Brain Res.. Manuscrito do autor; disponível em PMC 2011 Sep 2.
Cérebro Res. 2010 Sep 2; 1350: 43 – 64.
Publicado on-line 2010 Apr 11. doi: 10.1016 / j.brainres.2010.04.003
PMCID: PMC2913163
NIHMSID: NIHMS197191
Sumário
O que comemos, quando e quanto, todos são influenciados por mecanismos de recompensa do cérebro que geram 'gostar' e 'querer' alimentos. Como um corolário, a disfunção nos circuitos de recompensa pode contribuir para o recente aumento da obesidade e distúrbios alimentares. Aqui avaliamos mecanismos cerebrais conhecidos por gerar 'gostar' e 'querer' alimentos, e avaliar sua interação com mecanismos reguladores de fome e saciedade, relevantes para questões clínicas. Mecanismos de "gostar" incluem circuitos hedônicos que conectam pontos cúbicos de milímetro cúbico em estruturas límbicas do cérebro anterior, como o nucleus accumbens e o pallidum ventral (onde os sinais de opióide / endocanabinoide / orexina podem ampliar o prazer sensorial). Mecanismos de “querer” incluem maiores redes de opioides no núcleo accumbens, estriado e amígdala que se estendem além dos hotspots hotsônicos, bem como sistemas de dopamina mesolímbica e sinais de glutamato corticolímbico que interagem com esses sistemas. Nós nos concentramos em maneiras pelas quais esses circuitos de recompensa do cérebro podem participar da obesidade ou dos transtornos alimentares.
Introdução
Alimentos palatáveis e suas sugestões podem ter poder motivacional. A visão de um biscoito ou o cheiro de uma comida favorita pode evocar um desejo súbito de comer, e algumas mordidas de um petisco saboroso podem estimular a vontade de comer mais (“l'appétit vient en mangeant”, como diz a frase em francês). . Em um mundo rico em alimentos, impulsos desencadeados por estímulos contribuem para a probabilidade de uma pessoa comer agora, ou comer demais em uma refeição, mesmo que se pretenda se abster ou apenas comer moderadamente. Ao influenciar as escolhas sobre se, quando, o que e quanto comer, os impulsos desencadeados por estímulos duplos contribuem pouco a pouco para o consumo excessivo de calorias a longo prazo e para a obesidade (Berthoud e Morrison, 2008; Davis e Carter, 2009; Holanda e Petrovich, 2005; Kessler, 2009).
Não é apenas a comida ou a sugestão, por si só, que exercem esse poder motivador: é a resposta do cérebro do observador a esses estímulos. Para alguns indivíduos, os sistemas cerebrais podem reagir especialmente para gerar motivação convincente para comer demais. Para todos, os impulsos evocados podem se tornar particularmente fortes em certos momentos do dia, e quando estão com fome ou estressados. A variação do poder motivacional de pessoa para pessoa e de momento a momento surge em parte da dinâmica dos circuitos de recompensa do cérebro que geram "querer" e "gostar" da recompensa alimentar. Esses circuitos de recompensa são o tópico deste artigo.
De onde vem o prazer alimentar ou a tentação? Nosso ponto de partida fundamental é que a tentação e o prazer de alimentos doces, gordurosos ou salgados surgem ativamente no cérebro, não apenas passivamente das propriedades físicas dos próprios alimentos. As reações de 'querer' e 'gostar' são ativamente geradas por sistemas neurais que pintam o desejo ou prazer na sensação - como uma espécie de brilho pintado na visão, cheiro ou sabor (tabela 1). Um bolo de chocolate tentador não é necessariamente muito agradável, mas nossos cérebros são tendenciosos para gerar ativamente "gostar" de sua cremosidade e doçura achocolatadas. A doçura e cremosidade são chaves que destrancam potentemente os circuitos cerebrais geradores que aplicam prazer e desejo à comida no momento do encontro (Berridge e Kringelbach, 2008; James, 1884; Kringelbach e Berridge, 2010). No entanto, é a abertura das fechaduras cerebrais que é mais crucial, não apenas as próprias chaves, e por isso nos concentramos aqui na compreensão dos bloqueios hedônicos e motivacionais do cérebro.
A geração ativa do cérebro é evidente considerando que os vieses hedônicos não são fixos, mas sim plásticos. Até mesmo um gosto adocicado uma vez "gostado" pode se tornar desagradável em algumas circunstâncias, permanecendo doce como sempre. Por exemplo, um romance particular, o sabor adocicado, pode ser percebido pela primeira vez como agradável, mas depois torna-se repugnante depois que o gosto se associou associativamente à doença visceral para criar uma aversão ao gosto aprendido (Garcia et al., 1985; Reilly e Schachtman, 2009; Rozin, 2000). Por outro lado, um sabor salgado, desagradavelmente intenso, pode passar de desagradável a agradável, em momentos de apetite ao sal, em que o corpo carece de sódio (Krause e Sakai, 2007; Tindell et al., 2006). E da mesma forma, embora nossos cérebros sejam tendenciosos para perceber gostos amargos como especialmente desagradáveis, a plasticidade hedônica permite que muitos indivíduos encontrem os gostos de cranberries, café, cerveja ou outros alimentos amargos bastante agradáveis, uma vez que a experiência cultural transformou sua amargura numa chave para o hedonismo. sistemas cerebrais. Mais transitoriamente, mas universalmente, a fome faz com que todos os alimentos sejam mais "apreciados", enquanto os estados de saciedade atenuam o "gosto" em momentos diferentes no mesmo dia, uma mudança hedônica dinâmica chamada "alestesia" (Cabanac, 1971).
Papéis dos sistemas de recompensa cerebral em taxas crescentes de obesidade?
A incidência de obesidade aumentou acentuadamente nas últimas três décadas nos EUA, de modo que hoje quase 1 em americanos 4 pode ser considerado obeso (Prevenção, 2009). O aumento do peso corporal pode ser devido principalmente ao fato de que as pessoas estão simplesmente comendo mais calorias de alimentos, e não porque elas estão se exercitando menos (Swinburn et al., 2009). Por que as pessoas podem estar comendo mais comida agora? Claro, existem várias razões (Brownell e outros, 2009; Geier et al., 2006; Kessler, 2009). Alguns especialistas sugeriram que as tentações modernas de comer e continuar comendo são mais fortes do que no passado, porque os alimentos contemporâneos contêm em média níveis mais altos de açúcar, gordura e sal. Os doces modernos também são fáceis de obter a qualquer momento em uma geladeira próxima, máquina de venda automática, restaurante fast-food, etc. Tradições culturais que antes limitavam os lanches são diminuídos, para que as pessoas comam mais fora das refeições. Mesmo dentro das refeições, o tamanho das porções é geralmente maior que o ideal. Todas essas tendências podem influenciar os preconceitos normais dos sistemas de recompensa do cérebro de maneiras que nos deixam sucumbir ao desejo de comer mais.
