Neurobiologia da ingestão alimentar em ambiente obesogênico (2012)

Proceedings of the Nutrition Society

71 Volume, Edição 4

Novembro 2012, pp. 478-487

Hans-Rudolf Berthoud ^(A1)

DOI: https://doi.org/10.1017/S0029665112000602

Publicado online: 17 July 2012

Sumário

O objetivo desta revisão não-sistemática da literatura é destacar alguns dos sistemas neurais e caminhos que são afetados pelos vários aspectos promotores da ingestão do ambiente alimentar moderno e explorar modos potenciais de interação entre os sistemas centrais, como hipotálamo e tronco cerebral. principalmente receptivo a sinais internos de disponibilidade de combustível e áreas do prosencéfalo, como o córtex, a amígdala e o sistema de dopamina meso-corticolímbica, processando principalmente sinais externos. O estilo de vida moderno, com suas mudanças drásticas na maneira como comemos e nos movemos, pressiona o sistema homeostático responsável pela regulação do peso corporal, o que levou a um aumento do sobrepeso e da obesidade. O poder das sugestões de comida visando emoções suscetíveis e funções cerebrais cognitivas, particularmente de crianças e adolescentes, é cada vez mais explorado pelos modernos instrumentos de neuromarketing. O aumento da ingestão de alimentos ricos em energia ricos em gordura e açúcar não é apenas adicionar mais energia, mas também pode corromper as funções neurais dos sistemas cerebrais envolvidos na detecção de nutrientes, bem como no processamento hedônico, motivacional e cognitivo. Conclui-se que apenas estudos prospectivos de longo prazo em seres humanos e modelos animais com capacidade de demonstrar excesso de alimentação sustentada e desenvolvimento de obesidade são necessários para identificar os fatores ambientais críticos, bem como os sistemas neurais subjacentes envolvidos. Os insights desses estudos e da moderna pesquisa de neuromarketing devem ser cada vez mais usados para promover o consumo de alimentos saudáveis.

Dada a enorme quantidade de comida ingerida, é notável que, para a maioria de nós, o peso corporal permaneça estável durante a vida adulta. Esta estabilidade de peso é atribuída a um sistema de regulação homeostático no hipotálamo que detecta o estado nutricional e metabólico do corpo e controla a ingestão e o gasto de energia. No entanto, uma parcela crescente da população, incluindo muitas crianças e adolescentes, desenvolve a obesidade e a predisposição para uma série de outras doenças debilitantes. O enigma das altas taxas de obesidade em face da regulação do equilíbrio energético homeostático levou a um intenso debate científico e pelo menos três pontos de vista diferentes surgiram. A primeira é que, para que o peso corporal (usado aqui de forma intercambiável com a adiposidade) seja desviado da norma, deve haver algo errado com o regulador homeostático localizado no hipotálamo.⁽¹⁾. Outra característica frequentemente associada a essa visão é um "ponto de ajuste" do peso corporal rigidamente defendido. Essa visão é apoiada pelo fato de que, se houver algo errado com o regulador homeostático, por exemplo, a leptina prejudicada e / ou a sinalização da melanocortina, a obesidade é inevitável.⁽²⁾. No entanto, apenas uma porcentagem muito pequena da obesidade pode ser alocada para defeitos na máquina atualmente conhecida do regulador homeostático.⁽³⁾. A esmagadora maioria das pessoas obesas parece não ter genes defeituosos atualmente associados à obesidade.

Um segundo ponto de vista é que o regulador homeostático atua principalmente na defesa contra a oferta insuficiente, mas não em excesso de nutrientes, que é organizado com considerável flexibilidade para acomodar diferentes contingências internas e externas, como gravidez e variações sazonais, e que não há peso corporal rigidamente defendido 'set point'⁽⁴^-⁷⁾. A implicação seria que as digressões do peso corporal ideal nem sempre são patológicas, mas podem ser adaptações fisiológicas a circunstâncias especiais.

Uma terceira visão é incluir, além do hipotálamo, outras áreas do cérebro, como o tronco cerebral, os gânglios da base e os sistemas cortico-límbicos, no circuito maior do regulador homeostático.⁽⁸^-¹²⁾. Essa visão é apoiada por observações de efeitos duradouros sobre a ingestão de alimentos e o balanço de energia, manipulando essas áreas extra-hipotalâmicas. Também seria muito melhor explicar como a obesidade pode se desenvolver em um ambiente em rápida mudança que interage primariamente com o cérebro cognitivo e emocional.

Na seguinte revisão não-sistemática, discutirei como esse circuito neural maior, considerado pela terceira visão declarada anteriormente, poderia estar envolvido no gerenciamento das influências às vezes conflitantes de sinais inter e intra-sensoriais no controle da ingestão de alimentos, energia despesas e regulação do peso corporal.

O ambiente moderno: tentações para comer e evitar atividade física

A maneira como vivemos, particularmente o que, quando e como comemos e trabalhamos mudou drasticamente com a transformação gradual de uma agricultura baseada em uma sociedade de consumo nos últimos anos 50. Os alimentos estão prontamente disponíveis para um grande segmento da população, enquanto a oportunidade de trabalhar fisicamente e gastar energia diminuiu. Com a ascensão da comunicação eletrônica, o cérebro desempenha um papel muito mais proeminente na aquisição e consumo de alimentos e no gerenciamento das atividades diárias. Há um ataque diário com sugestões associadas a comida e fotos de comida⁽¹³^, ¹⁴⁾. O setor de propaganda e alimentos depende cada vez mais da expertise de neurocientistas e psicólogos, e o neuromarketing é a nova palavra de ordem. O neuromarketing em crianças é particularmente lucrativo, pois gera futuros compradores fiéis de produtos de marca. Uma pesquisa PubMed não filtrada usando os termos "marketing de alimentos" e "crianças" rendeu artigos 756, 600 deles publicados após o ano 2000. Considerando as muitas horas de exposição diária a mídias e dispositivos eletrônicos por crianças e adolescentes⁽¹⁵^-¹⁷⁾ e as técnicas de persuasão usadas⁽¹⁸^-²¹⁾, o termo "brain-washed" não é impreciso. É claro que os mesmos métodos poderosos poderiam ser usados para induzir as crianças a consumir alimentos saudáveis.⁽²²^, ²³⁾, mas essa possibilidade ainda é pouco explorada. Embora a tecnologia de ponta seja aplicada pela indústria alimentícia para encontrar marcadores neurológicos para o gosto e o gosto por comida, grande parte dessa percepção infelizmente não é compartilhada com a comunidade de pesquisa.

Ingestão alimentar condicionada na ausência de necessidade metabólica

Como estamos cada vez mais expostos a pistas que evocam memórias e imagens de alimentos ao longo do dia, isso acontece cada vez com mais frequência quando estamos saciados e metabolicamente repletos. Não está claro como essa fome hedônica pode ser induzida na ausência de sinais de depleção metabólica ou durante a fase pós-prandial, quando ainda há muita energia absorvível no intestino. Por que não estamos simplesmente ignorando essas sugestões e estímulos? Várias explicações são possíveis.

