O Sistema Opióide e a Ingestão Alimentar: Mecanismos Homeostático e Hedônico (2012)

Sumário

Os opioides são importantes nos processos de recompensa, levando ao comportamento de dependência, como a autoadministração de opióides e outras drogas de abuso, incluindo a nicotina e o álcool. Os opioides também estão envolvidos em uma rede neural amplamente distribuída que regula o comportamento alimentar, afetando tanto os mecanismos homeostáticos quanto os hedônicos. Nesse sentido, os opióides estão particularmente implicados na modulação de alimentos altamente palatáveis, e os antagonistas de opioides atenuam o uso de drogas e o apetite por comida saborosa. Assim, o desejo por comida saborosa pode ser considerado como uma forma de dependência relacionada aos opiáceos. Existem três famílias principais de receptores opióides (µ, ĸ e δ) dos quais os receptores µ são mais fortemente implicados na recompensa. A administração de agonistas µ selectivos no NAcc de roedores induz a alimentação mesmo em animais saciados, enquanto a administração de antagonistas µ reduz a ingestão de alimentos. Estudos farmacológicos também sugerem um papel para os receptores op e δ-opioides. Dados preliminares de modelos knockout transgênicos sugerem que camundongos com falta de alguns desses receptores são resistentes à obesidade induzida por dieta rica em gordura.

Introdução

Opioides têm sido usados ​​como analgésicos por séculos, e o uso de ópio como agente tranquilizante tem pelo menos uma história de 5,000 anos. Nos 1970s, descobriu-se que os animais sintetizavam opioides endógenos [1]. Os peptídeos opióides endógenos incluem endorfinas, encefalinas, dinorfinas e endomorfinas e atuam através de três receptores diferentes, receptores µ, δ e op-opioides (MOR, DOR e KOR), que são membros de uma super-família de proteína G acoplada. receptores. A β-endorfina é expressa em células no núcleo arqueado do hipotálamo e no tronco cerebral. Atua via MOR e influencia o apetite, assim como o comportamento sexual. Enkephalin é amplamente distribuída por todo o cérebro e age através de MOR e DOR. A dinorfina age via KOR e é encontrada na medula espinhal e em muitas partes do cérebro, incluindo o hipotálamo [1].

Comer não é um comportamento simples e estereotipado. Requer um conjunto de tarefas a serem realizadas pelos sistemas nervoso central e periférico para coordenar o início de um episódio de refeição, aquisição de alimentos, consumo do alimento adquirido e término da refeição [2]. A maioria dessas tarefas são comportamentos aprendidos após o desmame. Consequentemente, existe agora o reconhecimento universal de que o SNC como um todo, em vez de um centro exclusivo, isto é, o hipotálamo, está envolvido no controle do comportamento alimentar. Entre o grande número de ações biológicas, o sistema opióide tem sido reconhecido como desempenhando um papel importante nos processos de recompensa neural que levam ao comportamento aditivo, como a auto-administração de agonistas opióides diretamente e de outras drogas de abuso, como nicotina e álcool. Muitas das estruturas neurais envolvidas no comportamento aditivo também estão envolvidas na recompensa alimentar. Antagonistas dos receptores opióides atenuam o uso de drogas e o apetite por comida saborosa. Dados obtidos nos últimos anos mostraram que os antagonistas de opioides, como a naloxona ou a naltrexona, diminuem a ingestão de alimentos palatáveis, enquanto os agonistas dos receptores opióides, como a morfina ou os análogos sintéticos da encefalina, aumentam o consumo de alimentos. A administração aguda de morfina e outros fármacos agonistas opióides gerais aumenta a ingestão de alimentos e o ganho de peso de uma maneira reversível à naloxona. Em contraste, o tratamento crônico com morfina diminui a ingestão de alimentos e o peso corporal. Notavelmente, a administração crônica de morfina levou a um padrão de alimentação desregulado, enquanto a injeção de alguns desses agonistas no núcleo accumbens levou a um aumento maior na alimentação de uma dieta rica em gordura, em comparação à dieta com baixo teor de gordura ou dietas ricas em carboidratos. A expressão de MOR e do ligante preproenkephalin foi aumentada no nucleus accumbens, no córtex pré-frontal e no hipotálamo de camundongos de mães que consumiram a dieta rica em gordura. Tomados em conjunto, estes dados implicam uma forte inter-relação entre as vias dos opiáceos, a homeostase do peso corporal e a ingestão de nutrientes, especialmente aqueles que são recompensadores [3]. Essa inter-relação levou ao conceito de que uma disfunção do cérebro opióide pode ter um papel na fisiopatologia da obesidade e outros estados de doença associados ao peso corporal alterado.