Os sistemas de 'gostar' e 'querer' do cérebro que respondem a esses fatores são essencialmente sistemas 'ir'. Eles são ativados por guloseimas saborosas e sugestões relacionadas. Enquanto os 'go systems' podem ser diminuídos pelas influências da saciedade, eles nunca geram um forte sinal de 'parada' para deter a ingestão, eles simplesmente atenuam a intensidade do 'go'. É difícil desativar alguns sistemas 'go'. Por exemplo, um estudo em nosso laboratório constatou que até mesmo a super-saciedade induzida por driblar a solução de leite ou sacarose na boca de ratos até consumir quase 10% de seu peso corporal em uma sessão de meia hora reduziu, mas não aboliu. suas reações hedônicas de 'gostar' à doçura imediatamente depois, e nunca realmente converteram 'gostar' em um 'não gostar' negativo (Berridge, 1991). Da mesma forma, em humanos, a forte saciedade no chocolate ao pedir que as pessoas comam mais de dois compassos inteiros reprimiram as classificações em quase zero, mas não empurraram as classificações para um domínio negativo desagradável, mesmo se os ratings caírem mais (Lemmens et al., 2009; Small et al., 2001). Há contra-exemplos de avaliações negativas reais para doçura após a saciedade também, mas dados os fatores que complicam as escalas de avaliação (Bartoshuk et al., 2006), ainda pode ser seguro concluir que o prazer alimentar é difícil de eliminar completamente. Você mesmo pode experimentar isso quando descobrir que as sobremesas permanecem atrativas mesmo depois de uma refeição grande. E quando com fome, é claro, alimentos apetitosos se tornam ainda mais atraentes.
Essas tentações enfrentam todos. E quanto mais saborosos forem os alimentos disponíveis e quanto mais abundantes forem suas sugestões em nosso ambiente, mais os sistemas hedônicos de 'gostar' e 'querer' nos cérebros geram um 'go'. Não requer patologia para overindulge. Então, o que explica por que algumas pessoas consomem demais, enquanto outras não? Meras pequenas diferenças individuais na reatividade do sistema de recompensa poderiam desempenhar um papel na produção incremental de obesidade em alguns, como será considerado abaixo. É claro que, em casos de padrões alimentares mais extremos, mais explicações serão necessárias.
Papéis potenciais dos sistemas de recompensa do cérebro na obesidade e nos transtornos alimentares
Casos diferentes de obesidade terão diferentes causas subjacentes, e explicações científicas provavelmente não podem ser “tamanho único”. Para ajudar na classificação do indivíduo e nos tipos de alimentação excessiva, aqui estão várias maneiras pelas quais os sistemas de recompensa do cérebro podem se relacionar com a obesidade e distúrbios alimentares relacionados.
Recompensa a disfunção como causa
Primeiro, é possível que alguns aspectos da função de recompensa do cérebro dêem errado para causar excessos ou um transtorno alimentar específico. Os alimentos podem se tornar hedonicamente "curtidos" demais ou pouco por disfunção de recompensa. Por exemplo, a superativação patológica dos hotspots opioides ou endocanabinóides hedônicos no núcleo acumbente e pálido ventral descritos a seguir poderia causar reações de "afeição" aumentadas ao prazer do paladar em alguns indivíduos. A ativação excessiva de substratos de "gostar" aumentaria o impacto hedônico dos alimentos, fazendo com que um indivíduo "goste" e "queira" a comida mais do que outras pessoas, e assim contribua para a compulsão alimentar e para a obesidade (Berridge, 2009; Davis et al., 2009). Por outro lado, uma forma supressiva de disfunção do hotspot poderia reduzir o "gosto" nos transtornos alimentares do tipo anorexia (Kaye et al., 2009).
Mesmo sem disfunção do prazer, outra possibilidade de recompensa distorcida é que "querer" comer pode surgir sozinho, se a saliência de incentivo se desprende do "gostar" hedônico (Finlayson e outros, 2007; Mela, 2006). A dissociação de "querer" de "gostar" em certos distúrbios é concebível porque o cérebro parece gerar "querer" e "gostar" por meio de mecanismos separáveis, como descrito abaixo. As sugestões de alimentos apetitosos ainda poderiam evocar o desejo e o consumo excessivos, mesmo que não mais diretamente dirigidos hedonicamente, talvez via hiper-reatividade nos mecanismos mesocorticolímbicos de glutamato-dopamina de saliência de incentivo (ou CRF relacionado ou circuitos opióides que potencializam esses mecanismos). Em tais casos, a visão, o cheiro ou a imaginação vívida da comida poderiam desencadear um impulso compulsivo de comer, mesmo que a pessoa não encontrasse a experiência real mais do que normalmente prazerosa no final. Todas essas possibilidades foram sugeridas em um momento ou outro. Cada um deles merece consideração, pois diferentes respostas podem ser aplicadas a diferentes distúrbios ou diferentes tipos de obesidade.
Função de recompensa passivamente distorcida como conseqüência
Uma segunda categoria de possibilidades é que os sistemas de recompensa do cérebro podem não ser a causa inicial da desordem alimentar, mas ainda funcionam anormalmente como uma reação passiva secundária à experiência alimentar excessiva, à ingestão anormal ou ao peso corporal extra. Nesses casos, os sistemas cerebrais de "gostar" e "querer" podem muito bem tentar funcionar normalmente, mas parecem ser anormais em estudos de neuroimagem e, assim, tornar-se um potencial obstáculo para os pesquisadores. Ainda assim, até mesmo funções de recompensa passivamente distorcidas poderiam fornecer janelas de oportunidade para tratamentos que visam corrigir o comportamento alimentar em parte modulando a função de recompensa de volta dentro da faixa normal.
