O estudo da dependência alimentar usando modelos animais de compulsão alimentar (2010)

. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2015 Mar 10.

PMCID: PMC4354886

NIHMSID: NIHMS669566

Sumário

Esta revisão resume evidências de “dependência alimentar” usando modelos animais de compulsão alimentar. Em nosso modelo de compulsão alimentar com sacarose, os componentes comportamentais da dependência são demonstrados e relacionados a mudanças neuroquímicas que também ocorrem com drogas aditivas. Evidências corroboram a hipótese de que ratos podem se tornar dependentes e “viciados” em sacarose. Os resultados obtidos quando os animais se alimentam de outros alimentos saborosos, incluindo um alimento rico em gordura, são descritos e sugerem que o aumento do peso corporal pode ocorrer. No entanto, a caracterização de um perfil comportamental semelhante ao vício em animais com compulsão ao acesso à gordura requer maior exploração para dissociar o efeito do aumento do peso corporal da dieta ou horário de alimentação.

Palavras-chave: Bingeing, Desejo, Retirada, Cross-sensibilização, Peso corporal, Gordura, Açúcar, Obesidade, Ratos

O conceito de dependência alimentar

Como relatado no Seminário sobre Comportamento Apetitivo da Universidade de Columbia, a epidemia de obesidade tem várias causas propostas, uma das quais é o conceito de “dependência alimentar”. Essa teoria postula que as pessoas podem se tornar dependentes de comida, de maneiras semelhantes a como algumas pessoas são viciado em drogas. Acredita-se que a dependência alimentar pode levar a excessos, o que pode resultar em aumento do peso corporal ou obesidade em indivíduos selecionados. Histórias de “dependência alimentar”, particularmente “dependência do açúcar”, são abundantes na imprensa popular (; ; ). Há relatos clínicos nos quais viciados em alimentos autoidentificados usam comida para se automedicar; eles costumam comer para escapar de um estado de humor negativo (). A idéia de alimentos como uma substância viciante chegou a permear o marketing de alimentos, com um estudo afirmando que alguns comerciais dirigidos a crianças retratam os alimentos como uma fonte de extremo prazer e vício ().

Do ponto de vista científico, a realidade da dependência alimentar em humanos no que se refere à dependência de drogas tem sido um tema de debate (). Os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição (DSM-IV) referentes ao abuso de substâncias têm sido aplicados à dependência alimentar em humanos através do desenvolvimento da Escala de Dependência Alimentar de Yale (). Em apoio à teoria do vício alimentar, como poderia estar relacionado à obesidade, estudos clínicos mostraram que o desejo por comida em peso normal e pacientes obesos ativam áreas do cérebro semelhantes àquelas indicadas no desejo por drogas (; ). Esta é claramente uma linha crescente de pesquisa que continuará a crescer à medida que mais corolários forem tirados relacionando o vício ao excesso de comida.

Modelando a dependência alimentar em animais de laboratório: um foco na compulsão alimentar

Modelos animais de laboratório têm sido usados ​​para estudar a dependência alimentar. A partir do laboratório de Bart Hoebel, adaptamos modelos que foram desenvolvidos com ratos para estudar a dependência de drogas para testar sinais de dependência alimentar, com o objetivo eventual de identificar a neuroquímica associada a esses comportamentos. A dependência em humanos é um transtorno complexo; para simplificar, é discutido em três etapas (; ). Bingeing é definido como um período de ingestão em um período de tempo relativamente curto, geralmente após abstinência ou privação. Sinais de retraimento pode se tornar aparente quando a substância abusada não estiver mais disponível ou quimicamente bloqueada; discutimos a retirada em termos de retirada de opiáceos, que tem um conjunto claramente definido de sinais comportamentais (; ). Finalmente, desejo ocorre quando a motivação para obter uma determinada substância é aumentada, geralmente após um período de abstinência.

