Nat Neurosci. 2012 Oct;15(10):1330-5. doi: 10.1038/nn.3202.
DiLeone RJ, Taylor JR, Picciotto MR.
fonte
Departamento de Psiquiatria, Escola de Medicina da Universidade de Yale, New Haven, Connecticut, EUA.
Sumário
As taxas crescentes de obesidade provocaram comparações entre a ingestão descontrolada de alimentos e drogas; entretanto, uma avaliação da equivalência de comportamentos relacionados a alimentos e medicamentos requer uma compreensão completa dos circuitos neurais subjacentes que conduzem cada comportamento. Embora tenha sido atraente tomar emprestado conceitos neurobiológicos do vício para explorar a busca compulsiva de alimentos, é necessário um modelo mais integrado para entender como os alimentos e as drogas diferem em sua capacidade de conduzir o comportamento. Nesta revisão, examinaremos as semelhanças e diferenças nas respostas de nível de sistemas e comportamentais aos alimentos e às drogas de abuso, com o objetivo de identificar áreas de pesquisa que abordariam lacunas na nossa compreensão e, finalmente, identificar novos tratamentos para a obesidade ou dependência de drogas.
INTRODUÇÃO
Nas últimas décadas, o mundo desenvolvido experimentou um surto de obesidade, com mais de 30% da população dos Estados Unidos atualmente considerada obesa, e uma proporção muito maior considerada acima do peso (http://www.cdc.gov/obesity/data/facts.html). As conseqüências para a saúde da obesidade são enormes, levando a mais de 200,000 mortes prematuras a cada ano nos Estados Unidos. Enquanto a epidemia de obesidade tem várias causas, muitas delas convergem para produzir excesso de ingestão. A incapacidade de controlar a ingestão é uma reminiscência da adição de drogas, e as comparações entre a ingestão descontrolada de alimentos e drogas se tornaram predominantes.1e um tanto controverso2, componente de modelos de obesidade. Nesta revisão, examinaremos as respostas de nível de sistema e comportamento a alimentos e drogas de abuso. Destacaremos as diferenças, assim como as semelhanças, entre os mecanismos que impulsionam o consumo alimentar e a busca de drogas, a fim de identificar áreas de pesquisa que possam cobrir lacunas no conhecimento da obesidade e do vício.
Em nossa opinião, a obesidade deve ser tratada como um problema comportamental, pois muitas pessoas querem usar o autocontrole para fazer dieta e perder peso, mas não conseguem. A distinção entre os mecanismos envolvidos no controle fisiológico da ingestão e recompensa alimentar e aqueles envolvidos nas condições fisiopatológicas que levam a transtornos alimentares e obesidade ainda não são compreendidos. A distinção entre “normal” e “doença” não é clara em modelos animais e também é menos clara para transtornos alimentares sublimiares que não atingem o diagnóstico clínico. Este é o caso da obesidade (é anormal ou normal comer demais?) E distúrbios alimentares, onde não existe um modelo animal bem aceito. Embora a necessidade calórica impulsione claramente a busca por alimentos em condições de escassez, comer em excesso quando o alimento é onipresente é impulsionado pela ingestão de alimentos altamente palatáveis e pela ingestão continuada mesmo quando a demanda metabólica é atendida. É esse aspecto da alimentação que tem sido comparado mais diretamente ao vício em drogas; no entanto, para entender se os comportamentos de busca de alimentos e drogas são equivalentes, é fundamental medir a recompensa alimentar e a compulsão alimentar em modelos que tenham validade aparente para a alimentação humana e definir esses comportamentos com mais precisão. Por exemplo, os testes de comportamento de ingestão de alimentos são freqüentemente conduzidos em animais que foram restritos a alimentos, e isso pode não refletir os mecanismos neurais relevantes na condição de excesso de peso. Além disso, uma avaliação da equivalência em comportamentos relacionados a alimentos e medicamentos requer uma compreensão completa dos circuitos neurais subjacentes que conduzem cada comportamento, a fim de determinar se as semelhanças de superfície no comportamento estão de fato relacionadas a mecanismos comuns. Muitos componentes dos sistemas neurais que contribuem para a ingestão de alimentos foram identificados. Estes incluem a identificação das moléculas, tais como os peptídeos orexígenos e anorexígenos, que contribuem para a busca de alimentos sob diferentes condições, bem como a base neuroanatômica para alguns aspectos desses comportamentos (revisado em3-5). Embora tenha sido atraente tomar emprestado conceitos neurobiológicos do vício para explorar a busca compulsiva de alimentos, partes importantes da história ainda estão faltando, e uma visão mais integrada da neurobiologia subjacente é necessária para entender como a comida e as drogas diferem em sua capacidade de conduzir o comportamento. .