Resiliência normal na recompensa do cérebro
Terceiro, é possível que, em muitos casos, os sistemas de recompensa do cérebro continuem a funcionar normalmente na obesidade ou em um transtorno alimentar, e não mudem nem mesmo secundariamente. Em tais casos, as causas do transtorno alimentar ficariam completamente fora das funções de recompensa do cérebro. De fato, funções de recompensa do cérebro podem até servir como ajudas para, eventualmente, ajudar a normalizar espontaneamente alguns padrões de comportamento alimentar, mesmo sem tratamento.
Teoria importa? Implicações para resultados clínicos e terapia
A resposta a qual dessas possibilidades alternativas é melhor pode variar de caso para caso. Diferentes tipos de desordem alimentar podem exigir respostas diferentes. Talvez até indivíduos diferentes com o mesmo distúrbio precisarão de respostas diferentes, pelo menos se houver subtipos distintos dentro dos principais tipos de distúrbios alimentares, bem como na obesidade (Davis et al., 2009).
Qual resposta acima é verdadeira sobre um transtorno alimentar específico ou sobre um tipo de obesidade traz implicações para qual estratégia de tratamento pode ser melhor. Por exemplo, deve-se tentar restaurar a alimentação normal ao reverter a disfunção da recompensa cerebral por meio de medicamentos? Isso seria apropriado se a disfunção de recompensa fosse a causa subjacente. Ou deve-se usar drogas apenas como medicamentos compensadores, não como curas? Então, uma medicação pode ter como objetivo aumentar os aspectos da função de recompensa do cérebro e, assim, corrigir a alimentação, mesmo sem abordar a causa subjacente original. Isso poderia ser um pouco semelhante ao uso de aspirina para tratar a dor, mesmo que a causa original da dor não fosse um déficit na aspirina endógena. Mesmo apenas tratar o sintoma ainda pode ser útil.
Ou, em vez disso, o tratamento deve ser focado inteiramente em mecanismos que não estão relacionados à recompensa alimentar? Essa pode ser a melhor escolha se os sistemas de recompensa do cérebro simplesmente permanecerem normais em todos os casos de transtornos alimentares e, portanto, talvez essencialmente irrelevantes para a expressão do comportamento alimentar patológico.
Colocar essas alternativas lado a lado ajuda a ilustrar que existem implicações terapêuticas que se seguiriam a partir de uma melhor compreensão dos sistemas de recompensa do cérebro e suas relações com os padrões alimentares. Somente se alguém souber como a recompensa alimentar é processada normalmente no cérebro, poderemos reconhecer a patologia na função de recompensa do cérebro. E somente se alguém puder reconhecer a patologia da recompensa quando ela ocorrer, será possível projetar ou escolher o melhor tratamento.
Sistemas de recompensa cerebral subjacentes para 'gostar' e 'querer' alimentar
Essas considerações fornecem motivos para tentar entender os mecanismos cerebrais que geram 'gostar' e 'querer' alimentos, e como eles são modulados pela fome e pela saciedade. A próxima seção trata de descobertas recentes sobre os sistemas cerebrais básicos de prazer e desejo alimentar.
'Querendo' como separado de 'gostar'
É possível que, às vezes, sistemas cerebrais de "querer" possam motivar aumentos no consumo, mesmo que o "gosto" hedônico não aumente. Por 'querer', nos referimos a saliência de incentivo, um tipo fundamental de motivação de incentivo (Figura 1). 'Wanting' influencia de forma mais relevante a ingestão de alimentos, mas também é muito mais. A saliência de incentivo pode ser concebida como uma etiqueta gerada mesolimbicamente para percepções e representações no cérebro de estímulos particulares, especialmente aqueles que têm associações pavlovianas com recompensa. A atribuição de saliência de incentivo a uma representação de estímulo de recompensa torna esse estímulo atraente, chamativo, procurado e "desejado". O estímulo efetivamente se torna um ímã motivacional que puxa o comportamento apetitivo para si mesmo (mesmo que seja apenas uma sugestão pavloviana para a recompensa), e torna a recompensa em si mais "desejada".
Quando atribuída ao cheiro que emana do cozimento, a saliência de incentivo pode atrair a atenção de uma pessoa e desencadear pensamentos repentinos de comer - e talvez até mesmo imaginar vividamente a comida pode fazê-lo na ausência de um cheiro físico. Quando atribuída por ratos a uma sugestão para a recompensa de açúcar, a saliência do incentivo pode fazer a sugestão do objeto parecer algo semelhante a comida para quem percebe, até mesmo fazendo com que o animal tente freneticamente comer a sugestão que é apenas um objeto de metal não comestível (especialmente se o rato o cérebro está em um estado de ativação límbica para ampliar a atribuição de 'desejo') (Flagel e outros, 2008; Jenkins e Moore, 1973; Mahler e Berridge, 2009; Tomie, 1996).
Saliência de incentivo ou "querer" é bastante distinta das formas mais cognitivas de desejo significadas pela palavra ordinária, querer, que envolvem metas declarativas ou expectativas explícitas de resultados futuros e que são amplamente mediadas por circuitos corticais. A saliência de incentivo tem uma dependência muito mais próxima de pistas e estímulos de recompensa física (ou pelo menos imagens de estímulos e estímulos), mas não há necessidade de claras expectativas cognitivas de resultados "desejados" que sejam mediados por circuitos cerebrais com maior peso cortical.
O poder de saliência de incentivo de uma sugestão depende do estado do cérebro que a encontra, bem como de associações prévias com uma recompensa alimentar (Figura 1). 'Wanting' é produzido por uma interação sinérgica entre o estado neurobiológico atual (incluindo estados de apetite) e a presença de alimentos ou suas sugestões. Nem uma sugestão de comida por si só, nem a ativação mesolímbica por si só é muito poderosa. Mas juntos nas combinações certas eles são motivacionalmente atraentes em uma sinergia que é maior que a soma das partes (Zhang et al., 2009).
Essa relação sinérgica significa que "querer" de repente aumenta quando uma sugestão de alimento é encontrada em um estado mesolimbicamente preparado (ou se as pistas são vividamente imaginadas então). A presença de pistas é importante porque uma sugestão carrega uma alta associação com a recompensa alimentar. A fome fisiológica ou a reatividade mesolímbica é importante porque o poder motivador de um encontro de sinalização muda com a fome ou a saciedade (ou pode variar entre os indivíduos devido a diferenças em seus cérebros) (Zhang et al., 2009).