Acreditamos que a compulsão alimentar é um componente importante da dependência alimentar. A compulsão alimentar pode ser observada em indivíduos obesos (), uma população candidata a ter vício alimentar. Além disso, sabe-se que a restrição alimentar pode aumentar a ingestão e reforçar os efeitos de muitas drogas de abuso (), eo estágio de compulsão / intoxicação é uma parte do ciclo de dependência (). Também foi proposto que a compulsão alimentar compartilha semelhanças com a dependência convencional de drogas (; ). Portanto, os modelos aqui descritos incorporam compulsão alimentar, e os achados sugerem que essa característica distintiva está associada ao estado de dependência resultante.

Um modelo animal de bingeing de açúcar

Nosso modelo mais estudado é o consumo compulsivo de sacarose. Neste modelo, os ratos são mantidos numa dieta de 12-h acesso a uma solução de 10% de sacarose (ou 25% glucose em estudos anteriores) e comida de roedores padrão, seguida de 12-h de sacarose e privação de comida, durante cerca de um mês . Temos publicado extensivamente usando este modelo e relacionando-o a uma variedade de fatores associados ao comportamento aditivo. O que se segue é um resumo desses achados (veja também tabela 1); detalhes podem ser encontrados em nossos artigos de revisão (; ).

tabela 1 

Resumo dos resultados em apoio à dependência de açúcar em ratos usando um modelo animal de sacarose ou compulsão pela glicose.

Sinais comportamentais de dependência após ingestão excessiva de açúcar

Após um mês de ingestão excessiva de açúcar (sacarose ou glicose), os ratos mostram uma série de comportamentos semelhantes aos efeitos das drogas de abuso, incluindo o aumento diário de açúcar e aumento da ingestão de açúcar durante a primeira hora de acesso diário. uma compulsão). Ratos consumindo sacarose regulam sua ingestão calórica diminuindo o consumo de ração, o que compensa as calorias extras obtidas do açúcar, resultando em um peso corporal normal ().

Quando administrada uma dose relativamente alta do antagonista opioide naloxona, são observados sinais somáticos de abstinência, como batidas de dentes, tremor na pata dianteira e tremores de cabeça, assim como ansiedade, já que as medidas de redução do tempo gasto com o exposto são de elevada elevação. Labirinto (). Sinais de abstinência de opiáceos também surgem quando todos os alimentos são removidos 24 h; estes incluem sinais somáticos como os descritos em resposta à naloxona () e ansiedade (). A remoção de açúcar foi relatada por outros para diminuir a temperatura corporal em ratos (), que é outro sinal de abstinência de opiáceos, e sinais de comportamento agressivo podem ocorrer em ratos com história de acesso intermitente ao açúcar ().

O desejo é medido durante a abstinência do açúcar como resposta reforçada ao açúcar (). Depois de 2 semanas de abstinência forçada do açúcar, os ratos com alavanca de acesso à binge pressionam por mais 23% de açúcar do que antes (), sugerindo uma mudança no impacto motivacional do açúcar que persiste durante um período de abstinência e leva ao aumento da ingestão. Pesquisas de outros laboratórios sugerem que a motivação para obter açúcar aumenta com a duração da abstinência ().

A abstinência forçada em ratos que consomem açúcar também causa uma tendência a se tornar hiperativa e substitui outra droga de abuso, se disponível. A hiperactividade como sinal de sensibilização dopaminérgica foi demonstrada em ratos com ingestão de açúcar que receberam uma dose de anfetaminas). A sensibilização do sistema da dopamina (DA) induzida pelo açúcar também foi relatada usando cocaína como droga de desafio (). Além disso, os ratos que bebiam anteriormente com açúcar bebiam mais 9% de álcool em comparação com os grupos de controle com acesso a ad libitum açúcar, ad libitum chow, ou binge (12 h) apenas chow (). Assim, pode-se concluir que o consumo compulsivo de açúcar atua como uma porta de entrada para o aumento do uso de álcool.