Comparações em nível de circuito entre busca de alimentos e drogas
A decisão de comer ou não comer e estratégias para obter alimento são elementos centrais da sobrevivência e, portanto, são altamente suscetíveis a pressões de seleção durante a evolução. O vício em drogas é comumente visto como “seqüestro” desses caminhos naturais de recompensa, e essa visão informou muito da pesquisa básica que compara substratos neurais de alimentos e recompensa de drogas. Nós especulamos que as drogas de abuso envolvem apenas um subconjunto dos circuitos envolvidos em comportamentos relacionados à busca das recompensas naturais essenciais para a sobrevivência. Ou seja, a ingestão de alimentos é um comportamento evoluído que envolve muitos sistemas corporais integrados e circuitos cerebrais. A toxicodependência também é complexa, mas começa com um evento farmacológico que desencadeia vias a jusante que não evoluíram para transmitir esse sinal químico.
Sistema de dopamina mesolimbica
O local inicial de ação para drogas que causam dependência é predominantemente em circuitos dopaminérgicos mesolímbicos6. Em contraste, o papel dos circuitos mesolímbicos na ingestão de alimentos é mais nuançado. Circuitos mesolímbicos influenciam muitos comportamentos, incluindo a previsão de recompensas7hedonia8, reforço9motivação10e saliência de incentivo11. Em contraste com os comportamentos relacionados à dependência de drogas, a depleção de dopamina do núcleo accumbens por si só não altera a alimentação12. O bloqueio farmacológico dos receptores D1 e D2 dopaminérgicos no nucleus accumbens afeta o comportamento motor e tem pequenos efeitos nos padrões de alimentação, mas não reduz a quantidade de alimentos consumidos13. Animais sem dopamina em todo o cérebro e corpo não comem14,15; no entanto, é difícil distinguir os efeitos sobre o movimento daqueles na ingestão e reforço per se. De fato, se o alimento for colocado na boca de animais sem dopamina, eles mostrarão preferência normal pela sacarose, sugerindo que os animais podem ter respostas hedônicas para alimentos na ausência de dopamina.16.
hipotálamo
Embora a atividade no sistema dopaminérgico mesolímbico seja importante para as propriedades recompensadoras e reforçadoras das drogas de abuso e também impulsione alguns aspectos da busca por alimentos, uma grande diferença entre a busca por alimentos e a ingestão de drogas viciantes é que os núcleos hipotalâmicos recebem e integram sinais, como leptina e grelina, a partir de tecidos periféricos, e coordenar a necessidade metabólica periférica e busca de alimentos17. Considerando que a ativação da VTA na sinalização da dopamina NAc é necessária para a auto-administração do fármaco, a estimulação direta dos neurônios NPY / AgRP no hipotálamo é suficiente para impulsionar a ingestão de alimentos, mesmo na ausência de ativação do sistema dopaminérgico18. Além disso, o feedback vagal do estômago e do intestino tem uma influência importante na atividade do tronco cerebral e, em última instância, na ingestão de alimentos e no metabolismo.19. A identificação e o estudo desses sinais-chave contribuíram muito para nossa compreensão da ingestão de alimentos e resultaram em modelos de alimentação que incorporam a fisiologia do corpo inteiro e neural. Em contraste, os modelos neurais de ingestão de drogas muitas vezes não consideram como o cérebro e o corpo interagem (embora haja algumas exceções, como os efeitos da corticosterona no vício20). Esta é uma área que merece mais atenção nos estudos de dependência de drogas, no entanto. De fato, estudos em humanos, particularmente estudos com fumantes, sugerem que as dicas interoceptivas são essenciais para o comportamento em21,22. Da mesma forma, sabemos que sinais metabólicos periféricos podem influenciar a função do sistema de dopamina e respostas comportamentais tanto a alimentos quanto a drogas de abuso.23,24.