Produzir "querer" sem "gostar"
As demonstrações mais dramáticas da saliência de incentivo como uma entidade distinta vêm de casos em que o "querer" foi reforçado neuralmente sozinho, sem suscitar "gostar" hedônico da mesma recompensa. Nossa primeira descoberta de "querer" sem "curtir" aprimorada veio há duas décadas de um estudo sobre a ingestão de alimentos evocado por estimulação elétrica do hipotálamo lateral em ratos, conduzido em colaboração com Elliot Valenstein (Berridge e Valenstein, 1991). A ativação de um eletrodo no hipotálamo lateral faz com que os ratos estimulados comam vorazmente (Valenstein et al., 1970), e tais eletrodos ativam circuitos cerebrais que tipicamente incluem liberação de dopamina mesolímbica (Hernandez et al., 2008). A mesma estimulação de eletrodos é tipicamente procurada pelos animais como recompensa, e a ativação de eletrodos foi sugerida para induzir a alimentação aumentando o impacto hedônico da comida. Será que os ratos estimulados realmente "querem" comer mais porque "gostaram" mais de comida? Talvez surpreendentemente a princípio, a resposta acabou por ser "não": a ativação do eletrodo hipotalâmico não conseguiu aumentar as reações de "gosto" à sacarose (como lamber os lábios, descrito em detalhes abaixo), embora a estimulação tenha feito os ratos comerem duas vezes. tanta comida quanto normal (Berridge e Valenstein, 1991)(Figuras 2 & 3Em vez de aumentar o "gostar", o eletrodo só aumentava as reações de "não gostar" (como as fendas) para saciar o gosto, como se, se alguma coisa, a sacarose se tornasse um pouco desagradável. Esta e as dissociações subseqüentes de "querer" de "gostar" apontam para a necessidade de identificar substratos neurais separados para cada um. A seguir, descreveremos os sistemas cerebrais de alimentos 'querer' versus 'gostar' e, então, considerar como esses sistemas se relacionam com outros sistemas regulatórios.
Dopamina mesolímbica em 'querer' sem 'gostar'
O sistema dopaminérgico mesolímbico é provavelmente o substrato neural mais conhecido capaz de melhorar o “querer” sem “gostar”. A ativação da dopamina é evocada por alimentos agradáveis, outras recompensas hedônicas e sugestões de recompensa (Ahn e Phillips, 1999; Di Chiara, 2002; Hajnal e Norgren, 2005; Montague et al., 2004; Norgren et al., 2006; Roitman et al., 2004; Roitman et al., 2008; Schultz, 2006; Small et al., 2003; Sábio, 1985). A dopamina tem sido freqüentemente chamada de neurotransmissor do prazer por essas razões, mas acreditamos que a dopamina não corresponda ao seu tradicional nome hedônico.
Em duas décadas de estudos com animais que manipularam o papel causal da dopamina, descobrimos consistentemente que a flutuação da dopamina não mudou o gosto pelo impacto hedônico das recompensas alimentares, afinal, mesmo quando "querer" alimentos é profundamente alterado. Por exemplo, dopamina em excesso no cérebro de camundongos mutantes cuja mutação gênica faz com que a dopamina extra permaneça nas sinapses (knockdown do transportador de dopamina) produz um "desejo" elevado por recompensas de alimentos doces, mas nenhuma elevação na expressão "gostar" da doçura (Peciña et al., 2003)(Figura 2 & 3). Elevações similares de "querer" sem "gostar" também foram produzidas em ratos comuns pela elevação induzida pela anfetamina na liberação de dopamina e pela sensibilização a longo prazo dos sistemas mesolímbicos (Peciña et al., 2003; Tindell et al., 2005; Wyvell e Berridge, 2000).
Por outro lado, camundongos mutantes que não têm dopamina em seus cérebros permanecem capazes de registrar o impacto hedônico de sacarose ou recompensas alimentares, no sentido de que ainda são capazes de mostrar preferências, e algum aprendizado, por uma recompensa doce palatável (Canhão e Palmitador, 2003; Robinson e outros, 2005). Da mesma forma, estudos de reatividade gustativa em ratos mostraram que a supressão da dopamina pela administração de pimozida (antagonista da dopamina) ou mesmo pela destruição maciça de 99% de neurônios mesolímbicos e dopaminérgicos neostriatais (pelas lesões 6-OHDA) não suprime o gosto 'gostar' das expressões faciais elicitadas pelo sabor da sacarose (Berridge e Robinson, 1998; Peciña et al., 1997). Em vez disso, o impacto hedônico da doçura permanece robusto mesmo em um prosencéfalo quase livre de dopamina.
Vários estudos de neuroimagem de humanos descobriram de forma semelhante que os níveis de dopamina podem se correlacionar melhor com avaliações subjetivas de querer uma recompensa do que com avaliações de prazer de gostar da mesma recompensa (Leyton et al., 2002; Volkow et al., 2002). Em estudos humanos relacionados, as drogas que bloqueiam os receptores de dopamina podem falhar completamente em reduzir as avaliações subjetivas de prazer que as pessoas atribuem a uma recompensa (Brauer e De Wit, 1997; Brauer et al., 1997; Leyton, 2010; Wachtel et al., 2002).
Ainda assim, restam hoje alguns ecos do dopamina = hedonia hipóteses na literatura de neuroimagem e em estudos relacionados sobre os níveis de ligação ao receptor dopamínico D2 (Geiger et al., 2009; Wang et al., 2001). Por exemplo, alguns estudos de neuroimagem em PET sugeriram que pessoas obesas podem ter níveis mais baixos de ligação ao receptor de dopamina D2 em seu corpo estriado (Wang et al., 2001; Wang et al., 2004b). Se a dopamina causa prazer, então, pela hipótese da dopamina = hedonia, os receptores reduzidos de dopamina poderiam reduzir o prazer que obtêm com a comida. O prazer reduzido foi sugerido para fazer com que esses indivíduos comam mais para atingir uma quantidade normal de prazer. Isso tem sido chamado de hipótese de deficiência de recompensa para comer demais (Geiger et al., 2009).