Esta revisão será focada no papel farmacológico e endógeno dos receptores opioides no balanço energético e no mecanismo mediador de suas ações (fig. 1). Além disso, vamos resumir estudos recentes de estudos clínicos que mostraram resultados promissores em pacientes obesos. A compreensão do papel e dos mecanismos precisos dos receptores de opióides pode levar à identificação de novos alvos potenciais direcionados a vias hedônicas específicas em roedores e humanos.

Receptores Opióides e Comportamento Alimentar: Ações Homeostáticas e Hedônicas

Os receptores opióides estão amplamente distribuídos por todo o sistema nervoso central, e estão localizados em várias áreas do cérebro relacionadas à regulação da homeostase energética. O papel dos receptores opioides no balanço energético foi demonstrado há várias décadas (revisado em1,4]). O primeiro relato mostrando que o bloqueio dos receptores opioides diminui a ingestão de alimentos usou naloxona, um antagonista geral do receptor opióide [5]. Desde então, numerosos estudos estabeleceram que a administração sistêmica e intracerebroventricular de antagonistas de receptores opióides em geral reduz a ingestão de alimentos e o peso corporal em modelos de roedores, incluindo Zucker geneticamente obeso e ratos obesos induzidos por dieta [6,7,8,9,10]. Consequentemente, os agonistas dos receptores opióides aumentam a ingestão de alimentos [11]. Além disso, o MOR gene, particularmente genótipos de rs1799971 no exon 1 e rs514980 e rs7773995 no intron 1, foram positivamente associados com IMC e obesidade [12].

Embora o mecanismo molecular preciso pelo qual os opioides diminuem a ingestão de alimentos não seja claramente entendido, os sistemas centrais de opioides e melanocortinas certamente estão interagindo. As melanocortinas são uma família de proteínas que reduzem o apetite, e seu precursor, denominado pró-opiomelanocortina (POMC), codifica o hormônio alfa-melanócito-estimulante que diminui a ingestão de alimentos e beta-endorfina que influenciam, entre outras coisas, o humor e a ingestão de alimentos.. Curiosamente, os neurônios POMC expressam MORs pós-sinápticos que respondem a agonistas seletivos que hiperpolarizam os neurônios da POMC e inibem o disparo do potencial de ação. Além disso, a ativação dos três subtipos de receptores opióides, presentes nos terminais GABAérgicos, inibe os neurônios pré-sinápticos do POMC. Esses efeitos pós e pré-sinápticos dos agonistas opioides, juntamente com o fato de os neurônios do POMC sintetizarem e liberarem um opioide endógeno, exemplificam a importante inter-relação entre os dois sistemas e levaram à avaliação da natureza dessa interação [13]. Para diminuir a ingestão de alimentos, as melanocortinas atuam principalmente através de dois receptores, o receptor de melanocortina 3 e 4 (MC3R e MC4R). A estimulação da ingestão de alimentos induzida pelo peptídeo relacionado à cutia (AgRP), um antagonista endógeno de MC3R e MC4R, é reduzida pelo tratamento com naloxona [14,15]. Os receptores opioides responsáveis ​​por essa interação parecem ser o MOR e o KOR, já que o bloqueio de ambos os receptores juntos suprimiu a ingestão de alimentos induzida pelo AgRP [16]. No entanto, o bloqueio de cada receptor opióide separadamente não modificou a ação orexígena do AgRP [16]. A interação próxima entre o sistema opioide e melanocortina foi ainda corroborada pela observação do efeito orexígeno da beta-endorfina (ligante MOR) sendo atenuado por um agonista para MC3R e MC4R [17]. Assim, o tratamento com um antagonista seletivo de MOR suprimiu a ação orexígena de um antagonista de MC3R / MC4R [17].