Curiosamente, os núcleos hipotalâmicos, e particularmente o hipotálamo lateral, também afetam as propriedades recompensadoras de drogas abusadas.25. Isso leva à ideia de que o circuito mesolímbico medeia o reforço de drogas, que é modulado por alguns sistemas hipotalâmicos, enquanto o hipotálamo medeia a busca e o consumo de alimentos, que é modulado pelo sistema dopaminérgico.
Comunicação hipotalâmica-periférica
Em geral, uma distinção entre drogas e alimentos é mais aparente quando o feedback sensorial e gustativo é considerado. Em particular, os sinais derivados do intestino são determinantes críticos das respostas comportamentais e metabólicas aos alimentos26. Isso inclui sinais hormonais diretos, como a colecistocinina (CCK) e a grelina, bem como outros efeitos físicos e hormonais transmitidos pelos nervos vagais ao tronco encefálico. Os efeitos pós-ingestivos da ingestão de alimentos também são importantes reguladores dos comportamentos relacionados aos alimentos e os alimentos são reforçados quando infundidos diretamente no estômago27, sugerindo que o sistema digestivo é um componente chave na modulação da ingestão de alimentos.
Consistente com o papel central dos circuitos hipotalâmicos na condução da ingestão alimentar, a terminação da busca por alimentos também pode ser induzida pela ativação de um circuito específico: pensa-se que os neurônios que expressam POMC no núcleo arqueado e a subsequente liberação de peptídeos de melanocortina medeiam a saciedade18. Com drogas de abuso, trabalhos recentes identificaram a habenula como uma área do cérebro envolvida na aversão à nicotina28,29. Este componente aversivo da resposta medicamentosa pode ser responsável pelo bem conhecido fenômeno de animais manterem níveis sangüíneos estáveis de droga em paradigmas de autoadministração30. É interessante que os saborizantes também possam tornar-se aversivos e levar a uma diminuição da sensibilidade à recompensa quando administrados antes da auto-administração de medicamentos31. Finalmente, a saciedade do medicamento também pode ocorrer por meio de feedback aversivo de sistemas homeostáticos periféricos que regulam a freqüência cardíaca e a pressão arterial, ou sistemas intestinais que indicam sofrimento gastrointestinal.32. Isso destaca a necessidade de um estudo mais aprofundado das interações cérebro-periferia na regulação do consumo de drogas. Deve-se notar que, sob condições de acesso prolongado a medicamentos, os animais aumentarão o consumo de drogas e essa autorregulação será interrompida.33. Isso será discutido mais adiante.
É provável que a forte aversão persistente a alimentos que causam náusea ou dor gástrica tenha evoluído como proteção contra o consumo de agentes tóxicos. Uma via que se acredita estar envolvida no desgosto é a projeção dos neurônios do POMC no núcleo arqueado até o núcleo parabraquial.34. Uma grande quantidade de trabalho também implicou a amígdala e o tronco encefálico na aversão ao sabor condicionado (a evitação de um estímulo emparelhado com um saborizante nocivo)35. Estudos de imagens em humanos sugerem que o repulsa também é provavelmente mediado pelo tronco cerebral e pelo córtex insular36, fornecendo evidências convergentes de que os núcleos do tronco cerebral codificam informações sobre a evitação de alimentos nocivos. A conseqüência da existência de caminhos dedicados que medeiam o desgosto é que a conexão entre a periferia, em particular o sistema digestivo, e os centros do cérebro que mediam a procura de alimentos fornecem um freio rígido na recompensa alimentar. Esta ligação foi aproveitada para fornecer proteção contra o consumo de álcool, a única droga viciante que é calórica, e é consistente com o consenso entre os médicos de que os efeitos do dissulfiram (Antabuse) são devidos a náuseas e outros sintomas aversivos que causam se o álcool consumido37. Embora o efeito disfórico do antabuso possa ser parecido com o rompimento da resposta habitual a estímulos pareados a drogas após o emparelhamento com um saborizante nocivo, ele também pode estar relacionado às conexões periféricas do sistema digestivo que são particularmente importantes para o álcool. Em contraste, uma vez que a maioria das drogas de abuso não é ingerida, esta via não tem efeito sobre outras drogas que procuram ou tomam.