É importante notar primeiro que pode haver algo de uma dificuldade lógica com uma hipótese dirigida pela anedonia para comer em excesso. Parece exigir que as pessoas comam mais alimentos quando não gostarem do que quando o fazem. Se isso fosse verdade, as pessoas em uma dieta de mingau desagradável poderiam comer mais do que, digamos, pessoas cuja dieta incluía sorvete, bolo e batatas fritas. Em vez disso, é claro que humanos e ratos tendem a comer menos alimentos que não são palatáveis e a procurar e comer mais quando os alimentos disponíveis são mais saborosos (Cooper e Higgs, 1994; Dickinson e Balleine, 2002; Grigson, 2002; Kelley et al., 2005b; Levine e Billington, 2004). Se a deficiência de dopamina faz com que todos os alimentos sejam menos saborosos, pode-se esperar que as pessoas comam menos no geral do que mais, pelo menos se a palatabilidade promover diretamente o consumo como tantas vezes parece. Os fatos empíricos sobre alimentação e palatabilidade parecem apontar em direção oposta ao que é presumido pelas formulações de obesidade da dopamina anedônica. Esse quebra-cabeça lógico sinaliza as contradições explicativas que podem atormentar uma hipótese de deficiência de recompensa.
Portanto, as alternativas valem a pena. Uma alternativa, envolvendo uma interpretação reversa da redução da ligação da dopamina D2 em pessoas obesas é que a redução da disponibilidade do receptor é uma consequência do excesso de comida e da obesidade, ao invés de sua causa (Davis et al., 2004). Neurônios nos circuitos mesocorticolímbicos podem responder com ajustes homeostáticos para recuperar os parâmetros normais quando estimulados por ativações excessivas prolongadas. Por exemplo, a exposição prolongada a drogas que causam dependência eventualmente faz com que os receptores de dopamina diminuam em número, mesmo se os níveis fossem normais - este é um mecanismo de regulação negativa da tolerância e abstinência de drogas (Koob e Le Moal, 2006; Steele et al., 2009). É concebível que, se alguns indivíduos obesos tivessem uma ativação excessiva semelhante dos sistemas de dopamina, poderia resultar uma regulação negativa dos receptores de dopamina.
Se isso acontecesse, a supressão da dopamina poderia desaparecer quando o excesso de peso corporal ou o consumo excessivo de recompensa fossem interrompidos. Novas evidências relevantes para essa possibilidade alternativa apareceram em um recente estudo de neuroimagem em PET, que descobriu que a cirurgia de derivação gástrica em Y-Roux, que resultou em perda de peso de 25 após semanas 6 em mulheres obesas com peso acima de lbs, produziu aumento pós-cirúrgico concomitante na sua ligação ao receptor D200 da dopamina estriatal, aproximadamente proporcional à quantidade de peso perdido (Steele et al., 2009). Um aumento nos níveis de receptores de dopamina após a perda de peso é mais compatível com a idéia de que a condição de obesidade causou o nível anterior de receptores de dopamina, ao invés de um déficit inato de dopamina ou deficiência de recompensa causar a obesidade. Em suma, enquanto ainda há mais a ser conhecido antes de uma resolução conclusiva desta questão pode ser obtida, há motivos para cautela sobre a idéia de que a redução da dopamina provoca anedonia que causa excessos.
Efeitos anoréticos paradoxais da dopamina (e efeitos hiperfágicos do bloqueio da dopamina)?
Ainda assim, ainda existem fatos inconvenientes para nossa hipótese de que a dopamina media o 'querer' da comida, e esses fatos deveriam ser reconhecidos também. Um fato inconveniente é que os antipsicóticos atípicos que bloqueiam os receptores D2 podem aumentar a ingestão calórica e induzir o ganho de peso (Cope e outros, 2005; Stefanidis et al., 2009). No entanto, uma explicação para isso pode em grande parte provir do bloqueio pelos mesmos antipsicóticos dos receptores 1A e 2C de serotonina, e do receptor H1 de histamina, que pode correlacionar melhor com o ganho de peso do que a ocupação D2 (Matsui-Sakata et al., 2005).
Talvez o fato inconveniente mais importante seja o fato de a dopamina ter um papel anômalo e oposto suprimindo apetite, como na ação de drogas de dieta bem conhecidas. Pelo menos, anfetaminas sistêmicas e estimulantes quimicamente relacionados que promovem a dopamina e norepinefrina suprimem de maneira confiável o apetite e a ingestão. No entanto, pelo menos alguns efeitos anoréticos da anfetamina podem ser atribuíveis à liberação de norepinefrina, que tem determinados papéis supressores do apetite no hipotálamo medial, talvez estimulando os adrenoreceptores alfa-1 (oposto aos efeitos hiperfágicos dos receptores alfa-2) (Adan e outros, 2008; Wellman et al., 1993). Além disso, é importante notar que a própria dopamina pode ter diferentes efeitos sobre a ingestão em diferentes estruturas cerebrais, e também em diferentes intensidades, mesmo em uma única estrutura (Cannon et al., 2004; Kuo, 2003). Por exemplo, a dopamina tem efeitos anoréticos no núcleo arqueado hipotalâmico, em parte possivelmente pela redução do neuropeptídeo Y (Kuo, 2003), e altos níveis de dopamina podem ter efeitos anorexígenos também no nucleus accumbens e no neostriatum, embora níveis mais baixos de elevação da dopamina possam facilitar a ingestão e o “desejo” por alimentos (Cannon et al., 2004; Evans e Vaccarino, 1986; Inoue et al., 1997; Pal e Thombre, 1993; Wise et al., 1989). Finalmente, também é importante observar que os aprimoramentos da saliência de incentivo da dopamina são frequentemente direcionados para estímulos condicionados para recompensas - permitindo que a deixa desencadeie o "querer" por recompensa que leva à busca, em vez de estender diretamente o tamanho da refeição e o consumo de alimentos (Pecina et al., 2006; Smith et al., 2007; Wolterink et al., 1993; Wyvell e Berridge, 2000; Wyvell e Berridge, 2001). O "desejo" desencadeado por estímulo dopaminérgico pode fazer um indivíduo sucumbir à tentação de comer e, uma vez iniciada a refeição, outros mecanismos cerebrais (por exemplo, opioides) poderiam estender o tamanho das refeições a partir daí. Em geral, o papel da dopamina na ingestão não é exclusivamente para cima ou para baixo, mas pode variar em diferentes sistemas cerebrais e sob diferentes condições psicológicas.