Outro importante mediador central do comportamento alimentar e do balanço energético é o neuropeptídeo Y (NPY). O NPY e o AgRP estão co-localizados no núcleo arqueado hipotalâmico, e ambos os neuropeptídeos são fatores orexígenos potentes. Existem vários relatórios mostrando que o efeito orexígeno do NPY é dependente do sistema opióide. Por exemplo, a administração central e periférica de naloxona diminui o comportamento de alimentação induzida por NPY [18,19,20,21]. Os receptores opióides mais importantes que medeiam as ações do NPY são MOR e KOR, como demonstrado pelo fato de que norBIN (antagonista de KOR) e β-FNA (antagonista de MOR) foram eficientes no enfraquecimento da alimentação induzida por NPY, enquanto o naltrindol (antagonista de DOR) não modificar efeitos do NPY [18].

Orexin A é outro neuropeptídeo orexígeno localizado no hipotálamo lateral. Diferentes relatórios indicaram que o comportamento alimentar induzido por orexina é modulado pelos opioides. A injeção hipotalâmica de orexina aumentou a expressão gênica da encefalina na área tegmentar ventral, núcleo paraventricular e núcleo central da amígdala, sugerindo envolvimento em seu efeito orexígeno.22]. De acordo com isso, a naltrexona atenuou a ação orexígena da orexina A [23]. Curiosamente, a naltrexona também bloqueou os efeitos da orexina A quando foi administrada diretamente no nucleus accumbens, indicando que a orexina precisa agir através de áreas relacionadas às propriedades recompensadoras dos alimentos para estimular o comportamento alimentar [23]. Contrariamente, os opioides não estão mediando os efeitos orexígenos do hormônio concentrador de melanina, outro neuropeptídeo localizado no hipotálamo lateral [24]. Outro achado importante foi que a estimulação da alta ingestão de gordura induzida pela administração de DAMGO, um agonista MOR, no nucleus accumbens exigiu uma sinalização intacta da orexina na área tegmentar ventral.25], sugerindo que a interação entre o sistema opióide e a orexina modula as vias homeostática e hedônica.

Além da regulação da ingestão de alimentos por sinais homeostáticos, os opióides desempenham um papel importante nos aspectos hedônicos dos mecanismos de alimentação e recompensa, modulando tanto a palatabilidade das soluções com sabor e alimentos [26,27,28]. A aquisição da alimentação hedônica envolve a ativação da via dopaminérgica mesolímbica, a projeção dopaminérgica da área tegmentar ventral ao nucleus accumbens, que é provavelmente o mediador mais importante do circuito de recompensa dos alimentos. Os opióides endógenos regulam a via da dopamina mesolímbica em ambos os níveis da área tegmentar ventral e do núcleo accumbens [29]. Assim, a maioria dos estudos foi realizada injetando agonistas / antagonistas do receptor opióide nestas duas regiões da via da dopamina mesolímbica. Alguns relatórios sugerem que os efeitos dos opióides nas propriedades recompensadoras dos alimentos são mais potentes do que seus efeitos na regulação dos sinais homeostáticos. A este respeito, a naloxona suprime a ingestão de uma solução de sacarose mais eficientemente do que a ingestão de água [30] e bloqueia a preferência por uma solução de sacarina [31]. Uma diminuição similar na preferência pela sacarose também foi observada após tratamento com naltrexona [32]. Em contraste, a administração de DAMGO, um agonista MOR, no nucleus accumbens aumenta a ingestão de sacarina [33], e a injeção de DAMGO na área tegmentar ventral também induz resposta alimentar em animais completamente saciados [34]. Os opioides também modulam a preferência por algumas dietas específicas em comparação com a dieta da ração, como demonstrado pelo fato de que o tratamento de roedores com naltrexona reduz acentuadamente a ingestão de dieta com sacarose [35]. No entanto, outros laboratórios não conseguiram demonstrar a interação entre opioides e preferência alimentar [36,37] ou a aquisição de uma preferência de lugar associada à sacarose [38]. Além disso, o antagonista do receptor opióide naltrexona não modificou a alimentação induzida pela grelina na via de recompensa mesolímbica [39]. A grelina, um hormônio peptídico derivado do estômago que aumenta a ingestão de alimentos, age através do receptor da grelina e é altamente expressa dentro do hipotálamo, mas também em diferentes áreas do sistema dopaminérgico mesolímbico. Assim, a grelina estimula o comportamento alimentar quando injetada na área tegmentar ventral ou no nucleus accumbens [39,40]. No entanto, o pré-tratamento com naltrexona na área tegmentar ventral ou no nucleus accumbens não atenuou a ação orexígena da grelina [39]. TPortanto, essas descobertas sugerem que o sistema opioide não é essencial para as ações da grelina nas propriedades recompensadoras dos alimentos, embora estudos futuros que avaliem os efeitos em hotsônicos específicos no cérebro sejam necessários antes que conclusões mais firmes possam ser alcançadas.