As percepções sensoriais dos alimentos também são elementos-chave da ingestão, da memória alimentar e da motivação para comer38. A visão e o cheiro da comida impulsionam o comportamento antecipado e a motivação para comer. Mais uma vez, parece que as drogas cooptaram circuitos que evoluíram para conectar nosso comportamento ao nosso ambiente. Esses componentes sensoriais do comportamento antecipatório e do consumo também são críticos no vício e recaem para o consumo de drogas39. As dicas associadas ao uso de drogas tornam-se reforçadores secundários ou condicionados39. Como essas pistas ganharam valor de incentivo, circuitos neuronais semelhantes parecem estar engajados, normalmente desencadeados por estímulos sensoriais que predizem a recompensa alimentar. Um exemplo disso é a potenciação condicionada da alimentação, na qual uma sugestão associada à alimentação pode, posteriormente, aumentar a ingestão de alimentos em um estado saciado.40. Este paradigma depende de circuitos amígdala-pré-obstétricos-estriados que também influenciam reforçadores condicionados associados a drogas40 (a tomada de drogas guiada por dicas será discutida em mais detalhes abaixo).
Embora tenhamos enfatizado o controle comportamental da ingestão de alimentos aqui para traçar analogias com a dependência de drogas, é claro que as adaptações metabólicas também têm efeitos significativos sobre o peso corporal. É notável que a maioria das manipulações que afetam a ingestão de alimentos em uma direção também influencie o metabolismo de forma complementar. Por exemplo, a leptina diminui a ingestão de alimentos, ao mesmo tempo em que aumenta a taxa metabólica (diminui a eficiência), levando à redução do peso41. Não existe um equivalente claro para esse modo dual de ação na dependência de drogas, em que a tomada ou busca de drogas é a medida relevante. Essa integração com outros sistemas fisiológicos pode tornar o estudo da obesidade mais desafiador, já que a motivação para comer é apenas um componente do controle geral do peso.
Córtex cerebral
Estudos de dependência de drogas incorporaram regiões frontais do cérebro que não foram incorporadas completamente em modelos animais de ingestão. O córtex pré-frontal (CPF) pode influenciar a reintegração de drogas por meio de interações com sistemas mesolímbico e amigdala.42. Esses modelos são geralmente consistentes com a visão de que o CPF influencia o controle inibitório e as alterações nos circuitos cortico-estriado límbico podem ser tanto um fator de vulnerabilidade como conseqüência do vício.43,44; no entanto, estudos com roedores mostraram pouco efeito da lesão de PFC na ingestão de alimentos45. É notável que as lesões do PFC também podem deixar comportamentos obsessivos, como a autoadministração intacta46, enquanto prejudica a reintegração de drogas47. Os dados negativos mostrando pouco efeito das lesões corticais na ingestão de alimentos estão em contraste com um estudo chave que explora o papel dos receptores pré-frontais de opióides na ingestão de alimentos e no comportamento locomotor.48. A infusão de um agonista opióide no PFC aumenta a ingestão de alimentos doces. Além disso, estudos recentes identificaram alterações moleculares no córtex em resposta a dietas ricas em gordura no córtex, sugerindo que a plasticidade neuronal no córtex pode contribuir para mudanças comportamentais induzidas pela dieta.49. Alterações moleculares e celulares no córtex pré-frontal também foram identificadas em resposta a dietas como alimentos altamente palatáveis50,51. Esses estudos sugerem que o PFC provavelmente tem um papel complexo na modulação do comportamento alimentar, e é razoável supor que alguns conjuntos de neurônios podem impulsionar a ingestão, enquanto outros podem inibir o comportamento. Além disso, o trabalho futuro poderia se concentrar em um papel para o córtex orbitofrontal (OFC) em comportamentos impulsivos ou perseverantes relacionados à ingestão de alimentos, uma vez que cocaína, sacarose e alimentos podem manter a resposta em tarefas dependentes do OFC.