Um modelo para ingestão de alimentos condicionados e induzidos por estímulos em ratos saciados foi desenvolvido por Weingarten⁽²⁴⁾. Depois de emparelhar temporariamente um tom ou luz (estímulo condicionado, CS⁺) com a apresentação de um copo de comida retrátil em animais com restrição alimentar, os ratos aprenderam rapidamente a ir ao copo de comida toda vez que o CS⁺ estava. Depois que os ratos foram devolvidos ad libitum alimentação e estavam totalmente saciados, o CS⁺ continuou a suscitar abordagem xícara de comida e uma pequena refeição⁽²⁴⁾, imitando de perto a ingestão de alimentos condicionados através de sinais externos em seres humanos. Em uma série de estudos elegantes, Petrovich demonstrou a importância de uma rede neural incluindo a amígdala, o córtex pré-frontal medial e o hipotálamo lateral para que esse fenômeno ocorresse.⁽²⁵^-²⁷⁾. Parece que as entradas para o hipotálamo, tanto da amígdala quanto do córtex pré-frontal medial FIG. 1) são necessários para ligar estímulos condicionados específicos à ação apetitiva. Será interessante investigar o papel dos neurônios da orexina hipotalâmica lateral e suas projeções para o sistema dopaminérgico mesolímbico, já que esses neurônios têm sido implicados na ingestão de alimentos induzidos por μ-opioides.⁽²⁸⁾, ingestão de sal induzida pela depleção⁽²⁹⁾ e reintegração da busca de drogas⁽³⁰⁾. Como o hipotálamo lateral é um importante local de produção comportamental e autonômico para o sensor de energia integrativa hipotalâmica mediobasal, esse estímulo modulatório da amígdala e do córtex pré-frontal pode fornecer uma base para a substituição da regulação homeostática por sinais externos. No entanto, deve-se notar que nem o Weingarten⁽²⁴⁾ nem os estudos de Petrovich⁽²⁵⁾ testado se a repetição prolongada de CS⁺ a exposição levou a excessos crônicos e desenvolvimento de obesidade e se a transecção das projeções críticas da amígdala-hipotalâmica a impediu.

Fig. 1. (cores on-line) Principais sistemas neurais e vias envolvidas no controle do comportamento ingestivo e regulação do balanço energético com ênfase nas interações entre o sistema regulador energético homeostático clássico no hipotálamo e tronco encefálico (caixas azuis e setas na metade inferior) e cérebro cognitivo / emocional sistemas (caixas vermelhas e setas na metade superior). A modulação de baixo para cima de processos cognitivos e emocionais por sinais metabólicos e seus derivados é realizada por (a) hormônios circulantes e metabólitos que atuam não apenas no hipotálamo e no tronco cerebral, mas também nas vias de processamento sensorial externo e nos componentes do sistema corticolímbico ( setas azuis abertas com linhas tracejadas), (b) um fluxo de informação sensorial vagal e espinhal de dentro do corpo para todos os níveis do neuroeixo, incluindo o córtex (setas azuis cheias com linhas sólidas) e (c) sinais neurais gerados pelo sensor de energia hipotalâmica integrativa e distribuído para áreas envolvidas na tomada de decisão baseada em recompensas (setas azuis cheias com linhas sólidas). Juntas, essas influências moduladoras ascendentes determinam o nível de saliência de incentivo direcionado a nutrientes específicos. A modulação top-down do consumo alimentar e do gasto energético pelos sistemas cognitivo e emocional / recompensa é realizada por (a) entrada sensorial externa direta (gosto e cheiro) ao sensor de energia hipotalâmico e alocador de resposta (linhas amarelas escuras), (b) entrada da amígdala, córtex e sistemas de processamento de recompensa para principalmente o hipotálamo lateral, responsável por sinais externos condicionados para induzir a ingestão de alimentos (linhas vermelhas e setas cheias), (c) entradas do córtex, amígdala e gânglios da base nas vias motoras extrapiramidais do mesencéfalo sistema motor, linhas vermelhas quebradas e setas inteiras) e (d) sistema motor piramidal para controle comportamental voluntário (linhas vermelhas quebradas à direita). N. Accumbens, nucleus accumbens; SMA, área motora suplementar; BLA, amígdala basolateral; CeA, núcleo central da amígdala; VTA, área tegmentar ventral; PAG, cinza periaquedutal; GLP-1, péptido semelhante a glucagon-1; PYY, péptido YY; AT, tecido adiposo; SPA, atividade física espontânea. Adaptado de⁽¹²⁾.

O fenômeno da saciedade sensorial específica⁽³¹⁾ pode facilitar a ingestão de alimentos condicionados no estado saciado. Um exemplo dessa facilitação é o apelo de uma nova experiência alimentar sensorial, tipicamente a sobremesa, no final de uma refeição saciante. Pouco se sabe sobre os mecanismos neurais envolvidos nesse fenômeno, mas foi demonstrado que uma redução na atividade elétrica de neurônios no córtex orbitofrontal, uma parte do córtex frontal, de macacos, pode refletir a saciedade sensorial específica.⁽³²⁾. É concebível que alguns dos neurônios no córtex orbitofrontal direcionem sua saída para o hipotálamo lateral e, assim, amplifiquem a vulnerabilidade a estímulos alimentares condicionados entre as refeições.

Também é possível que as chamadas respostas da fase cefálica para a visão e o olfato (ou apenas para pensar) nos alimentos possam desencadear um comportamento apetitivo ⁽³³^, ³⁴⁾. Talvez os pequenos aumentos na secreção de saliva, ácido gástrico, insulina e grelina, que constituem a resposta cefálica, estimulem o impulso apetitivo, agindo nos nervos sensoriais ou diretamente no cérebro e, assim, potencializando os efeitos neurais dos estímulos condicionados. Também podemos ser mais vulneráveis a estímulos alimentares quando sob estresse. O consumo de alimentos como forma de automedicação para aliviar o estresse foi demonstrado⁽³⁵⁾, embora não conheçamos os mecanismos neurais envolvidos. Finalmente, uma história de incerteza sobre o suprimento de alimentos também poderia aumentar a reatividade a estímulos alimentares na ausência de fome metabólica direta.

Em resumo, foi claramente demonstrado que estímulos condicionados podem induzir a ingestão de alimentos em ratos saciados e alguns dos circuitos neurais críticos foram identificados. Assim, os estímulos do ambiente têm claramente a capacidade de sobrecarregar temporariamente a regulação homeostática. No entanto, não há estudo animal ou humano demonstrando diretamente que a exposição prolongada a estímulos condicionados leva à obesidade.

Amplificação da fome hedônica por necessidade metabólica

Quando estímulos condicionados, como propagandas de alimentos, estão presentes em momentos de depleção metabólica, tais como pouco antes ou durante uma refeição, eles são mais propensos a estimular o overingestion, porque a depleção metabólica amplifica sua saliência de incentivo.⁽³⁶^, ³⁷⁾. É bem sabido que a fome metabólica nos torna mais responsivos a sugestões de comida e recompensa de drogas⁽³⁸^, ³⁹⁾. As vias neurais e os mecanismos envolvidos nessa atribuição de saliência não são completamente compreendidos, mas recentemente houve progresso. Especificamente, foi demonstrado que sinais de depleção metabólica na forma de altos níveis de grelina circulante, bem como baixos níveis de leptina, insulina, hormônios intestinais e vários metabólitos podem atuar não apenas nas áreas cerebrais clássicas envolvidas na homeostase do balanço energético, como o hipotálamo e tronco cerebral, mas também em áreas do cérebro envolvidas no processamento sensorial, cognição e recompensa (FIG. 1; Veja também⁽⁴⁰⁾ para uma discussão mais detalhada).

Hábitos alimentares modernos: maior disponibilidade, variedade e tamanho das porções

Mesmo na ausência de propagandas de alimentos, estamos nos encontrando cada vez mais expostos a oportunidades de comer. Em comparação com os padrões de refeições relativamente fixas do passado, a disponibilidade de alimentos aumentou drasticamente em casa, no local de trabalho e na comunidade maior. Além dos bolos de aniversário e máquinas de venda automática no trabalho e na escola e o crescente número de locais de fast food, a geladeira em casa também é sempre empilhada com alimentos prontos para comer. Além disso, o tamanho típico da placa e da porção aumentou drasticamente e os buffets de self-service são comuns⁽⁴¹⁾. Embora existam muitos estudos mostrando que as manipulações de disponibilidade, variedade e tamanho da porção têm efeitos de curto prazo na ingestão de alimentos em seres humanos⁽⁴²^-⁴⁵⁾Poucos estudos analisaram as conseqüências a longo prazo na ingestão e no ganho de peso. Em um desses estudos clínicos controlados, foi claramente demonstrado que o aumento do tamanho da porção resultou em aumento sustentado na ingestão de alimentos e ganho de peso durante um período de observação 11 d⁽⁴⁶⁾. No entanto, é intrinsecamente difícil e caro medir com precisão a ingestão de alimentos em seres humanos em estudos de longo prazo. Assim, evidências diretas de que disponibilidade, oportunidade e variedade de alimentos podem causar obesidade humana não são tão fortes quanto comumente presumido. Além disso, evidências indiretas de estudos transversais comparando indivíduos magros e obesos⁽⁴⁵⁾ é limitado pelo fato de não poder distinguir causa e efeito.