Uma questão importante que deve ser abordada é o fato de que a maioria dos antagonistas de opióides tem sido relatada para diminuir a ingestão de alimentos a curto prazo, mas poucos parecem reduzir a ingestão a longo prazo. No entanto, o trabalho focado em alguns antagonistas opióides sintéticos, o 3,4-dimetil-4-fenilpiperidinas, demonstrou eficácia a longo prazo. Mais especificamente, o LY255582, que in vivo age como um antagonista de MOR e KOR, diminuiu a ingestão de alimentos e o peso corporal durante um período de 7-dia quando injetado intraventricularmente uma vez por dia [41]. Este composto também diminuiu a ingestão de alimentos e ganho de peso corporal quando administrado por via subcutânea a ratos Zucker obesos durante um período de tratamento com 30-dia [8]. Similarmente, outro relato descobriu que ratos alimentados com dieta rica em gordura recebendo tratamento oral crônico com LY255582 por 14 dias reduziram a gordura corporal diminuindo a ingestão de alimentos e estimulando a utilização de lipídios [9]. Além disso, LY255582 também inibiu o consumo de uma dieta altamente palatável após um tratamento com 4-dia e bloqueou a ativação de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos no nucleus accumbens induzido por dieta altamente palatável [10]. Assim, o LY255582 parece ser um fármaco anorético potente e de ação prolongada.

Opioides e Transtornos Alimentares

Dados recentemente coletados mostraram alterações na expressão de diferentes vias neuropeptídicas e neurotransmissoras em condições neuropsiquiátricas associadas a anormalidades comportamentais, como anorexia nervosa (AN) e bulimia nervosa (BN). Notavelmente, a maioria dos pacientes com AN e BN exibiu autoanticorpos contra o hormônio estimulante de alfa-melanócito (α-MSH), um peptídeo de melanocortina que diminui a ingestão de alimentos e que está sob o controle de peptídeos opióides endógenos atuando através de pré- e receptores pós-sinápticos [42]. Em consonância com isso, dados obtidos em modelos experimentais suportam a hipótese de que os opioides, além de serem orexígenos por si só (especialmente para alimentos palatáveis) ou capazes de modular as propriedades hedônicas 'intrínsecas' putativas dos alimentos, também estão envolvidos no apetite processos que fundamentam a aceitação e seleção de alimentos [43].

Foi proposto que a NA surge como uma consequência patológica de um mecanismo primitivo mediado por opióides para lidar com a falta de curto prazo imprevista, incluindo a mediação dos ajustes de equilíbrio energético de curto prazo ou alívio do humor negativo associado à privação de alimentos. Essa sugestão pode estar ligada ao papel potencial dos opióides na alimentação induzida por estresse, mas a complexidade e inconsistência da literatura sobre a interrupção farmacológica do sistema opióide na anorexia dificulta a avaliação completa desse modelo. Além disso, em humanos, uma redução na ligação MOR no córtex da ínsula em pacientes humanos com bulimia tem sido relatada, e isso foi inversamente correlacionado com o comportamento em jejum. Se isto é devido a uma regulação negativa relacionada ao estado dos receptores subsequentes ao jejum ou reflete um estado de desejo ainda não está claro. Também não está claro o impacto dos antagonistas de opióides no tratamento de pacientes com bulimia, onde os testes produziram resultados discordantes.