Alterações neuroquímicas semelhantes ao vício após ingestão compulsiva de açúcar

Ao contrário das drogas de abuso, que exercem seus efeitos na liberação do DA cada vez que são administradas (; ; ), o efeito do consumo de alimentos palatáveis ​​na liberação de DA diminui com o acesso repetido, a menos que o animal seja privado de alimentos (; ). No entanto, os ratos que consomem açúcar continuam a libertar DA, medido in vivo microdiálise nos dias 1, 2 e 21 de acesso (), e esta libertação inabalável de DA pode ser induzida pelo sabor da sacarose () e é reforçada quando os ratos estão com um peso corporal reduzido (). Por outro lado, ratos que se alimentam apenas de ração são alimentados com açúcar e / ou ração. ad libitum, ou gosto de açúcar apenas duas vezes, desenvolva uma resposta embotada que é típica de um alimento que perde sua novidade. Estes resultados são corroborados pelos achados de alterações no turnover da DA accumbens e no transportador DA em ratos mantidos em esquema intermitente de alimentação com açúcar (; ).

Assim, o acesso compulsivo ao açúcar causa aumentos recorrentes no DA extracelular de uma maneira que é mais como uma droga de abuso do que um alimento. Consequentemente, mudanças na expressão ou disponibilidade de receptores DA surgem. Autoradiografia revela aumento de D1 no nucleus accumbens (NAc) e diminuiu D2 ligação do receptor no estriado (). Outros relataram uma diminuição em D2 ligação do receptor no NAc de ratos com acesso intermitente à sacarose (). Ratos consumindo açúcar mostram diminuições em D2 receptor mRNA no NAc e aumentou D3 ARNm receptor no NAc ().

Em relação aos receptores opióides, a ligação ao receptor mu é aumentada em resposta à cocaína e à morfina (; Unterwald, Kreek, & Cuntapay, 2001; ), e enkephalin mRNA no estriado e o NAc é diminuído em resposta a injeções repetidas de morfina (; ; ). Da mesma forma, em ratos com consumo excessivo de açúcar, a ligação ao receptor mu-opióide é significativamente aumentada na concha de accumbens após semanas 3 de acesso (). Ratos que consomem açúcar também têm uma diminuição significativa no ARNm da encefalina no NAc (), o que é consistente com os achados em ratos que oferecem acesso diário limitado a uma dieta líquida adocicada ().

A retirada do medicamento pode ser acompanhada por alterações no equilíbrio DA / acetilcolina (ACh) no NAc, com aumento da ACh enquanto o DA é suprimido, e este desequilíbrio DA / ACh tem sido demonstrado durante a retirada de várias drogas de abuso (). Usando nosso modelo de ingestão de açúcar, mostramos que ratos com acesso intermitente ao açúcar apresentam o mesmo desequilíbrio neuroquímico em DA / ACh durante a retirada: (1) quando os ratos recebem uma naloxona para precipitar a retirada do opióide () e (2) após 36 h de privação total de alimentos (). Assim, mudanças neuroquímicas semelhantes ao vício podem resultar da ingestão de uma solução açucarada de forma exagerada.

Bingeing em um alimento rico em gordura

Como observado acima, os ratos que consomem sacarose não ganham peso corporal excessivo, sugerindo que a compulsão alimentar por sacarose pode favorecer características de vício, mas por si só provavelmente não é responsável pela obesidade ou ganho de peso. No entanto, mostramos que quando uma combinação altamente palatável de açúcar e gordura é oferecida a ratos, ela instiga a compulsão alimentar e também aumenta o peso corporal (). Reduzimos a duração do acesso ao alimento palatável de 12 para 2 h para tornar os episódios de compulsão mais salientes. Outros utilizaram este mesmo esquema de acesso com gordura (encurtamento), mas não observaram mudanças na composição corporal (). Em nosso estudo, os ratos foram mantidos por aproximadamente um mês com: (1) ração de gordura doce para 2-h / dia seguida por ad libitum ração padrão, (2) 2-h ração de gordura doce 3 dias / semana e acesso a ração padrão no ínterim, (3) ad libitum doce-gordo, ou (4) ad libitum comida padrão. Ambos os grupos com acesso limitado (2-h) à ração de gordura adocicada exibiram comportamento de compulsão alimentar, e o peso corporal desses ratos aumentou após a compulsão e depois diminuiu entre as compulsões como resultado da ingestão auto-restrita de ração padrão após as compulsões. No entanto, apesar dessas flutuações no peso corporal, o grupo com acesso diário à ração de gordura adiposa ganhou mais peso do que o grupo controle com ração padrão disponível. ad libitum.