Estudos em animais fornecem um controle experimental muito melhor em períodos de tempo mais longos. Claramente, expondo animais a ad libitum dietas ricas em gordura e variedade (cafeteria) podem causar hiperfagia e obesidade⁽⁴⁷⁾. Dietas padronizadas de alto teor de gordura já estão comercialmente disponíveis há mais de uma década e milhares de estudos foram realizados; O papel da composição e palatabilidade da dieta é discutido na próxima seção. Em contraste, há apenas um estudo examinando o papel da disponibilidade em roedores. Ratos que tiveram acesso a quatro bicas de sacarose e uma bica de água ingeriram mais energia e ganharam mais peso durante um período de observação do que ratos que tinham acesso a uma bica de sacarose e quatro bicas de água.⁽⁴⁸⁾. Essas descobertas são realmente surpreendentes. Embora a superingestão aguda possa ser facilmente explicada pela curiosidade inicial de amostrar cada bico disponível, é difícil entender por que não há adaptação ao longo do tempo e por que os mecanismos de feedback regulatório homeostático falharam. Os autores intitularam o artigo 'Obesidade por Escolha', sugerindo que é o fracasso do rato em fazer a escolha sensata⁽⁴⁸⁾. É fundamental verificar os resultados deste experimento, já que não poderia ser replicado por outro grupo de cientistas (A Sclafani, comunicação pessoal).

Quais são os mecanismos neurais responsáveis por ingerir alimentos mais energéticos quando a disponibilidade, a variedade e o tamanho da porção são altos? A hiperfagia induzida por disponibilidade em sujeitos com peso normal provavelmente depende de mecanismos neurais semelhantes aos envolvidos na hiperfagia induzida por estímulo alimentar, conforme discutido anteriormente. A diferença é que, com os excessos induzidos por estímulos, os estímulos são mais imediatos. Ou seja, se os sinais que indicam a disponibilidade de alimentos coincidirem com os sinais de depleção metabólica, pouco antes de uma refeição, sua saliência será amplificada, resultando em um início mais precoce da refeição. Em condições metabolicamente completas, os circuitos incluindo amígdala, córtex pré-frontal e hipotálamo lateral, mostraram ser responsáveis pela ingestão de alimentos condicionados em ratos saciados⁽²⁵^, ²⁷^, ⁴⁹⁾ é provável que esteja envolvido.

Alimentos modernos: de palatável a viciante

A palatabilidade é claramente um dos principais impulsionadores da ingestão de alimentos e pode levar ao desenvolvimento da obesidade em indivíduos suscetíveis. No entanto, a ligação entre palatabilidade e desenvolvimento da obesidade ainda não está clara. Conhecido como o 'Paradoxo Francês', o consumo de cozinha francesa / mediterrânea altamente palatável produz menos risco para a obesidade, sugerindo que existem outros fatores além da palatabilidade que levam ao consumo excessivo crônico. Alimentos energeticamente densos, ricos em açúcar e gordura, e pobres em vitaminas e minerais (também chamados de energias vazias), podem ser um fator mais importante. Alimentos como este podem ser viciantes.

Representações neurais do prazer de comer

É claro que o valor da recompensa dos alimentos não é representado apenas por seu sabor e sabor durante a fase consumatória. Uma variedade de estímulos sensoriais e estados emocionais ou sentimentos com perfis temporais muito diferentes contribuem para a experiência da recompensa. Especificamente, durante a fase pós-consumatória, os nutrientes interagem com sensores no trato gastrointestinal, outros órgãos periféricos e o próprio cérebro. Foi recentemente demonstrado que quando todo o processamento do sabor é eliminado por manipulação genética, os ratos ainda aprendem a preferir o açúcar à água, sugerindo a geração de recompensa alimentar por processos de utilização da glicose.⁽⁵⁰⁾.

Dado o envolvimento multifacetado do prazer e da recompensa no comportamento ingestivo, é claro que múltiplos sistemas neurais estão envolvidos (para uma análise mais detalhada, ver⁽⁵¹⁾). Resumidamente, a forma mais primitiva de gostar e não gostar parece ser inerente aos componentes das vias gustativas periféricas no tronco cerebral.⁽⁵²^-⁵⁵⁾. No entanto, para o impacto sensorial completo dos alimentos palatáveis e a sensação subjetiva de prazer em seres humanos, o sabor é integrado a outras modalidades sensoriais, como o olfato e a sensação na boca. A integração ocorre em áreas frontais, incluindo a amígdala, bem como em áreas corticais sensoriais de ordem primária e superior, incluindo o córtex insular e orbitofrontal, onde são formadas representações sensoriais de determinados alimentos.⁽⁵⁶^-⁶²⁾. Os caminhos neurais exatos pelos quais tais percepções sensoriais ou representações levam à geração de prazer subjetivo não são claros. Estudos de neuroimagem em seres humanos sugerem que o prazer, medido por avaliações subjetivas, é calculado dentro de partes do córtex orbitofrontal e talvez insular⁽⁵⁵^, ⁶³⁾.

Sistemas neurais representando a motivação para comer

O objetivo final da propaganda de alimentos é atrair um indivíduo para comprar um produto alimentício específico e ficar viciado nele. Esse objetivo pode estar ligado ao que acontece na dependência de drogas e álcool, e não é de surpreender que mecanismos neurais semelhantes tenham sido implicados. Embora "gostar" de um item de comida de marca pareça necessário, "querer" e comprá-lo é mais importante para um marketing de sucesso. De acordo com o gosto / querer distinção na recompensa alimentar, é possível 'querer' algo que não é apreciado⁽⁶⁴⁾. Berridge definiu querer como "saliência de incentivo, ou motivação para recompensa tipicamente desencadeada por sugestões relacionadas à recompensa"⁽³⁶⁾. O sistema dopaminérgico mesolímbico com projeções da área tegmental ventral para o núcleo accumbens, córtex pré-frontal, amígdala e hipocampo parece ser um substrato neural chave para o desejo (FIG. 1). A atividade fásica dos neurônios dopaminérgicos que se projetam da área tegmentar ventral até o núcleo accumbens no estriado ventral está envolvida no processo de tomada de decisão durante a fase preparatória (apetitiva) do comportamento ingestivo⁽⁶⁵^, ⁶⁶⁾. Além disso, quando os alimentos saborosos, como a sacarose, são realmente consumidos, ocorre um aumento sustentado e dependente da doçura e a renovação dos níveis de dopamina no núcleo accumbens.⁽⁶⁷^-⁶⁹⁾. A sinalização da dopamina no nucleus accumbens parece desempenhar um papel tanto nas fases apetitiva quanto consumatória de uma crise ingestiva. O núcleo accumbens shell é, portanto, parte de um circuito neural, incluindo o hipotálamo lateral ea área tegmentar ventral, com neurônios orexina desempenhando um papel fundamental⁽²⁸^, ⁷⁰^-⁷⁴⁾. Esse laço parece ser importante para transmitir sinais do estado metabólico do hipotálamo lateral e, assim, atribuir saliência de incentivo a objetos objetivos, como discutido anteriormente.