Embora o caso do papel dos opioides na AN permanece incerto, o caso para um papel na compulsão alimentar, definido como um comportamento de alimentação mal-adaptativo que consiste em comer alimentos altamente calóricos e altamente palatáveis ​​que são ricos em doces, gorduras ou ambos em um período limitado. do tempo, é mais atraente. Isto é particularmente relevante, uma vez que 6.6% da população normal se envolve no comportamento de compulsão alimentar. Além disso, o comportamento de compulsão alimentar também é um componente fundamental da obesidade. De fato, a obesidade é observada em 65% dos pacientes com compulsão alimentar com uma progressão aumentada ao longo do tempo e compulsão alimentar contínua. Os paralelos entre o comportamento de compulsão alimentar e abuso de substâncias foram destacados por Waller e seus colegas [44], que enfatizaram que os aspectos da compulsão alimentar poderiam atender aos critérios diagnósticos do DSMIII para o abuso de substâncias e discutir a possibilidade de que a disfunção do opioide pudesse estar por trás da compulsão alimentar compulsiva. Dados obtidos em modelos animais demonstraram que o antagonista de MOR e KOR, nalmefene, não apenas atenuou o comportamento compulsivo mas também aumentou a ingestão de alimentos da dieta menos preferida. Esses efeitos são provavelmente mediados pela inibição das MORs na área tegmentar ventral, levando à desinibição dos interneurônios GABAérgicos e, subsequentemente, à diminuição da liberação de dopamina no nucleus accumbens.

Estudos em pacientes com bulimia tratados com antagonistas dos receptores opióides mostraram uma redução no tamanho e na frequência de binging após administração de naltrexona, e melhorias na maioria dos índices relacionados à compulsão dos pacientes. Isso incluía tanto o número de compulsões quanto de expurgos, bem como a proporção entre compulsão e alimentação normal [45]. Esses antagonistas também se mostraram eficazes na redução da duração da compulsão alimentar em pacientes com bulimia e obesos compulsivos, embora alguns resultados discordantes também tenham sido relatados. Embora as razões para essas discrepâncias permaneçam incertas, deve-se notar que um estudo recente documentou uma frequência aumentada do alelo G 'ganho de função' do polimorfismo de nucleotídeo único A118G do MOR em pacientes obesos com compulsão alimentar. Esses pacientes também relataram maiores escores em uma medida de autorrelato de consumo hedônico [46]. Futuros estudos com uma caracterização robusta de fenótipo e genótipo são necessários para melhor definir e descobrir aqueles pacientes que se beneficiarão do tratamento com drogas direcionadas ao sistema opióide.

Opioides e ingestão de alimentos em seres humanos

Estudos farmacológicos sobre o papel dos opioides que regulam o comportamento alimentar em humanos têm sido limitados principalmente aos antagonistas dos receptores opióides em geral, como naloxona (intravenosa), naltrexona e nalmefeno (via oral)4,47]). Todos esses estudos foram realizados em um número baixo de pacientes com peso normal, mas a maioria deles encontrou uma diminuição na ingestão de alimentos a curto prazo, enquanto nenhum efeito significativo foi observado na fome [4]. A diminuição na ingestão de alimentos foi muito consistente, com uma variação de 11-29%, sugerindo um papel claro para os receptores opióides no comportamento alimentar humano. No entanto, uma preocupação importante foi levantada pelo fato de que alguns [48,49,] mas nem todos [50,] mostraram que naltrexona causou náusea. Cerca de 19% dos indivíduos relataram náusea após a administração de naltrexona, em comparação com 9% que receberam placebo [49,51]. Embora esses estudos não tenham encontrado uma correlação entre a redução da ingestão alimentar e náusea, mais estudos serão necessários para elucidar claramente se esse efeito colateral pode contribuir para a supressão induzida por naltrexona na ingestão de alimentos. As ações da naloxona e da naltrexona no comportamento alimentar também foram estudadas em pacientes obesos. Ambos os antagonistas dos receptores opióides foram capazes de suprimir a ingestão de alimentos, e alguns desses indivíduos obesos relataram também uma diminuição da fome. No entanto, náusea também foi observada em vários pacientes após administração de drogas [4,52].