Embora a evidência de dependência em ratos com consumo excessivo de açúcar esteja bem documentada, as mudanças comportamentais e neuroquímicas associadas à compulsão alimentar com alimentos ricos em gordura ainda não foram totalmente caracterizadas. Outros relataram que a ingestão excessiva de gordura (óleo de milho) pode causar alterações na liberação de accumbens DA, semelhante à observada em nossos animais que consomem açúcar (). Além disso, os ratos identificados como propensos à ingestão excessiva de álcool tolerarão níveis mais elevados de choque nos pés quando estão emparelhados com alimentos que contêm gordura (), sugerindo que a compulsão alimentar pode estar associada a uma motivação anormal para consumir alimentos palatáveis. Não observamos sinais comportamentais de abstinência do tipo opiáceo em ratos com compulsão alimentar com gorduras usando nosso modelo de acesso limitado. É possível que as propriedades inerentes à gordura neutralizem alguns efeitos no sistema opióide (; ). Embora seja necessário mais trabalho para entender os efeitos comportamentais da ingestão compulsiva de alimentos ricos em gordura e como eles podem diferir da ingestão excessiva de outros nutrientes, os modelos de acesso compulsivo a alimentos doces são vantajosos, pois podem informar a pesquisa sobre obesidade em relação aos demais. às características do tipo dependência.

Existem muito poucos estudos sobre os efeitos de compulsão-like de compulsão alimentar em alimentos ricos em gordura, mas um número crescente de estudos avaliaram o efeito de ad libitum acesso a alimentos ricos em gordura. Ratos com ad libitum o acesso a uma dieta no estilo cafeteria mostra sinais de compulsividade, medidos pela ingestão de alimentos durante os períodos de descanso e mudanças na microestrutura do comportamento alimentar (). AD Libitum Foi relatado que o acesso a uma dieta estilo cafeteria produzia sinais de abstinência de opiáceos (). Além disso, quando dado ad libitum acesso a uma dieta rica em gordura, camundongos mostram sinais de ansiedade e vontade de suportar um ambiente aversivo a fim de obter acesso a alimentos ricos em gordura, assim como mudanças no fator liberador de corticotrofina (CRF) e sinalização relacionada à recompensa expressão (; ). Os sistemas de CRF foram identificados como tendo um papel crítico na síndrome de abstinência que surge após a remoção de alimentos saborosos (). Recentemente, o grupo de Kenny relatou evidências de downregulation de D2 receptores em ratos com ad libitum ou acesso limitado a uma dieta estilo cafeteria, com os efeitos mais pronunciados em ratos que eram obesos ().

Sumário e conclusões

Os modelos de compulsão alimentar em ratos aqui descritos fornecem ferramentas para estudar o conceito de dependência alimentar e sua neuroquímica resultante. Os dados sugerem que a ingestão excessiva de açúcar pode ter efeitos dopaminérgicos, colinérgicos e opioides semelhantes aos observados em resposta a algumas drogas de abuso, embora de menor magnitude. Dados mais recentes gerados a partir de estudos de comer compulsivamente em uma ração de gordura doce mostram que ela produz aumento de peso corporal, fornecendo uma ligação potencial à obesidade. Estas experiências do nosso laboratório, combinadas com pesquisas de outros, contribuem para o crescente corpo de evidências em apoio ao conceito de dependência alimentar.

Notas de rodapé

 

Baseado em uma apresentação de Nicole Avena no Seminário da Universidade de Columbia sobre Comportamento Apetitivo. Setembro 17, 2009, Harry R. Kissileff, Presidente, apoiado em parte pela GlaxoSmithKline e pelo Centro de Pesquisa de Obesidade de Nova York, Hospital St. Luke's / Roosevelt. Esta pesquisa foi apoiada por concessões USPHS DK-079793 (NMA), MH-65024 (Bartley G. Hoebel) e AA-12882 (BGH). A apreciação é estendida ao Dr. Bart Hoebel e Miriam Bocarsly por suas sugestões sobre o manuscrito.

 

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