Estudos de imagem em seres humanos também implicaram regiões corticais frontais em respostas a alimentos e controle sobre a ingestão2. Por exemplo, o córtex orbitofrontal responde aos odores e sabor de uma bebida saborosa quando está sendo consumido52. De acordo com esses dados, os pacientes com demência frontotemporal demonstram maior desejo de comer, sugerindo que a perda do controle cortical pode desinibir os circuitos que promovem a ingestão de alimentos.53. Isso é consistente com os estudos com roedores descritos acima, mostrando que a associação de uma sugestão ou contexto com a alimentação durante um estado altamente motivado (restrição alimentar), levará o animal a comer mais em um estado saciado em resposta à mesma sugestão ou contexto.40.
Neuropeptídeos envolvidos na busca de alimentos e drogas
Os sistemas neuropeptídicos que regulam a ingestão de alimentos e a saciedade também podem modular as respostas comportamentais às drogas de abuso. Os mecanismos servidos por esses neuropeptídeos em comportamentos relacionados a alimentos e medicamentos são distintos, no entanto. Embora existam alguns neuropeptídeos que modulem a alimentação e a recompensa de drogas na mesma direção, há outro grupo de neuropeptídeos que regulam a ingestão de alimentos e drogas em direções opostas. Por exemplo, os neuropeptídeos galanina54 e neuropeptídeo Y (NPY)55 ambos aumentam a ingestão de alimentos, mas a sinalização de NPY aumenta a recompensa de cocaína56 enquanto a sinalização de galanina diminui a recompensa de cocaína57 (tabela 1). Embora exista um consenso de que os neuropeptídeos que aumentam o disparo do neurotransmissor de dopamina VTA aumentam as respostas a drogas e alimentos1, há claramente interações adicionais, mais complexas, que podem anular esse relacionamento. Por exemplo, a ativação do MC4 aumenta a recompensa de cocaína58, provavelmente através do aumento da sinalização de dopamina no NAc, mas diminui a ingestão de alimentos por meio de ações no núcleo paraventricular do hipotálamo59. Mecanismos semelhantes também estão envolvidos na capacidade de ação da nicotina através dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) para potencializar o reforço condicionado da sacarose através de nAChRs na VTA.60 e diminuir a ingestão de alimentos através da ativação de nAChRs em neurônios POMC no hipotálamo61.
É importante notar que as condições sob as quais a recompensa ou busca de drogas e a ingestão de alimentos são avaliadas podem contribuir para algumas dessas semelhanças e diferenças. Pode haver diferenças nos efeitos dos neuropeptídeos na ingestão de alimentos e rações altamente palatáveis, ou sob condições saciadas e em animais obesos75. Da mesma forma, pode haver diferenças nos efeitos dos neuropeptídeos sobre a busca de drogas entre animais que são dependentes de drogas ou dependentes de drogas ou são testados em paradigmas diferentes, tais como preferência de lugar condicionado e autoadministração.57,63. Isso enfatiza o desafio e a importância de estudar a ingestão de alimentos e drogas usando condições comportamentais paralelas ou equivalentes.
Comparações comportamentais entre procura de alimentos e medicamentos
De muitas maneiras, temos uma compreensão maior da base neural e comportamental detalhada da ingestão e busca de drogas do que da ingestão e busca de alimentos. Os estudos sobre dependência geralmente envolvem análises detalhadas de autoadministração e reintegração (recaída) que podem modelar a condição humana de perto; no entanto, é notável que a maioria dos estudos comportamentais feitos com drogas de abuso, como os estudos operantes, tenham sido realizados em animais famintos. No entanto, há muito menos consenso em modelos comportamentais que captam melhor os fatores subjacentes à obesidade. Ou seja, os modelos comportamentais de busca de alimentos, como responder a um cronograma de taxa progressiva, podem não ser modelos de busca humana em alimentos com validade aparente.
