ antagonista, talvez análogo à capacidade de um CRF₁ antagonista para reverter a função de recompensa embotada durante a retirada da nicotina [131].

Outra evidência de respostas reduzidas a recompensas alternativas menos palatáveis ​​vem de experimentos de microdiálise nos quais os níveis de dopamina extracelular foram medidos em ratos com histórico de acesso à dieta de cafeteria. A alimentação na dieta de cafeteria resulta em níveis basais mais baixos de dopamina no nucleus accumbens após as semanas de acesso ao 14, e menor liberação de dopamina induzida por estímulo tanto no corpo estriado quanto no estriado dorsal [132]. Nos ratos alimentados com ração, foram observados aumentos no efluxo de dopamina em resposta a uma refeição de ração padrão de laboratório, enquanto este aumento não foi mais observado nos ratos alimentados com dieta de cafeteria. O efluxo de dopamina em resposta a um estímulo recompensador alternativo, anfetamina, também foi acentuadamente diminuído nos ratos alimentados com dieta cafeteria. A dieta da cafeteria, no entanto, continuou a estimular o efluxo de dopamina no acumbens, sugerindo que o consumo contínuo da dieta da cafeteria é necessário para que esses animais evitem um déficit crônico de liberação de dopamina [132]. A intermitência do acesso a uma dieta saborosa também pode afetar sua capacidade de sustentar a liberação de dopamina no estriado. Em ratos com 12-hr acesso intermitente à sacarose, a sacarose continua a estimular o efluxo de dopamina no accumbens após três semanas, mas esse efeito é perdido em animais com ad libitum acesso à sacarose [133].

Os limiares de autoestimulação hipotalâmica lateral intracraniana também aumentam em ratos providos de acesso prolongado, mas não limitado, a uma dieta de cafeteria apaladada. [91]. Os limiares de autoestimulação elevados, um índice da função de recompensa cerebral prejudicada, surgem concomitantemente ao desenvolvimento de obesidade induzida por dieta e persistem mesmo após a abstinência forçada da dieta do refeitório por um período de duas semanas. Analogamente aos achados revisados ​​anteriormente em humanos, os níveis do receptor D2 da dopamina do estriado também são marcadamente reduzidos após o acesso prolongado à dieta da cafeteria; o silenciamento mediado por lentivírus da expressão do receptor D2 acelerou o aumento nos limiares de recompensa, implicando um papel causal para essa neuroadaptação induzida por dieta na disfunção subseqüente do sistema de recompensa do cérebro [91]. Reduções na ligação do D2 estriado [134] e ARNm do receptor D2 [135] também foram observados em resposta ao acesso diário limitado à sacarose, enquanto o mRNA do receptor D3 e a expressão do transportador de dopamina estão aumentados [136]. A transmissão dopaminérgica mesolímbica umedecida pode ter implicações funcionais para o risco de ganho de peso, porque os ratos obesos apresentam menores níveis de dopamina extracelular no acumbente do que ratos resistentes à obesidade mesmo antes da divergência de peso, e a injeção de uma emulsão lipídica não aumenta níveis de dopamina no grupo propenso à obesidade [137]. Em contraste, a restrição alimentar está associada ao aumento nos níveis de D2 em ratos Zucker obesos [138]. Como um todo, os resultados sugerem que o consumo de alimentos saborosos pode levar a prejuízos duradouros nos sistemas de recompensa do cérebro.

O apoio financeiro para este trabalho foi fornecido pelo Centro Pearson para Alcoolismo e Dependência de Pesquisa, o Instituto de Pesquisa Neurológica Harold L Dorris, e concede DK070118, DK076896 e DA026690 do NIH. O conteúdo é da exclusiva responsabilidade dos autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais dos Institutos Nacionais de Saúde.

Conflito de interesses

EPZ e GFK são inventores em uma patente registrada para antagonistas CRF1 (USPTO Applicaton #: # 2010 / 0249138).

Isenção de responsabilidade do editor: Este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito será submetido a edição de texto, formatação e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções legais que se aplicam ao periódico pertencem a ele.