Sistemas cerebrais para 'gostar' de comida
No coração da recompensa está o impacto hedônico ou o prazer 'gostar'. Muitos sites do cérebro são ativado por prazeres alimentares. Os locais ativados por alimentos agradáveis incluem regiões do neocórtex, como o córtex orbitofrontal, o córtex cingulado anterior e o córtex insular anterior (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010; O'Doherty e outros, 2001; Petrovich e Gallagher, 2007; Rolos, 2006; Rolls et al., 2003; Pequeno e Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Small et al., 2003). Os locais de ativação do prazer também incluem estruturas do prosencéfalo subcortical, como o pálidal ventral, o nucleus accumbens e a amígdala, e ainda sistemas de tronco cerebral mais baixos, como projeções de dopamina mesolímbica e o núcleo parabraquial da ponte (Aldridge e Berridge, 2010; Berns et al., 2001; Cardinal e outros, 2002; Craig, 2002; Everitt e Robbins, 2005; Kringelbach, 2004; Kringelbach et al., 2004; Kringelbach, 2010; Levine e outros, 2003; Lundy, 2008; O'Doherty e outros, 2002; Pelchat et al., 2004; Rolos, 2005; Schultz, 2006; Pequeno e Veldhuizen, 2010; Small et al., 2001; Volkow et al., 2002; Wang et al., 2004a).
No córtex, a região orbitofrontal do lobo pré-frontal em particular codifica o gosto e o cheiro do prazer. As mais claras demonstrações de fMRI da codificação hedônica podem vir do trabalho de Kringelbach e colegas (de Araujo et al., 2003; Kringelbach, 2004; Kringelbach, 2005; Kringelbach, 2010). Dentro do córtex orbitofrontal, o sítio primário para codificação hedônica parece estar localizado em uma posição média-anterior, onde a ativação da RMf discrimina a agradabilidade das propriedades sensoriais dos estímulos alimentares e, mais importante, rastreia mudanças na agradabilidade de um determinado estímulo alimentar causado por aliestesia ou saciedade sensorial específica (Kringelbach et al., 2003; O'Doherty e outros, 2001). Por exemplo, quando as pessoas estavam saciadas bebendo um litro de leite achocolatado, o prazer dessa bebida caía seletivamente, e essa queda era rastreada pela ativação reduzida no córtex orbitofrontal médio-anterior, enquanto o prazer e a ativação neural do suco de tomate não foi consumido, permaneceu relativamente inalteradoKringelbach et al., 2003).
No entanto, é importante notar que nem todas as ativações cerebrais código prazer alimentar necessariamente causa ou gerar o prazer (Kringelbach e Berridge, 2010). Como regra geral, existem mais códigos de prazer no cérebro do que causas dele. Outras ativações cerebrais tendem a ser secundárias e, por sua vez, podem causar motivação, aprendizado, cognição ou outras funções consequentes ao prazer. Em particular, ainda não está claro se as ativações orbitofrontais ou outras ativações corticais desempenham papéis fortes em realmente causar os prazeres alimentares que elas codificam, ou em vez disso, algumas outras funções (Berridge e Kringelbach, 2008; Kringelbach e Berridge, 2010; Smith et al., 2010).
Cérebro causação O prazer pode ser identificado apenas pela manipulação da ativação de um substrato cerebral específico e pela descoberta de uma mudança consequente no prazer correspondente a essa mudança na ativação. Abordamos a causação hedônica em nosso laboratório procurando por manipulações cerebrais que causam um aumento nas reações psicológicas e comportamentais de 'gostar' de alimentos agradáveis. Uma reação comportamental comportamental útil que é empregada em nossos estudos para mensurar o prazer alimentar e sua causação são as expressões afetivas orofaciais que são provocadas pelo impacto hedônico dos sabores doces. Essas reações faciais de "gostar" foram descritas originalmente em bebês humanos por Jacob Steiner e estendidas a ratos por Harvey Grill e Ralph Norgren, trabalhando com Carl Pfaffmann (Grill e Norgren, 1978b; Pfaffmann et al., 1977; Steiner, 1973; Steiner et al., 2001). Por exemplo, sabores doces provocam expressões positivas de 'gostar' facial (saliências rítmicas e laterais da língua que lambem os lábios, etc.) em bebês humanos e em ratos, enquanto que sabores amargos provocam expressões 'não gostar' faciais (lacunas, etc.)Figura 4 & 5). Confirmando a natureza hedônica, as alterações nessas reações faciais afetam especificamente as mudanças no prazer sensorial induzidas pela alergia à fome / saciedade, preferências ou aversões aprendidas e mudanças no cérebro (Berridge e Schulkin, 1989; Berridge, 1991; Cabanac e Lafrance, 1990; Cromwell e Berridge, 1993; Grill e Norgren, 1978a; Kerfoot e outros, 2007; Parker, 1995; Peciña et al., 2006). As reacções faciais de 'gostar' são homólogas entre humanos e outros mamíferos (Berridge e Schulkin, 1989; Berridge, 1990; Berridge, 2000; Steiner et al., 2001), o que implica que o que é aprendido sobre os mecanismos cerebrais da causação do prazer em estudos com animais é útil para compreender a geração de prazer em seres humanos também (Berridge e Kringelbach, 2008; Kringelbach e Berridge, 2010; Smith et al., 2010).
O que emergiu recentemente de estudos de "gostar" de reações e mecanismos é uma rede cerebral conectada de pontos quentes hedônicos em estruturas do prosencéfalo límbico que causam aumento de "gosto" e "querer" juntos por recompensas alimentares (Figuras 4 e E5) .5). Os hotspots formam uma rede distribuída de ilhas cerebrais como um arquipélago que conecta o prosencéfalo e tronco encefálico (Berridge, 2003; Kelley e outros, 2005a; Levine e Billington, 2004; Lundy, 2008; Peciña e Berridge, 2005; Smith e Berridge, 2005; Smith et al., 2010). Hotspots hedônicos foram identificados até o momento no nucleus accumbens e no pallidum ventral, e indicaram existir em regiões profundas do tronco cerebral, como o núcleo parabraquial na ponte; possivelmente outros ainda não confirmados poderiam existir na amígdala ou em regiões corticais, como o córtex orbitofrontal (Berridge e Kringelbach, 2008; Smith et al., 2010). Acreditamos que todos esses sites distribuídos de "gosto" interagem para que possam funcionar como um único circuito integrado de "gostar", que opera por um controle amplamente hierárquico nos principais níveis do cérebro (Smith e Berridge, 2007; Smith et al., 2010).