Embora os efeitos da naltrexona na ingestão de alimentos a curto prazo sejam claros, ela não produz perda de peso consistente, mesmo em altas doses (ou seja, 300 mg / dia) [53,54,55]. No entanto, a terapia combinada com naltrexona e bupropiona (um antidepressivo que se liga seletivamente ao transportador de dopamina) parece ser muito eficiente e está atualmente em fase III de avaliação. A naltrexona / bupropiona combinada produz um aumento sinérgico na queima de neurônios POMC, uma redução sinérgica na ingestão de alimentos em roedores e uma maior perda de peso em indivíduos humanos obesos [56]. Vários estudos clínicos independentes testaram essa combinação nos últimos anos. Num destes relatórios, os doentes com 419 com obesidade não complicada foram tratados com placebo ou três doses de naltrexona de libertação imediata combinada com bupropiona de libertação prolongada de 400 mg / dia durante até 48 semanas. Neste estudo de fase II em indivíduos obesos, a terapia combinada resultou em perda de peso significativamente maior do que o placebo, a monoterapia com naltrexona ou a monoterapia com bupropiona.56]. Outro estudo clínico recente realizou um estudo randomizado, placebo controlado, com duração de 56, que examinou a eficácia e segurança da naltrexona associada à bupropiona como adjuvante da modificação comportamental intensiva (DMOB). 793 participantes obesos foram tratados com placebo mais BMOD, ou naltrexona de liberação sustentada (32 mg / dia) combinada com bupropiona de liberação sustentada (360 mg / dia) mais BMOD. Após as semanas 56, o tratamento combinado naltrexona / bupropiona mostrou uma maior redução no peso corporal e uma melhoria nos marcadores de risco de doença cardiometabólica [57]. No entanto, o tratamento com esses medicamentos foi associado a mais relatos de náusea do que com placebo. Até o momento, o relato clínico com o maior tamanho de população foi o estudo Contrave Obesity Research I (COR-I), que avaliou o efeito do tratamento com naltrexona / bupropiona no peso corporal em participantes com sobrepeso e obesidade 1,742 [58]. Estes doentes foram distribuídos num ensaio de fase III, aleatorizado, em dupla ocultação e controlado por placebo, realizado nas instalações da 34 nos EUA. Os participantes foram distribuídos aleatoriamente em uma razão 1: 1: 1 para receber naltrexona de liberação prolongada (32 mg / dia) mais bupropiona de liberação prolongada (360 mg / dia), naltrexona de liberação prolongada (16 mg / dia) mais liberação prolongada bupropiona (360 mg / dia), ou placebo correspondente duas vezes ao dia, administrado por via oral por 56 semanas. Similarmente aos estudos anteriores, os pacientes tratados com a combinação de naltrexona / bupropiona mostraram uma redução maior no peso corporal [58]. No entanto, mais uma vez, uma percentagem significativa dos indivíduos tratados (cerca de 28%) relataram náuseas, em comparação com 5% dos indivíduos tratados com placebo. Cefaléia, constipação, tontura, vômitos e boca seca também foram mais freqüentes nos grupos naltrexona mais bupropiona do que no grupo placebo [58]. Em conjunto, esses dados indicam a necessidade de maior desenvolvimento e avaliação do sistema opióide como alvo de drogas para superar as preocupações do projeto de estudo, incluindo: uso de antagonistas opióides não seletivos, falha em incluir um grupo controlado por placebo, uso de número relativamente baixo de sujeitos e / ou não inclusão de pacientes estratificados, como obesos compulsivos.