Comendo e 'livre arbítrio'

Em sujeitos humanos, há também um nível mais consciente, descrito por Berridge como um "desejo cognitivo por um objetivo declarativo no sentido comum da palavra querer".⁽³⁶⁾. Além do sistema de dopamina mesolímbica, várias áreas corticais, como o córtex pré-frontal dorsolateral e outros componentes de um sistema de tomada de decisão, provavelmente estão envolvidos⁽⁷⁵⁾. Em última análise, uma decisão consciente pode ser feita para comer um item alimentar ou se abster de comê-lo. Embora isso pareça estar à altura do "livre-arbítrio" de todo indivíduo, até decisões aparentemente conscientes podem ter um componente subconsciente. Isso foi demonstrado em um estudo de neuroimagem em seres humanos que foi projetado para decodificar o resultado de decisões antes e depois de chegarem ao conhecimento.⁽⁷⁶⁾. Notavelmente, quando a decisão do sujeito atingiu a percepção consciente, ela já havia sido influenciada por até 10 s pela atividade cerebral inconsciente (inconsciente) no frontopolar lateral e medial, bem como no córtex cingulado anterior e no precuneus⁽⁷⁶⁾. Que a atividade pré-frontal é necessária para escolher com vantagem em uma tarefa de jogo foi mostrada em um estudo em pacientes com lesões pré-frontais⁽⁷⁷⁾. Indivíduos normais começaram a escolher com vantagem antes de perceber qual estratégia funcionava melhor, e exibiam respostas antecipadas de condutância da pele antes de saberem explicitamente que era uma escolha arriscada. Em contraste, os pacientes pré-frontais continuaram a fazer escolhas desvantajosas e nunca mostraram uma resposta autonômica antecipatória⁽⁷⁷⁾. Essas descobertas sugerem fortemente que a atividade neural subconsciente pode guiar o comportamento ingestivo antes que o conhecimento explícito consciente o faça. As vias neurais para controle comportamental e autonômico que escapam à consciência não são bem compreendidas. No entanto, vias de várias áreas corticais pré-frontais e particularmente fortes vias descendentes da amígdala para áreas do mesencéfalo (incluindo o cinza periaquedutal), tronco cerebral e medula espinhal são conhecidas por fazerem parte do sistema motor emocional que existe fora dos limites da consciência. ao controle⁽⁷⁸^-⁸⁰⁾ (FIG. 1). Curiosamente, muitas áreas do sistema límbico, incluindo o córtex, têm entradas monossinápticas diretas para neurônios pré-ganglionares autônomos.⁽⁸¹⁾, proporcionando uma avenida para a modulação subconsciente de órgãos periféricos envolvidos em processos metabólicos (FIG. 1).

Sobreposição de vias neurais para ingestão de alimentos e dependência de drogas

Baseado na observação de que a disponibilidade do receptor de dopamina 2 dentro do estriado dorsal é similarmente reduzida tanto em indivíduos obesos quanto em dependentes de cocaína⁽⁸²⁾, uma discussão acalorada sobre as semelhanças entre comida e toxicodependência se seguiu⁽⁸³^-⁹²⁾.

Como a exposição repetida a drogas de abuso causa alterações neuro-adaptativas que levam a elevações nos limiares de recompensa (tolerância resultando em diminuição da recompensa) que impulsionam o consumo acelerado de drogas⁽⁹³^-⁹⁸⁾, alterações neuronais e comportamentais semelhantes podem ser previstas pela exposição repetida a alimentos que causam dependência. Por exemplo, o acesso repetido à sacarose é conhecido por regular positivamente a liberação de dopamina⁽⁹⁹⁾ e expressão do transportador de dopamina⁽¹⁰⁰⁾, bem como para alterar a disponibilidade de dopamina D1 e receptor D2 no nucleus accumbens⁽⁹⁹^, ¹⁰¹⁾. Essas alterações podem ser responsáveis pelo escalonamento observado da adição de sacarose, sensibilização cruzada à atividade locomotora induzida por anfetaminas, sintomas de abstinência, como aumento da ansiedade e da depressão⁽⁹⁹⁾ e a reduzida eficácia reforçadora dos alimentos normais⁽¹⁰²⁾.

A exposição a uma dieta palatável de cafeteria em ratos Wistar levou à hiperfagia sustentada ao longo de 40d e o limiar de autoestimulação elétrica hipotalâmico lateral aumentou paralelamente ao ganho de peso corporal⁽¹⁰³⁾. Uma insensibilidade semelhante do sistema de recompensa foi previamente observada em ratos viciados que a cocaína ou heroína intravenosa auto-administrada⁽⁹³^, ⁹⁴⁾. A expressão do receptor dopaminérgico D2 no estriado dorsal foi significativamente reduzida, paralelamente ao agravamento do limiar de recompensa⁽¹⁰³⁾, para níveis encontrados em ratos viciados em cocaína⁽¹⁰⁴⁾. Curiosamente, após o 14 d de abstinência da dieta palatável, o limiar de recompensa não se normalizou, embora os ratos fossem hipofágicos e perdessem cerca de 10% do peso corporal.⁽¹⁰³⁾. Isto está em contraste com a normalização relativamente rápida (sobre 48 h) nos limiares de recompensa em ratos que se abstiveram da auto-administração de cocaína⁽⁹⁴⁾e pode indicar a presença de alterações irreversíveis causadas pelo alto teor de gordura da dieta (veja a próxima seção). Dada a observação de que viciados em cocaína e indivíduos humanos obesos exibem baixa disponibilidade de receptores D2 no estriado dorsal⁽¹⁰⁵⁾a plasticidade da dopamina devido ao consumo repetido de alimentos saborosos pode ser semelhante ao que ocorre com o consumo repetido de drogas de abuso. Por outro lado, há evidências menos convincentes para o desenvolvimento da dependência de alimentos ricos em gordura⁽¹⁰⁶^, ¹⁰⁷⁾, embora o acesso intermitente ao óleo de milho possa estimular a liberação de dopamina no nucleus accumbens⁽¹⁰⁸⁾.

Alimentos modernos: de energia densa a tóxica

Há evidências crescentes de estudos com roedores de que comer uma dieta rica em gordura não apenas exerce pressão sobre o balanço de energia, fornecendo energia extra, mas também pode causar danos cerebrais. A área do cérebro que supostamente regula o equilíbrio energético, o hipotálamo, parece se corromper comendo alimentos ricos em gordura.⁽¹⁰⁹^-¹¹⁵⁾. As complexas cascatas de mudanças moleculares através das quais a alimentação com alto teor de gordura parece prejudicar a sinalização de leptina e insulina, a mais crítica para a regulação do peso corporal e a homoeostasia da glicose foram recentemente revisadas por Ryan. et al.⁽¹¹⁶⁾.

Observações de experimentos usando administração de ácidos graxos ou bloqueio de inflamação induzida por ácido graxo no cérebro sugerem que um curto período de alimentação com gordura⁽¹¹⁵^, ¹¹⁷⁾ e até mesmo uma refeição rica em gordura⁽¹¹⁸^, ¹¹⁹⁾ são suficientes para infligir rapidamente lesão hipotalâmica e comprometimento das funções normais de detecção de nutrientes e balanço energético do hipotálamo. Um cenário ainda pior é que a exposição fetal à dieta rica em gordura da mãe do camundongo é aparentemente suficiente para causar disfunção hipotalâmica⁽¹²⁰⁾. Assim, a sinalização pró-inflamatória não é mais considerada como uma consequência do estado obeso, mas parece ser um dos primeiros passos causais na obesidade induzida por dieta rica em gordura. A única notícia encorajadora é que os ácidos graxos insaturados diretamente infundidos no cérebro de camundongos parecem reverter quase completamente a inflamação hipotalâmica e a obesidade induzida pela ingestão de uma dieta rica em gordura rica em gorduras saturadas por semanas 8.⁽¹²¹⁾. Assim, é possível que especificamente as gorduras saturadas possam causar esses efeitos debilitantes ao cérebro⁽¹²²⁾.