Os hotspots do cérebro anterior, identificados no nucleus accumbens ou no pallidum ventral, formam o topo da hierarquia hedônica neural, como se sabe até agora, gerando ativamente reações afetivas em conjunto com redes que se estendem até o tronco cerebral. Em nosso laboratório, descobrimos que uma microinjeção de droga opioide ou endocanabinóide em um hotspot prosencefálico duplica seletivamente o número de reações orofaciais de "gosto" provocadas por um sabor adocicado (enquanto suprime ou deixa inalteradas as reações negativas de "não gostar"). Para ajudar a identificar os mecanismos de "gostar" inicialmente ativados por uma microinjeção de droga, desenvolvemos uma ferramenta "Fos plume" para medir o quanto uma droga microinjetada se espalha para ativar os neurônios no cérebro. Uma microinjeção de drogas modula a atividade de neurônios próximos. A marcação desses neurônios para a proteína gênica imediata, Fos, marca a ativação neuronal e delineia a área reativa em forma de pluma ao redor do local da injeção (Figura 5). Essa área pode ser responsabilizada por qualquer melhoria hedônica causada pela microinjeção do medicamento. Limites de pontos de acesso emergem de comparações de mapas de plumas para sites de microinjeções que melhoraram com sucesso o 'gosto' versus os próximos que falharam. Esta técnica ajuda a atribuir a causalidade do prazer aos sítios cerebrais responsáveis.
Hotspot accumbens do Núcleo
O primeiro hotspot descoberto foi encontrado dentro do nucleus accumbens, onde utiliza sinais opióides e endocanabinóides para amplificar o gosto 'gosto' (Figura 4 & 5). O hotspot encontra-se na subdivisão da concha medial do nucleus accumbens: especificamente, em um volume de tecido de milímetro cúbico no quadrante rostrodorsal da concha medial. No hotspot hotsônico, "gostar" por doçura é amplificado pela microinjeção de drogas que mimetizam sinais neuroquímicos endógenos opióides ou endocanabinóides. Isso se encaixa na sugestão de um número de pesquisadores que hipotetizaram que a ativação de receptores opiáceos ou canabinóides estimula o apetite, em parte, aumentando o "gosto" pela palatabilidade percebida dos alimentos (Baldo e Kelley, 2007; Barbano e Cador, 2007; Bodnar et al., 2005; Cooper, 2004; Dallman, 2003; Higgs et al., 2003; Jarrett e outros, 2005; Kelley et al., 2002; Kirkham e Williams, 2001; Kirkham, 2005; Le Magnen e outros, 1980; Levine e Billington, 2004; Panksepp, 1986; Sharkey e Pittman, 2005; Zhang e Kelley, 2000). Nossos resultados deram suporte a essas hipóteses hedônicas e, em termos de substratos cerebrais específicos, ajudaram a identificar os locais do cérebro responsáveis pelo aumento do prazer em determinados pontos críticos. Estudos conduzidos por Susana Peciña em nosso laboratório encontraram primeiro o local da hotspot de milímetros cúbicos na concha medial, usando microinjeções de uma droga agonista opióide (DAMGO; [D-Ala2, N-MePhe4, Gli-ol] -encefalina). O DAMGO ativa seletivamente o tipo mu do receptor opioide, e no hotspot isso parece suficiente para aumentar o brilho de prazer pintado pelo cérebro na sensação de doce (Pecina, 2008; Peciña e Berridge, 2005; Peciña et al., 2006; Smith et al., 2010). Mais do que o dobro do número habitual de reações positivas de "gosto" foram emitidas para o sabor de sacarose por ratos com microinjeções de DAMGO em seus pontos quentes. As reações de "não gostar" ao quinino nunca foram aumentadas, mas foram suprimidas pela ativação opióide mu dentro e ao redor do hotspot. Assim, o prazer doçura é aumentado e o desprazer da amargura é reduzido simultaneamente, pela estimulação neuroquímica do hotspot hedônico.
Os endocanabinóides, substâncias químicas do cérebro semelhantes ao componente tetrahidrocanabinol psicoativo da maconha, têm seu próprio hotsônico na concha do núcleo accumbens que se sobrepõe anatomicamente ao ponto quente do opióide. Um estudo realizado por Stephen Mahler e Kyle Smith em nosso laboratório descobriu que a anandamida, um endocanabinóide que provavelmente atua no cérebro estimulando o receptor tipo canabinóide CB1, poderia atuar no hotspot do núcleo accumbens similarmente a um medicamento opiáceo para aumentar o impacto do prazer gosto de sacarose (Mahler et al., 2007; Smith et al., 2010). As microinjeções de anandamida no hotspot duplicavam potentemente o número de reações faciais positivas que "saciam" o gosto de sacarose dos ratos, assim como a estimulação com opióides, enquanto que as reações aversivas ao gosto amargo não foram aumentadas. Uma possibilidade intrigante que pode conectar ainda mais esses aprimoramentos de "gosto" pelo ponto de acesso do shell é que os sinais opioides e endocanabinóides podem interagir ou cooperar. Foi sugerido que a anandamida atua em parte como um neurotransmissor reverso, que poderia ser liberado por um neurônio espinhoso intrínseco na concha para flutuar de volta aos terminais de axônio pré-sinápticos próximos e estimular os receptores CB1 e possivelmente modular a liberação pré-sináptica de opioides (Cota e outros, 2006; Kirkham, 2008; Piomelli, 2003). Da mesma forma, os sinais opioides que atingem o neurônio espinhal pós-sináptico na carapaça podem recrutar liberação de endocanabinoide. Estudos futuros podem ser capazes de investigar se os sinais endocanabinoides e opioides interagem por tais mecanismos cooperativos de feedback positivo.
Mar de opiáceos maior de 'querer' no núcleo accumbens
Além de amplificar o "gostar", as microinjeções de DAMGO ou anandamida no mesmo ponto crítico também estimulam, simultaneamente e diretamente, o "querer" comer, demonstrado por um aumento robusto na ingestão de alimentos. Mas outras partes próximas do núcleo accumbens geram apenas 'querer' quando ativadas por opioides, sem aumentar 'gostar' (Figura 5). Ou seja, enquanto a neurotransmissão de opióide no hotspot de milímetros cúbicos tem uma capacidade hedônica especial para aumentar o gosto (comparado a, digamos, neurotransmissão de dopamina), a estimulação opióide fora do hotspot não é hedônica e induz apenas 'querer' sem 'gostar' '(às vezes até reduzindo' gostando '). Por exemplo, o hotspot opioide hedônico compreende apenas 10% de todo o núcleo accumbens, e mesmo apenas 30% de sua concha medial. No entanto, as microinjeções de DAMGO ao longo de todo o 100% da concha medial aumentaram potencialmente o “desejo”, mais do que duplicando a quantidade de ingestão de alimentos. O DAMGO aumenta o “querer” de forma tão eficaz, mesmo em um “ponto frio” mais posterior, onde as mesmas microinjeções suprimiram o 'gosto' abaixo do normal (Peciña e Berridge, 2005). A especialização hedônica é restrita neuroanatomicamente a hotspots, bem como neuroquimicamente a sinais opióides e endocanabinóides (Peciña e Berridge, 2005). Mecanismos largamente espalhados para 'querer' são consistentes com achados anteriores de que os opiáceos estimulam 'querer' alimentos em todo o núcleo accumbens e até mesmo em estruturas externas que incluem a amígdala e o neoestriado (Cooper e Higgs, 1994; Kelley, 2004; Kelley e outros, 2005a; Levine e Billington, 2004; Yeomans e cinza, 2002). Muitos desses sites de opiáceos podem não ser hedônicos.