Modelos Genéticos Manipulados para o Estudo Metabólico do Sistema Opióide

Os resultados farmacológicos foram fortalecidos usando camundongos geneticamente manipulados. Mais especificamente, as alterações metabólicas em ratos deficientes em MOR e KOR foram estudadas usando diferentes dietas. O primeiro relatório que estuda os efeitos da deficiência de MOR no balanço de energia data de 2005 e descobriu que o MOR não era essencial para a regulação do balanço energético quando os ratos foram alimentados com dieta padrão [59]. No entanto, camundongos deficientes em MOR foram resistentes à obesidade induzida por dieta devido à maior expressão de CPT-1 no músculo esquelético, sugerindo uma oxidação de ácidos graxos estimulada em comparação com camundongos selvagens [59]. Além deste efeito benéfico no peso corporal, a falta de MOR também melhorou a tolerância à glicose após a dieta rica em gordura [59]. É importante ressaltar que todos esses efeitos foram independentes da ingestão de alimentos, uma vez que os camundongos deficientes em MOR não apresentam alterações no comportamento alimentar. Similarmente, um grupo independente demonstrou que camundongos deficientes em MORs expostos a dieta altamente calórica e palatável ganharam menos peso e massa gorda em comparação com camundongos selvagens [60]. Além disso, a falta de MOR melhorou a tolerância à glicose quando os ratos foram alimentados com esta dieta. De acordo com o estudo anterior, todas essas ações foram independentes da ingestão de alimentos. No entanto, este trabalho mostrou que camundongos com deficiência de MOR na dieta padrão ganharam mais peso corporal e adiposidade enquanto ingeriam mais comida [60]. Finalmente, outro estudo estudou o efeito da deficiência de MOR nas propriedades motivacionais da ingestão de alimentos e no processamento hedônico do comportamento alimentar [61]. Esses autores descobriram que, sob um certo esquema de reforço, camundongos com deficiência de MOR mostraram uma motivação menor para comer tanto a dieta normal quanto as pelotas de sacarose.61]. No entanto, os camundongos sem MOR mostraram habilidades cognitivas inalteradas, indicando que a via de MOR endógena medeia a motivação para comer, mas não é essencial para as propriedades hedônicas dos alimentos [61].

Por outro lado, foi recentemente demonstrado que a ablação genética de KOR em ratos altera o metabolismo de energia, glicose e lipídios em resposta a uma dieta rica em gordura. Camundongos deficientes em KOR foram resistentes ao ganho de peso, mesmo após exposição prolongada a uma dieta rica em gordura, e isso foi impulsionado pela manutenção do gasto de energia e os níveis de atividade locomotora [62]. Além disso, camundongos sem KOR e alimentados com uma dieta rica em gordura reduziram o armazenamento de gordura hepática devido a uma redução na formação de triglicérides e um aumento na β-oxidação de ácidos graxos no fígado [62]. No geral, pode concluir-se que as alterações grosseiras no peso corporal estão ausentes em ratinhos deficientes em KOR e também em ratinhos mutantes combinatórios sem os três receptores de opiáceos, MOR, DOR e KOR, quando alimentados com uma dieta padrão de baixa gordura. No entanto, em condições de consumo prolongado de dietas hiperlipídicas, os antagonistas dos receptores opióides podem ser úteis na redução do dano metabólico causado pela obesidade induzida por dieta.

Além dos efeitos da deficiência de KOR, as alterações metabólicas causadas pela falta de dinorfina, um ligante endógeno do KOR, também foram levadas em consideração. Ao contrário dos camundongos com deficiência de KOR, os camundongos com ablação genética da dinorfina não mostraram qualquer alteração no peso corporal quando alimentados com dieta rica em gordura [63]. No entanto, os níveis séricos de ácidos graxos livres foram reduzidos em camundongos deficientes em dinorfina alimentados com uma dieta rica em gordura, indicando uma diminuição na produção de ácidos graxos na circulação ou aumento da oxidação de ácidos graxos [63]. Embora os tecidos onde as alterações na oxidação de ácidos graxos possam ser alteradas não tenham sido estudados, em geral, pode-se supor que a via endógena DINORFININA-KOR desempenha um papel importante na modulação do metabolismo dos ácidos graxos. Os achados mais relevantes em camundongos com rompimento da dinorfina foram observados durante o jejum. De fato, a falta de dinorfina reduz a massa gorda e o peso corporal durante um rápido 24-hora [63]. Estes efeitos não foram causados ​​por alterações no gasto de energia ou atividade locomotora, mas pelo aumento da atividade do sistema nervoso simpático. Além disso, verificou-se que os homens, mas não as mulheres, deficientes em dinorfina têm uma taxa de troca respiratória reduzida, indicando um estado em que a mobilização lipídica é favorecida [63]. É importante notar que não há estudos disponíveis na literatura sobre a resposta de camundongos deficientes em KOR ao jejum, mas levando em conta que os antagonistas de KOR reduzem a hiperfagia induzida pelo jejum em ratos [64] e que camundongos KOR mutantes também apresentam alterações no metabolismo dos ácidos graxos, parece plausível supor que camundongos sem o KOR possam responder de forma semelhante como camundongos deficientes em dinorfina.