Além dos efeitos deletérios diretos sobre o hipotálamo, dietas ricas em gordura também parecem perturbar a sinalização da saciedade normal do intestino. Dietas hiperlipídicas podem estimular a sinalização inflamatória através do aumento da permeabilidade da mucosa e de receptores Toll-like em ratos que se tornam hiperfagiosos e obesos, mas não em ratos que são resistentes⁽¹²³⁾. Parece cada vez mais uma possibilidade distinta de que mudanças na composição da microbiota intestinal, por meio da estimulação da resposta imune inata, o inflamassoma, estejam na origem da inflamação intestinal e, eventualmente, sistêmica e cerebral.⁽¹²⁴^-¹²⁷⁾; e veja a revisão recente por Harris et al.⁽¹²⁸⁾. Como a microbiota pode ser transferida entre os indivíduos, a obesidade resultante e a doença hepática gordurosa podem até ser encaradas como uma doença transmissível⁽¹²⁹⁾. A sensibilidade dos sensores de quimio e mecano aferentes vagais que se comunicam com o cérebro também é reduzida em ratos e camundongos obesos com dieta hiperlipídica.⁽¹³⁰^-¹³⁵⁾.

Estas novas descobertas discutidas anteriormente levantam muitas novas questões. É difícil acreditar que comer uma refeição rica em gordura deva iniciar uma cascata de eventos que eventualmente levem à obesidade, diabetes e demência. Por que comer a gordura dos macronutrientes, que fornece energia valiosa e previne a fome, tem consequências desadaptativas tão claras? É improvável que comer apenas um "fruto proibido" seja um pecado nutricional, e resta saber se os efeitos agudos obtidos com manipulações farmacológicas no cérebro imitam mecanismos fisiológicos reais. Além disso, não se sabe se tais efeitos agudos ocorrem em seres humanos. Se ocorrerem, o entorpecimento agudo do nutriente hipotalâmico por refeições ricas em gordura pode ter sido adaptativo no passado, fornecendo um mecanismo para aproveitar os raros momentos de abundância nutricional.

Os efeitos crônicos da alimentação com alto teor de gordura são mais difíceis de ignorar, embora pareçam tão mal-adaptativos quanto os efeitos agudos. Por que o rato não evita alimentos com alto teor de gordura que aparentemente o deixam doente? O que aconteceu com a 'sabedoria do corpo'? Como é que os animais e o homem desenvolveram uma percepção de paladar elaborada e mecanismos de aprendizado rápido para evitar alimentos tóxicos, mas são facilmente enganados pela gordura tóxica?

Ambiente moderno: menos oportunidade de queimar energia

Esta revisão concentrou-se quase totalmente no consumo de energia, mas é claro que o ambiente moderno também afeta o gasto de energia de várias maneiras. Embora estejamos começando a entender a neurobiologia da ingestão de alimentos no mundo moderno, permanecemos quase completamente ignorantes em relação aos controles neurobiológicos da atividade física e do exercício e aos processos integrativos que compõem a regulação do balanço energético.⁽¹³⁶⁾. Uma razão pode ser que tenhamos uma compreensão limitada da comunicação entre órgãos hormonais (ou neurais). Embora saibamos muito sobre a sinalização cerebral do cérebro e do tecido adiposo, não sabemos praticamente nada sobre a comunicação entre o músculo em atividade, o cérebro e outros órgãos. Apenas muito recentemente, foi descoberto o hormônio derivado do músculo irisina, que parece induzir o escurecimento do tecido adiposo branco.⁽¹³⁷⁾. Será interessante ver se esse hormônio também sinaliza para os sistemas cerebrais que regulam o balanço de energia.

Conclusões

Claramente, a movimentação apetitiva e a ingestão de alimentos são afetadas por sinais de dentro do corpo e do ambiente, e os últimos são explorados pela indústria de alimentos através do recém-criado campo do neuromarketing. Embora essas técnicas sejam tão poderosas para estimular a ingestão de alimentos saudáveis, pouco esforço foi feito para atingir esse objetivo. Sinais ambientais que afetam a ingestão de alimentos interagem quase que exclusivamente com áreas cerebrais corticolímbicas envolvidas na cognição, emoção, motivação e tomada de decisão. Esses sistemas, embora modulados de forma bottom-up por sinais metabólicos, podem exercer um controle de cima para baixo forte e avassalador da ingestão alimentar e regulação do balanço energético, como demonstrado por comer na completa ausência de necessidade nutricional. No entanto, a maioria dessas demonstrações de controle de cima para baixo agem apenas de forma aguda, e mais estudos de longo prazo são necessários para demonstrar um impacto duradouro no peso corporal. Finalmente, as vias neurais que ligam as funções corticolímbicas às estruturas hipotalâmicas e do tronco encefálico envolvidas no controle da ingestão alimentar e no balanço energético precisam ser melhor definidas. Especificamente, as respectivas contribuições de determinantes conscientes e subconscientes de ação comportamental e controle autonômico devem ser investigadas.

Agradecimentos

Gostaria de agradecer a Katie Bailey pela assistência editorial e a Christopher Morrison, Heike Münzberg e Brenda Richards por valiosos comentários sobre um rascunho anterior deste manuscrito. Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health Grants DK047348 e DK0871082. O autor declara nenhum conflito de interesse.

Referências

1. SJ Guyenet & MW Schwartz (2012) Revisão clínica + #: regulação da ingestão alimentar, balanço energético e massa gorda corporal: implicações para a patogênese e tratamento da obesidade. J Clin Endocrinol Metab 97, 745–755.

2. S Farooqi & S O'Rahilly (2006) Genética da obesidade em humanos. Endocr Rev 27, 710–718.

3. C Bouchard (1995) Genética da obesidade: uma atualização sobre marcadores moleculares. Int J Obes Relat Metab Disord 19, Supl. 3, S10 – S13.

4. JR Speakman (2008) Genes parcimoniosos da obesidade, uma idéia atraente, mas falha, e uma perspectiva alternativa: a hipótese do "gene drifty". Int J Obes (Lond) 32, 1611-1617.

5. RB Harris (1990) Papel da teoria do set-point na regulação do peso corporal. FASEB J 4, 3310 – 3318.

6. KD Hall, SB Heymsfield, JW Kemnitz et al. (2012) Balanço energético e seus componentes: implicações para a regulação do peso corporal. Am J Clin NutN 95, 989-994.

7. JR Speakman, DA Levitsky, DB Allison et al. (2011) Set points, settling points e alguns modelos alternativos: opções teóricas para entender como genes e ambientes se combinam para regular a adiposidade corporal. Dis Model Mech 4, 733 – 745.

8. HJ Grill & JM Kaplan (2002) O eixo neuroanatômico para controle do balanço de energia. Front Neuroendocrinol 23, 2-40.

9. HR Berthoud (2002) Múltiplos sistemas neurais controlando a ingestão alimentar e o peso corporal. Neurosci Biobehav Rev 26, 393-428.

10. RH Berthoud (2004) Mente versus metabolismo no controle da ingestão alimentar e balanço energético. Physiol Behav 81, 781 – 793.

11. HR Berthoud & C Morrison (2008) O cérebro, apetite e obesidade. Annu Rev Psychol 59, 55–92.

12. HR Berthoud (2011) Drives metabólicos e hedônicos no controle neural do apetite: quem é o chefe? Curr Opin Neurobiol 21, 888-896.

13. SC Jones, N Mannino & J Green (2010) 'Like me, want me, buy me, eat me': comunicação de marketing de construção de relacionamento em revistas infantis. Public Health Nutr 13, 2111–2118.

14. DA Levitsky & CR Pacanowski (2011) Livre arbítrio e a epidemia de obesidade. Public Health Nutr 19, 1-16.

15. T Effertz & AC Wilcke (2011) Os comerciais de comida na televisão têm como alvo crianças na Alemanha? Public Health Nutr 14, 1–8.

16. LM Powell, G Szczypka & FJ Chaloupka (2010) Tendências na exposição a propagandas de alimentos na televisão entre crianças e adolescentes nos Estados Unidos. Arch Pediatr Adolesc Med 164, 794–802.

17. M Mink, A Evans, CG Moore e outros. (2010) Desequilíbrio nutricional endossado por propagandas de alimentos na televisão. J Am dieta Assoc 110, 904-910.

18. S Pettigrew, M. Roberts, K Chapman et al. (2012) O uso de temas negativos na publicidade de comida televisiva. Apetite 58, 496 – 503.

19. EJ Boyland, JA Harrold, TC Kirkham et al. (2012) Técnicas persuasivas usadas em propagandas de televisão para comercializar alimentos para crianças do Reino Unido. Apetite 58, 658 – 664.