Curiosamente, enquanto as drogas são pensamento Para ser altamente reforçador, é mais provável que os roedores trabalhem por doces recompensas como sacarose ou sacarina, mesmo quando não são privados de comida, do que por cocaína.76. Isso pode refletir uma maior suscetibilidade à procura de alimentos altamente palatáveis em comparação com drogas de abuso no início do estudo, como resultado da estimulação diferencial dos circuitos de recompensa pelos sabores saborosos. Embora o acesso prolongado à cocaína aumente a eficácia de reforço da droga muito mais do que para os saborizantes doces, os roedores são ainda mais propensos a trabalhar para a sacarose ou sacarina após exposição crônica à cocaína76. Embora as razões neurobiológicas para essas diferenças não sejam conhecidas, uma possibilidade é que a vantagem evolucionária de obter alimentos doces e altamente calóricos tenha resultado em múltiplos mecanismos neuronais que impulsionam a busca por essas recompensas alimentares, enquanto apenas um subconjunto desses mecanismos é recrutado pela cocaína. Isso é especulativo, no entanto, e deve ser investigado em mais detalhes por meio de estudos de imagens em humanos, bem como modelos animais.
A administração repetida de açúcar em um paradigma de compulsão aumenta a resposta locomotora a uma administração aguda de anfetamina, no entanto, uma diferença comportamental entre a administração intermitente de açúcar e a administração intermitente de drogas de abuso é que parece não haver sensibilização locomotora significativa resposta à administração de açúcar77. Da mesma forma, alguns estudos mostraram uma escalada da ingestão de drogas, mas não a ingestão de sacarose em um paradigma de acesso estendido33, embora outros tenham mostrado aumento de uma solução com sabor de baunilha e, em outros casos, ingestão de sacarina ou sacarose78. Isto sugere que as drogas de abuso podem ser mais propensas a provocar plasticidade neuronal que leva a um aumento da resposta ao longo do tempo.
Trabalhos recentes aplicaram modelos de reintegração da dependência de drogas a estudos de ingestão de alimentos79. Esse é um desenvolvimento bem-vindo que provavelmente ajudará a estender a pesquisa do comportamento alimentar para além dos modelos de "alimentação livre" da comida e a comportamentos mais específicos, com melhor validade aparente para os padrões humanos de alimentação. Ao mesmo tempo, não está claro se esse modelo de recaída captura os circuitos neurais envolvidos quando as pessoas tentam controlar sua ingestão de alimentos. Parte do desafio inerente aos estudos de alimentação, diferentemente dos estudos sobre drogas, é a incapacidade de remover todos os alimentos dos animais. A incapacidade de fornecer um estado de abstinência é um desafio técnico, e também reflete as complexidades da dieta em populações humanas. Pesquisas recentes concentraram-se em alimentos ricos em gordura ou açúcar como a “substância”, mas claramente as pessoas podem ganhar peso com uma variedade de dietas, dadas as altas taxas atuais de obesidade.
Apesar dessas ressalvas e das diferenças na escalada inicial da ingestão de alimentos e drogas, foi observado um aumento da resposta tanto da droga quanto de um saborizante, após o aumento do tempo de abstinência (incubação do desejo).80. O efeito de incubação parece ser mais fraco para a sacarose do que para a cocaína, no entanto, e o aumento na resposta para os picos de sacarose no início da retirada do que para a cocaína80. Além disso, depois que os roedores aprenderam a autoadministrar cocaína ou sacarose e a resposta foi extinta, alguns estudos sugerem que o estresse (imprevisível choque nas patas) pode induzir ao restabelecimento da resposta à cocaína, mas não à sacarose.81, embora outros estudos tenham mostrado que o estresse pode levar à procura de alimentos82. Isto é relevante para a observação em seres humanos que o estresse agudo pode precipitar compulsão alimentar83. De fato, em modelos de roedores, o estresse geralmente resulta em anorexia e menor procura de alimentos84-86.