Observações finais

A importância do sistema opióide endógeno que modula o comportamento alimentar e outros parâmetros que são cruciais para a regulação do balanço energético foi conclusivamente demonstrada por numerosos relatórios pré-clínicos e clínicos (resumidos na fig. 1). No entanto, ainda existem algumas lacunas importantes em nosso conhecimento em torno de vários problemas relacionados aos opiáceos. Por exemplo, parece claro que a falta completa de MOR e KOR causa alterações importantes no balanço de energia, particularmente quando os ratos são alimentados com dietas enriquecidas com gordura. No entanto, o papel potencial da deficiência de DOR não foi estudado e, de acordo com dados farmacológicos, pode ser possível encontrar algumas alterações metabólicas importantes após a interrupção do DOR. Deve-se ressaltar também que, apesar da grande quantidade de dados coletados nos últimos anos em relação ao envolvimento de receptores opióides como atores-chave na recompensa alimentar / alcoólica, há fortes preocupações sobre até que ponto os resultados dos estudos com opioides os antagonistas podem ser interpretados como evidência de um papel direto dos opióides ou se estes são uma conseqüência dos efeitos colaterais associados à administração desses medicamentos. Embora o balanço de evidências sugira que os efeitos comportamentais dos antagonistas opioides tenham sido demonstrados independentemente dos efeitos colaterais, estudos adicionais com ablação genética específica dos diferentes receptores opióides em clusters neuronais específicos (núcleos) devem ser realizados em animais experimentais em comparação com padrões farmacológicos. abordagens para garantir que os dados gerados possam ser interpretados corretamente. De particular relevância são a localização de receptores de opióides em várias áreas do sistema dopaminérgico mesolímbico, como a área tegmentar ventral e o nucleus accumbens. Será de grande interesse gerar e caracterizar camundongos sem MOR, KOR ou DOR nessas áreas cerebrais específicas, a fim de entender mais precisamente os fundamentos moleculares que modulam as ações do sistema opioide endógeno nas propriedades hedônicas dos alimentos. Além disso, a questão do gênero deve ser levada em consideração, uma vez que é sabido que os agonistas de KOR nos homens provocam uma maior supressão da ingestão de alimentos do que nas mulheres. Da mesma forma, em humanos, os ligantes KOR / MOR mistos produziram maior analgesia em mulheres do que em homens. Em contraste, em animais, verificou-se que os agonistas seletivos de KOR produzem maiores efeitos antinociceptivos nos machos do que nas fêmeas. Coletivamente, os estudos indicam a existência de marcantes diferenças de gênero e espécies nos efeitos biológicos mediados pelo receptor opióide [65].

Finalmente, dados clínicos reforçam os resultados obtidos em animais de laboratório, indicando que o bloqueio de receptores opióides diminui a ingestão de alimentos em pacientes magros e obesos. Mais importante, achados muito recentes mostraram que a combinação de naltrexona e bupropiona tem a capacidade de induzir a perda de peso em pacientes obesos. Essa abordagem, que já está em fase de testes, levantou novas esperanças para o tratamento da obesidade. De fato, o principal problema que está previsto diz respeito aos efeitos colaterais encontrados em uma porcentagem dos pacientes que relataram náusea junto com outros desconfortos mais frequentes. Isso destaca a necessidade do desenvolvimento de novos compostos, por exemplo, agonistas inversos, capazes de alcançar eficácia terapêutica em ocupações de receptores mais baixas, o que deve levar a um melhor perfil de segurança e tolerabilidade. Embora sejam necessários estudos adicionais para esclarecer a importância desses efeitos indesejáveis ​​durante o desenvolvimento da terapia, pode ser importante analisar se esse tratamento deve ser recomendado apenas em determinados pacientes obesos, mas não em outros com história clínica particular.

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado por subvenções do Ministério da Educação e Ciência (CD: BFU2008; RN: RYC-2008-02219 e SAF2009-07049; ML: RyC-2007-00211), Xunta de Galicia (CD: PGIDIT06PXIB208063PR; RN: 2010 / 14), Fondo Investigaciones Sanitarias (ML: PI061700), e Sétimo Programa-Quadro da Comunidade Europeia (FP7 / 2007-2013) ao abrigo de acordos de subvenção n ° 245009 (CD: 'Neurofast,). A CIBER de Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición é uma iniciativa do ISCIII, Madri, Espanha.

Declaração de Divulgação

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Referências