20. L Hebden, L King & B Kelly (2011) Arte de persuasão: uma análise das técnicas utilizadas para comercializar alimentos para crianças. J Paediatr Child Health 47, 776–782.

21. SE Speers, JL Harris & MB Schwartz (2011) Exposição de crianças e adolescentes às aparições de marcas de alimentos e bebidas durante a programação de televisão em horário nobre. Am J Prev Med 41, 291–296.

22. SM de Droog, PM Valkenburg & M Buijzen (2011) Usando personagens de marca para promover o gosto de crianças pequenas e pedidos de compra de frutas. J Health Commun 16, 79–89.

23. N Corsini, A Slater, A Harrison et ai. (2011) Recompensas podem ser usadas efetivamente com exposição repetida para aumentar o gosto de vegetais em crianças com 4-6 anos. Nutr de saúde pública 7, 1 – 10.

24. HP Weingarten (1983) As dicas condicionadas induzem a alimentação em ratos saciados: um papel para o aprendizado na iniciação da refeição. Ciência 220, 431 – 433.

25. GD Petrovich, B Setlow, PC Holland et al. (2002) O circuito amígdalo-hipotalâmico permite que dicas aprendidas sobrepujam a saciedade e promovam a alimentação. J Neurosci 22, 8748 – 8753.

26. GD Petrovich, PC Holland & M Gallagher (2005) Amygdalar e as vias pré-frontais para o hipotálamo lateral são ativadas por uma pista aprendida que estimula a alimentação. J Neurosci 25, 8295–8302.

27. GD Petrovich, CA Ross, PC Holanda et al. (2007) O córtex pré-frontal mediano é necessário para um estímulo condicionante contextual apetitivo para promover a alimentação em ratos saciados. J Neurosci 27, 6436 – 6441.

28. H Zheng, LM Patterson & HR Berthoud (2007) A sinalização de Orexin na área tegmental ventral é necessária para o apetite com alto teor de gordura induzido pela estimulação opióide do núcleo accumbens. J Neurosci 27, 11075–11082.

29. WB Liedtke, MJ McKinley, LL Walker et al. (2011) Relação de genes de dependência de alterações do gene hipotalâmico subserving gênese e gratificação de um instinto clássico, o apetite ao sódio. Proc Natl Acad Sci EUA 108, 12509 – 12514.

30. G Aston-Jones, RJ Smith, GC Sartor et al. (2010) Neurônios da orexina / hipocretina hipotalâmicos laterais: um papel na busca e dependência de recompensas. Res do cérebro 1314, 74 – 90.

31. BJ Rolls, Rolos ET, EA Rowe et al. (1981) saciedade específica sensorial no homem. Physiol Behav 27, 137 – 142.

32. ET Rolls, ZJ Sienkiewicz & S Yaxley (1989) Hunger modula as respostas a estímulos gustativos de neurônios individuais no córtex orbitofrontal caudolateral do macaco macaque. Eur J Neurosci 1, 53–60.

33. A Parra-Covarrubias, I Rivera-Rodriguez & A Almaraz-Ugalde (1971) Fase cefálica da secreção de insulina em adolescentes obesos. Diabetes 20, 800–802.

34. TL Powley (1977) A hipótese de síndrome hipotalâmica ventromedial, saciedade e fase cefálica. Psychol Rev 84, 89-126.

35. MF Dallman, N Pecaroaro, SF Akana et al. (2003) Estresse crônico e obesidade: uma nova visão do 'comfort food'. Proc Natl Acad Sci EUA 100, 11696 – 11701.

36. KC Berridge, CY Ho, JM Richard e outros. (2010) O cérebro tentado come: prazer e desejo circuitos na obesidade e transtornos alimentares. Res do cérebro 1350, 43 – 64.

37. KC Berridge (2007) O debate sobre o papel da dopamina na recompensa: o caso para a saliência do incentivo. Psychopharmacology (Berl) 191, 391-431.

38. DA Highfield, AN Mead, JW Grimm et al. (2002) Reintegração da procura de cocaína em camundongos 129X1 / SvJ: efeitos da cocaína, dicas de cocaína e privação de alimentos. Psicofarmacologia (Berl) 161, 417-424.

39. KD Carr (2007) Restrição alimentar crónica: efeitos potenciadores na recompensa de fármacos e na sinalização das células estriatais. Physiol Behav 91, 459 – 472.

40. HR Berthoud (2007) Interações entre o cérebro 'cognitivo' e 'metabólico' no controle da ingestão alimentar. Physiol Behav 91, 486 – 498.

41. BJ Rolls (2003) A superposição da América: o tamanho da porção e a epidemia da obesidade. Nutr Hoje 38, 42 – 53.

42. DA Levitsky & T Youn (2004) Quanto mais comida os jovens adultos são servidos, mais eles comem demais. J Nutr 134, 2546–2549.

43. B Wansink & J Kim (2005) Pipoca ruim em baldes grandes: o tamanho da porção pode influenciar a ingestão tanto quanto o sabor. J Nutr Educ Behav 37, 242–245.

44. B Wansink, K van Ittersum & JE Painter (2006) Taças de ilusões de sorvete, colheres e tamanhos de porção self-service. Am J Prev Med 31, 240–243.

45. B Wansink & CR Payne (2008) Comportamento alimentar e obesidade em bufês chineses. Obesity (Silver Spring) 16, 1957–1960.

46. BJ Rolls, LS Roe & JS Meengs (2006) Porções maiores levam a um aumento sustentado na ingestão de energia ao longo de 2 dias. J Am Diet Assoc 106, 543–549.

47. A Sclafani & D Springer (1976) Obesidade dietética em ratos adultos: semelhanças com as síndromes de obesidade humana e hipotalâmica. Physiol Behav 17, 461–471.

48. MG Tordoff (2002) Obesidade por escolha: a poderosa influência da disponibilidade de nutrientes no consumo de nutrientes. Sou J Physiol Regulamento Integr Comp Physiol 282, R1536-R1539.

49. GD Petrovich & M Gallagher (2003) Subsistemas da amígdala e controle do comportamento alimentar por meio de pistas aprendidas. Ann NY Acad Sci 985, 251–262.

50. IE de Araújo, AJ Oliveira-Maia, TD Sotnikova et al. (2008) Recompensa alimentar na ausência de sinalização do receptor gustativo. Neurônio 57, 930 – 941.

51. HR Berthoud, NR Lenard & AC Shin (2011) Recompensa alimentar, hiperfagia e obesidade. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 300, R1266 – R1277.

52. HJ Grill & R Norgren (1978) O teste de reatividade de sabor. I. Respostas miméticas a estímulos gustativos em ratos neurologicamente normais. Brain Res 143, 263–279.

53. JE Steiner (1973) A resposta gustofacial: observações em recém-nascidos normais e anaeréficos. Bethesda, MD: Departamento de Saúde, Educação e Bem-Estar dos EUA.

54. KC Berridge (2000) Medindo o impacto hedônico em animais e lactentes: microestrutura dos padrões de reatividade afetiva do paladar. Neurosci Biobehav Rev 24, 173-198.

55. KC Berridge & ML Kringelbach (2008) Neurociência afetiva do prazer: recompensa em humanos e animais. Psychopharmacology (Berl) 199, 457–480.

56. JV Verhagen (2006) As bases neurocognitivas da percepção alimentar multimodal humana: consciência. Cérebro Res Res do cérebro 53, 271-286.

57. ET Rolls, JV Verhagen & M Kadohisa (2003) Representações da textura dos alimentos no córtex orbitofrontal de primatas: neurônios respondendo à viscosidade, textura áspera e capsaicina. J Neurophysiol 90, 3711–3724.

58. ET Rolls (2000) O córtex orbitofrontal e recompensa. Cereb Cortex 10, 284-294.

59. DM Small, M Jones-Gotman, RJ Zatorre et al. (1997) Um papel para o lobo temporal anterior direito no reconhecimento da qualidade do sabor. J Neurosci 17, 5136 – 5142.