Algumas dessas disparidades comportamentais podem refletir diferenças nas respostas a substâncias que são ingeridas oralmente em vez de administradas por outras vias. Por exemplo, os roedores se aproximarão e morderão uma alavanca que é apresentada com comida e irão sugar as alavancas não contingentemente apresentadas com água, mas essas respostas não são observadas para a cocaína, talvez porque nenhuma resposta física seja necessária para “ingerir” drogas entregues por via intravenosa.78.
Outra área de diferença entre ingestão de alimentos e resposta habitual para sugestões relacionadas a comida é que, embora animais e seres humanos possam se tornar habituais em sua busca por alimentos (eles trabalharão para pistas que predizem a disponibilidade de alimentos mesmo que o alimento tenha sido emparelhado com um agente que causa aflição gástrica, como o cloreto de lítio), o consumo desse alimento diminuirá, embora os animais tenham trabalhado para a sua entrega87. Além disso, a transição da resposta dirigida para o objetivo para a resposta habitual ocorre mais rapidamente para sugestões emparelhadas com drogas, incluindo álcool, do que para alimentos88. De fato, o comportamento direcionado à busca de drogas direcionada a um objetivo tem se tornado habitual após uma auto-administração prolongada.42,89. Os roedores mostram uma resposta habitual à busca de drogas que parece insensível à desvalorização, como mostrado por meio de esquemas de procura em cativeiro do reforço intravenoso de cocaína. Embora este estudo não tenha usado o cloreto de lítio para desvalorizar a cocaína, a desvalorização do elo de busca da droga encadeada por extinção não interrompeu a resposta habitual por estímulos após o acesso prolongado à cocaína.90. Um trabalho recente com a ingestão de alimentos mostrou que a ingestão de dietas ricas em gordura pode levar a uma ingestão “compulsiva” apesar das consequências negativas91, que é outra maneira de testar o comportamento habitual.
No geral, as dicas associadas à disponibilidade de drogas abusadas resultam em um comportamento de busca mais reforçador do que as sugestões de pares de alimentos após a abstinência. Da mesma forma, os comportamentos associados a drogas parecem ser mais suscetíveis à reintegração induzida pelo estresse do que os comportamentos associados aos alimentos78. É claro que os estímulos condicionados associados às drogas são limitados e discretos, e se tornam fortemente associados aos efeitos interoceptivos das drogas, que são poderosos estímulos incondicionados. Em contraste, as sugestões associadas à comida são multimodais e menos salientes em termos de seus efeitos interoceptivos. Assim, a comida parece ser um direcionador mais potente do comportamento no início, enquanto as drogas de abuso parecem ser mais capazes de potencializar o controle do comportamento por estímulos ambientais condicionados. Tomados em conjunto, foi sugerido que sinais que predizem a disponibilidade de cocaína promovem a busca de drogas mais persistentemente do que pistas que predizem a disponibilidade de saborizantes palatáveis, como a sacarose; Assim, alimentos saborosos podem começar como reforços relativamente fortes comparados a drogas de abuso, mas o fator importante no desenvolvimento do comportamento aditivo pode ser que a cocaína e outras drogas podem criar associações que duram mais do que associações entre estímulos emparelhados com reforçadores naturais como alimentos.78.
Conclusões e metas para o trabalho futuro
Comparações de dependência de drogas e ingestão compulsiva de alimentos levando à obesidade devem levar em conta que há uma diferença fundamental na modelagem de um "estado de doença" (isto é: dependência) em comparação com uma resposta fisiológica complexa que pode levar a doença somática posterior. O objetivo dos experimentos com a alimentação é identificar os circuitos que evoluíram para responder à escassez de alimentos e determinar o que acontece com esses circuitos sob condições de abundância alimentar. Em contrapartida, o objetivo dos experimentos com o vício é modelar um distúrbio humano que usa circuitos específicos desenvolvidos para um propósito diferente e, esperançosamente, tratar esse distúrbio. Assim, a abstinência não é uma meta para o controle da ingestão alimentar, mas a abstinência é um objetivo importante da pesquisa sobre dependência de drogas.