60. DM Pequeno, DH Zald, M Jones-Gotman et al. (1999) Áreas gustativas corticais humanas: uma revisão de dados de neuroimagem funcional. Neuroreport. 10, 7 – 14.

61. IE de Araújo, ML Kringelbach, ET Rolls et al. (2003) Representação do gosto umami no cérebro humano. J Neurophysiol 90, 313-319.

62. IE de Araújo, ET Rolls, ML Kringelbach et al. (2003) Convergência gosto-olfativo, e a representação da suavidade do sabor, no cérebro humano. Eur J Neurosci 18, 2059-2068.

63. ML Kringelbach (2004) Alimento para o pensamento: experiência hedônica além da homeostase no cérebro humano. Neurociência 126, 807 – 819.

64. KC Berridge, TE Robinson & JW Aldridge (2009) Dissecando os componentes da recompensa: 'gostar', 'querer' e aprender. Curr Opin Pharmacol 9, 65-73.

65. W Schultz, P Dayan & PR Montague (1997) Um substrato neural de predição e recompensa. Science 275, 1593–1599.

66. RM Carelli (2002) O núcleo accumbens e recompensa: investigações neurofisiológicas em animais que se comportam. Behavior Cogn Neurosci Rev 1, 281-296.

67. L Hernandez & BG Hoebel (1988) A alimentação e a estimulação hipotalâmica aumentam o turnover da dopamina nos accumbens. Physiol Behav 44, 599–606.

68. A Hajnal, GP Smith & R Norgren (2004) A estimulação oral da sacarose aumenta a dopamina accumbens no rato. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 286, R31 – R37.

69. GP Smith (2004) A dopamina Accumbens medeia o efeito recompensador da estimulação orosensorial pela sacarose. Apetite 43, 11 – 3.

70. TR Stratford & AE Kelley (1999) Evidência de uma relação funcional entre a concha do nucleus accumbens e o hipotálamo lateral, servindo ao controle do comportamento alimentar. J Neurosci 19, 11040-11048.

71. GC Harris, M Wimmer & G Aston-Jones (2005) Um papel para neurônios orexina hipotalâmicos laterais na busca de recompensa. Nature 437, 556–559.

72. C Peyron, DK Tighe, AN van den Pol e outros. (1998) Neurônios contendo hipocretina (orexina) se projetam para múltiplos sistemas neuronais. J Neurosci 18, 9996 – 10015.

73. T Nakamura, K Uramura, T Nambu et al. (2000) A hiperlocomoção e estereotipia induzida por orexina são mediadas pelo sistema dopaminérgico. Res do cérebro 873, 181 – 187.

74. TM Korotkova, OA Sergeeva, KS Eriksson et al. (2003) Excitação de neurônios dopaminérgicos e não-dopaminérgicos da área tegmentar ventral por orexinas / hipocretinas. J Neurosci 23, 7 – 11.

75. TA Hare, J O'Doherty, CF Camerer et al. (2008) Dissociando o papel do córtex orbitofrontal e do estriado no cálculo de valores de meta e erros de previsão. J Neurosci 28, 5623–5630.

76. CS Soon, M. Brass, HJ Heinze et al. (2008) Determinantes inconscientes de decisões livres no cérebro humano. Nat Neurosci 11, 543-545.

77. A Bechara, H Damasio, D Tranel et al. (1997) Decidir com vantagem antes de conhecer a estratégia vantajosa. Ciência 275, 1293 – 1295.

78. KM Hurley, H Herbert, MM Moga et al. (1991) Projeções eferentes do córtex infralímbico do rato. J Comp Neurol 308, 249-276.

79. HT Ghashghaei & H Barbas (2001) Interação neural entre o prosencéfalo basal e córtices pré-frontais funcionalmente distintos no macaco rhesus. Neuroscience 103, 593–614.

80. M Tettamanti, E Rognoni, R Cafiero et al. (2012) Caminhos distintos do acoplamento neural para diferentes emoções básicas. Neuroimagem 59, 1804 – 1817.

81. MJ Westerhaus & AD Loewy (2001) Representação central do sistema nervoso simpático no córtex cerebral. Brain Res 903, 117-127.

82. ND Volkow & RA Wise (2005) Como o vício em drogas pode nos ajudar a entender a obesidade? Nat Neurosci 8, 555-560.

83. ND Volkow, Wang GJ, JS Fowler et al. (2008) Circuitos neuronais sobrepostos no vício e na obesidade: evidências de patologia de sistemas. Filos Trans Soc Soc Biol Sci 363, 3191-3200.

84. ML Pelchat (2002) Do cativeiro humano: desejo por comida, obsessão, compulsão e vício. Physiol Behav 76, 347 – 352.

85. AS Levine, CM Kotz & BA Gosnell (2003) Açúcares: aspectos hedônicos, neurorregulação e balanço energético. Am J Clin Nutr 78, 834S – 842S.

86. AE Kelley & KC Berridge (2002) A neurociência das recompensas naturais: relevância para drogas aditivas. J Neurosci 22, 3306–3311.

87. PS Grigson (2002) Como as drogas para o chocolate: recompensas separadas moduladas por mecanismos comuns? Physiol Behav 76, 389 – 395.

88. A Parigi, K Chen, AD Salbe et al. (2003) Somos viciados em comida? Obes Res 11, 493 – 495.

89. RL Corwin & PS Grigson (2009) Visão geral do simpósio - Dependência alimentar: fato ou ficção? J Nutr 139, 617–619.

90. PJ Rogers & HJ Smit (2000) Food craving and food 'addiction': uma revisão crítica das evidências de uma perspectiva biopsicossocial. Pharmacol Biochem Behav 66, 3-14.

91. C Davis & JC Carter (2009) Comer compulsivamente como um transtorno de dependência. Uma revisão da teoria e das evidências. Appetite 53, 1–8.

92. DH Epstein & Y Shaham (2010) Ratos comedores de cheesecake e a questão do vício alimentar. Nat Neurosci 13, 529-531.

93. SH Ahmed, Kenny PJ, GF Koob et al. (2002) Evidência neurobiológica da alostase hedônica associada ao uso crescente de cocaína. Nat Neurosci 5, 625-626.

94. A Markou & GF Koob (1991) Postcocaine anhedonia. Um modelo animal de abstinência de cocaína. Neuropsychopharmacology 4, 17-26.

95. SJ Russo, DM Dietz, Dumitriu et al. (2010) Sinapse viciada: mecanismos de plasticidade sináptica e estrutural no núcleo accumbens. Tendências Neurosci 33, 267 – 276.

96. SE Hyman, RC Malenka & EJ Nestler (2006) Mecanismos neurais da adicção: o papel da aprendizagem e da memória relacionadas à recompensa. Annu Rev Neurosci 29, 565–598.

97. GF Koob & M Le Moal (2005) Plasticidade do neurocircuito de recompensa e o 'lado negro' do vício em drogas. Nat Neurosci 8, 1442–1444.

98. GF Koob & M Le Moal (2008) Addiction and the brain antireward system. Annu Rev Psychol 59-29.

99. NM Avena, P Rada & BG Hoebel (2008) Evidence for sugar addiction: comportamentais e neuroquímicos efeitos da ingestão de açúcar excessiva e intermitente. Neurosci Biobehav Rev 32, 20–39.

100. NT Bello, KL Sweigart, JM Lakoski et al. (2003) A alimentação restrita com acesso programado à sacarose resulta em uma sobreregulação do transportador de dopamina de rato. Sou J Physiol Regulamento Integr Comp Physiol 284, R1260-R1268.

101. NT Bello, LR Lucas & A Hajnal (2002) O acesso repetido à sacarose influencia a densidade do receptor D2 da dopamina no corpo estriado. Neuroreport 13, 1575–1578.

102. P Cottone, V Sabino, L Steardo e outros. (2008) O acesso intermitente ao alimento preferido reduz a eficácia de reforço da ração em ratos. Sou J Physiol Regulamento Integr Comp Physiol 295, R1066-R1076.