As pressões evolutivas que levam a comportamentos essenciais para a sobrevivência moldaram os circuitos de alimentação para favorecer o consumo contínuo de alimentos em detrimento da diminuição da ingestão de alimentos devido à saciedade induzida pela saciedade. Da mesma forma, os circuitos desenvolvidos para proteger contra a ingestão de substâncias tóxicas e promover o desgosto podem dominar os caminhos hedônicos que impulsionam a busca de drogas. Dito isso, é importante, ao considerar as distinções entre recompensa alimentar e medicamentos, distinguir entre as diferenças aparentes baseadas em pesquisas existentes e as semelhanças inexploradas. É claro, também deve ser notado que os efeitos tóxicos agudos das drogas de abuso são distintos das conseqüências a longo prazo do consumo excessivo de alimentos saborosos que levam à obesidade.
Há vantagens e limitações dos modelos animais existentes de ingestão de alimentos, recompensa alimentar e obesidade. Em muitos aspectos, os modelos animais de ingestão de alimentos são representativos dos principais processos biológicos e fisiológicos que regulam a fome e a saciedade. Além disso, as vias moleculares e neurais subjacentes à ingestão de alimentos parecem ser conservadas entre as espécies.92; no entanto, existem contextos evolutivos únicos entre espécies com diferentes pressões ambientais que resultam em diferenças entre os modelos de roedores e a condição humana.
Um nível de controle que merece mais pesquisas, e pode ser diferente para comportamentos relacionados à ingestão de alimentos e medicamentos, é o envolvimento da atividade cortical. Por exemplo, a capacidade de regiões discretas do PFC para regular o autocontrole sobre circuitos motivacionais e hipotalâmicos subcorticais não está bem integrada em modelos animais atuais de ingestão de alimentos ou compulsão alimentar. Esta é uma limitação importante, considerando dados que sugerem que o controle cortical de cima para baixo é crítico para a ingestão e regulação de alimentos por humanos. Além disso, existem excelentes modelos para a integração de como sistemas de corpo inteiro e circuitos cerebrais contribuem para a ingestão de alimentos, mas muito menos se sabe sobre como os efeitos de drogas de abuso nos sistemas periféricos contribuem para o vício. Finalmente, houve vários estudos comportamentais que usaram as mesmas condições para estudar os efeitos dos reforçadores de alimentos e drogas que causam dependência, mas muitas comparações foram feitas entre estudos que usam diferentes parâmetros e condições para fazer conclusões sobre semelhanças ou diferenças em alimentos ou respostas relacionadas a drogas. Comparações lado-a-lado serão necessárias para concluir que o reforço alimentar envolve circuitos equivalentes e substratos moleculares para resultar em comportamentos que se assemelham à dependência de drogas. Muitos estudos de auto-administração de medicamentos já utilizaram a ingestão de alimentos ou sacarose como uma condição de controle. A reanálise desses experimentos de “controle” existentes pode fornecer mais informações sobre as semelhanças e diferenças entre reforçamento e reintegração relacionados a alimentos e drogas, embora condições adicionais ingênuas ou falsas possam ser necessárias para determinar adaptações específicas para alimentos.
Em conclusão, o “vício” alimentar não precisa ser o mesmo que o vício em drogas como um grande problema de saúde. Além disso, muitos indivíduos obesos podem não apresentar sinais de dependência93 como provavelmente existem muitos caminhos comportamentais para ganhar peso. Identificar os paralelos, bem como os pontos de divergência entre a regulação fisiológica e comportamental da ingestão descontrolada de alimentos e drogas, proporcionará maiores possibilidades de intervenções para combater a obesidade e a dependência de drogas.
AGRADECIMENTOS
Este trabalho foi apoiado pelo NIH concede DK076964 (RJD), DA011017, DA015222 (JRT), DA15425 e DA014241 (MRP).
Literatura citada
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