103. PM Johnson & PJ Kenny (2010) Receptores de dopamina D2 em disfunção de recompensa semelhante ao vício e alimentação compulsiva em ratos obesos. Nat Neurosci 13, 635–641.

104. JW Dalley, TD Fryer, L Brichard et al. (2007) Nucleus accumbens Os receptores D2 / 3 predizem a impulsividade das características e o reforço da cocaína. Ciência 315, 1267 – 1270.

105. GJ Wang, ND Volkow, PK Thanos et al. (2004) Similaridade entre obesidade e dependência de drogas, avaliada por imagem neurofuncional: uma revisão conceitual. J Addict Dis 23, 39 – 53.

106. MM Boggiano, PC Chandler, JB Viana et al. (2005) Dieta e estresse combinados evocam respostas exageradas a opióides em ratos com compulsão alimentar. Behaviour Neurosci 119, 1207-1214.

107. RL Corwin (2006) Ratos Bingeing: um modelo de comportamento excessivo intermitente? Apetite 46, 11 – 5.

108. NC Liang, A Hajnal & R Norgren (2006) A alimentação simulada de óleo de milho aumenta a dopamina de accumbens no rato. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 291: R1236 – R1239.

109. CT De Souza, EP Araújo, S Bordin et al. (2005) O consumo de uma dieta rica em gordura ativa uma resposta pró-inflamatória e induz resistência à insulina no hipotálamo. Endocrinologia 146, 4192 – 4199.

110. M Milanski, G. Degasperi, A Coope et al. (2009) Os ácidos graxos saturados produzem uma resposta inflamatória predominantemente através da ativação da sinalização TLR4 no hipotálamo: implicações para a patogênese da obesidade. J Neurosci 29, 359 – 370.

111. M Milanski, AP Arruda, A Coope et al. (2012) A inibição da inflamação hipotalâmica reverte a resistência à insulina induzida pela dieta no fígado. Diabetes 61, 1455 – 1462.

112. AP Arruda, M. Milanski, A Coope et al. (2011) A inflamação hipotalâmica de baixo grau leva à termogênese defeituosa, à resistência à insulina e à secreção de insulina prejudicada. Endocrinologia 152, 1314 – 1326.

113. VC Calegari, AS Torsoni, CE Vanzela et al. (2011) A inflamação do hipotálamo leva à função defeituosa das ilhotas pancreáticas. J Biol Chem 286, 12870-12880.

114. DJ Clegg, K Gotoh, C Kemp et al. (2011) O consumo de uma dieta rica em gordura induz a resistência central à insulina, independentemente da adiposidade. Physiol Behav 103, 10 – 16.

115. SC Benoit, CJ Kemp, CF Elias e outros. (2009) O ácido palmítico medeia a resistência à insulina hipotalâmica, alterando a localização subcelular da PKC-theta em roedores. J Clin Invest 119, 2577-2589.

116. KK Ryan, SC Woods & RJ Seeley (2012) Mecanismos do sistema nervoso central que relacionam o consumo de dietas ricas em gorduras palatáveis à defesa de maior adiposidade. Cell Metab 15, 137–149.

117. JP Thaler, CX Yi, EA Schur et ai. (2012) A obesidade está associada à lesão hipotalâmica em roedores e humanos. J Clin Invest 122, 153-162.

118. X Zhang, G Zhang, H Zhang et al. (2008) Hipotálamo IKKbeta / NF-kappaB e ER hiperligação de estresse ao desequilíbrio energético e obesidade. Célula 135, 61 – 73.

119. KA Posey, DJ Clegg, RL Printz et al. (2009) Acúmulo lipídico pró-inflamatório hipotalâmico, inflamação e resistência à insulina em ratos alimentados com dieta hiperlipídica. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E1003-E1012.

120. E Rother, R Kuschewski, MA Alcazar et al. (2012) Ativação hipotalâmica de JNK1 e IKKbeta e comprometimento do metabolismo glicêmico pós-natal precoce após alimentação materna perinatal com alto teor de gordura. Endocrinologia 153, 770 – 781.

121. DE Cintra, ER Ropelle, JC Moraes et al. . (2012) Os ácidos graxos insaturados revertem a inflamação hipotalâmica induzida por dieta na obesidade. PLoS ONE 7, e30571.

122. S Gupta, AG Cavaleiro, JN Keller et al. (2012) Ácidos graxos saturados de cadeia longa ativam a sinalização inflamatória em astrócitos. J Neurochem 120, 1060 – 71.

123. CB de La Serre, CL Ellis, J Lee et al. (2010) A propensão à obesidade induzida por dieta rica em gordura em ratos está associada a alterações na microbiota intestinal e inflamação intestinal. Am J Physiol Gastrointest fígado Physiol 299, G440-G448.

124. N Mohammed, L Tang, Jahangiri et al. (2012) Níveis elevados de IgG contra antígenos bacterianos específicos em pacientes obesos com diabetes e em camundongos com obesidade induzida por dieta e intolerância à glicose. Metabolismo. Publicação antecipada antes da impressão.

125. YY Lam, CWHa, CR Campbell et al. . (2012) Aumento da permeabilidade do intestino e alteração da microbiota associam-se à inflamação da gordura mesentérica e à disfunção metabólica em camundongos obesos induzidos por dieta. PLoS ONE 7, e34233.

126. J Henao-Mejia, Elinav, C Jin et al. (2012) A disbiose mediada pelo inflamassomo regula a progressão da DHGNA e da obesidade. Natureza 482, 179 – 185.

127. E Elinav, T Strowig, AL Kau et al. (2011) O inflamassoma NLRP6 regula a ecologia microbiana colônica e o risco de colite. Célula 145, 745 – 757.

128. K Harris, Kassis, G Major et al. (2012) A microbiota intestinal é um novo fator que contribui para a obesidade e seus distúrbios metabólicos? J Obes 2012, 879151.

129. M Vijay-Kumar & AT Gewirtz (2012) A predisposição para NAFLD e obesidade é transmissível? Cell Metab 15, 419–420.

130. G Paulino, Serre C Barbier de Ia, TA Knotts et al. (2009) Aumento da expressão de receptores para fatores orexígenos no gânglio nodoso de ratos obesos induzidos por dieta. Am J Physiol Endocrinol Metab 296, E898-E903.

131. G de Lartigue, Serre C Barbier de Ia, E Espero et al. (2011) A obesidade induzida por dieta leva ao desenvolvimento de resistência à leptina em neurônios vagais aferentes. Am J Physiol Endocrinol Metab 301, E187-E195.

132. MJ Donovan, G Paulino e HE Raybould (2009) A ativação dos neurônios do rombencéfalo em resposta aos lipídios gastrointestinais é atenuada por dietas com alto teor de gordura e energia em camundongos com tendência à obesidade induzida por dieta. Brain Res 1248, 136-140.

133. W Nefti, C Chaumontet, G Fromentin et al. (2009) Uma dieta rica em gordura atenua a resposta central aos sinais de saciedade dentro da refeição e modifica a expressão do receptor de aferentes vagais em camundongos. Sou J Physiol Regulamento Integr Comp Physiol 296, R1681-R1686.

134. S. Kentish, H. Li, LK Philp, TA O'Donnell et al. (2012) Adaptação induzida por dieta da função aferente vagal. J Physiol 590, 209–221.

135. DM Daly, SJ Park, WC Valinsky et al. (2011) Sinalização da saciedade nervosa aferente intestinal prejudicada e excitabilidade aferente vagal na obesidade induzida por dieta em camundongos. J Physiol 589, 2857 – 2870.

136. Garland Jr., H Schutz, MA Chappell et al. (2011) O controle biológico do exercício voluntário, atividade física espontânea e gasto energético diário em relação à obesidade: perspectivas humanas e de roedores. J Exp Biol 214, 206-229.

137. P Bostrom, J Wu, MP Jedrychowski et al. (2012) Uma miocina dependente de alfa PGC1 que promove o desenvolvimento da gordura branca e da termogênese. Natureza 481, 463 – 468.