O neostriatum participa da geração 'querer' ou 'gostar'?
O estriado ventral (nucleus accumbens) é famoso pela motivação, mas recentemente o estriado dorsal (neostriatum) tornou-se implicado na motivação e recompensa alimentar (além do conhecido papel dorsal do corpo estriado no movimento) (Balleine e outros, 2007; Palmitador, 2007; Schultz e Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Sábio, 2009). Por exemplo, os neurônios dopaminérgicos que se projetam para o neostriatum em macacos codificam dicas de recompensa e recompensam os erros de predição (recompensas de suco imprevisíveis) similarmente aos neurônios da dopamina que se projetam para o nucleus accumbens (Schultz e Dickinson, 2000). A liberação de dopamina humana no estriado dorsal acompanha o desejo causado pela observação de sinais de alimentos ou drogas (em alguns estudos, mais fortemente correlacionados do que no estriado ventral) (Volkow et al., 2002; Volkow et al., 2008; Wang et al., 2004a). A dopamina neoestriatal é necessária para gerar um comportamento alimentar normal, pois a ingestão de alimentos é restaurada para camundongos knockout deficientes em dopamina no pulmão pela substituição da dopamina no neoestriado (Palmitador, 2007; Szczypka e outros, 2001).
Da mesma forma, a estimulação opióide mu do neostriatum pode estimular a ingestão de alimentos, pelo menos na porção ventrolateral (Zhang e Kelley, 2000) Estendendo esse resultado, descobrimos recentemente que outras regiões do neostriato também podem mediar a ingestão de alimentos estimulada por opioides, incluindo as porções mais dorsais do neostriato. Em particular, nossas observações sugerem que a estimulação opióide mu do quadrante dorsomedial do neostriato aumenta a ingestão de alimentos saborosos (DiFeliceantonio e Berridge, observações pessoais). Em um recente estudo piloto, observamos que os ratos comeram mais do que o dobro de uma guloseima de chocolate (balas M&M) após receber microinjeções de DAMGO no estriado dorsomedial do que após microinjeções de veículo de controle. Assim, nossos resultados apoiam a ideia de que mesmo as partes mais dorsais do neostriato podem participar na geração de motivação de incentivo para consumir recompensa alimentar (Balleine e outros, 2007; Palmitador, 2007; Schultz e Dickinson, 2000; Volkow et al., 2002; Sábio, 2009).
Ventral pallidum: gerador mais crucial de comida 'gostar' e 'querer'?
O pallidum ventral é relativamente novo na literatura sobre estruturas límbicas, mas é um principal alvo de saída dos sistemas nucleus accumbens discutidos acima, e acreditamos ser especialmente crucial para incentivar a motivação e o prazer alimentar (Heimer e Van Hoesen, 2006; Kelley e outros, 2005a; Morgane e Mokler, 2006; Sarter e Parikh, 2005; Smith et al., 2009; Swanson, 2005; Zahm, 2006). O pallidum ventral contém seu hotspot hedônico de milímetro cúbico na sua metade posterior, que é especialmente crucial tanto para manter os níveis normais de "gostar" de recompensa quanto para aumentar o "gosto" para níveis elevados (Figura 4). Esta visão é baseada em grande parte em estudos em nosso laboratório por Howard Cromwell, Kyle Smith e Chao-Yi Ho (Peciña et al., 2006; Smith e Berridge, 2005; Smith e Berridge, 2007; Smith et al., 2009; Smith et al., 2010) e estudos colaborativos com Amy Tindell e J. Wayne Aldridge (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2006) e é consistente com os relatos de outros pesquisadores (Beaver et al., 2006; Berridge e Fentress, 1986; Childress e outros, 2008; Kalivas e Volkow, 2005; Miller e outros, 2006; Napier e Mitrovic, 1999; Pessiglione et al., 2007; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).
A importância do pálido ventral é refletida no surpreendente fato de ser a única região cerebral conhecida até agora onde a morte neuronal abole todas as reações de "gostar" e as substitui por "não gostar", mesmo por doçura (pelo menos por um período de até vários anos). semanas) (Cromwell e Berridge, 1993). Essa afirmação pode surpreender os leitores que se lembram de saber que o hipotálamo lateral era o local onde as lesões causam falhas aversivas à comida (Teitelbaum e Epstein, 1962; Winn, 1995), então algumas explicações estão em ordem. Embora as lesões extensas do hipotálamo lateral sejam conhecidas há muito tempo por perturbar reações de "gosto", bem como comportamentos de comer e beber voluntariamente (Teitelbaum e Epstein, 1962; Winn, 1995), as lesões desagregadoras do prazer desses estudos dos 1960s e 1970s danificaram não só o hipotálamo lateral mas também o pálidum ventral (Schallert e Whishaw, 1978; Stellar e outros, 1979; Teitelbaum e Epstein, 1962).
Um estudo de lesão mais preciso em nosso laboratório por Howard Cromwell determinou que a aversão somente seguiu as lesões que causaram dano ao pálidal ventral (anterior e lateral ao hipotálamo lateral), aquelas que só danificaram o hipotálamo lateral não levaram à aversão (Cromwell e Berridge, 1993). Os estudos de acompanhamento realizados por Chao-Yi Ho em nosso laboratório confirmaram que a morte neuronal no pálio ventral posterior produz "não gostar" de sacarose e abole as reações de "gosto" à doçura por dias a semanas após as lesões (Ho e Berridge, 2009). Aversão semelhante é produzida até por inibição temporária de neurônios em aproximadamente o mesmo hotspot (via microinjeção de agonista de GABA muscimol) (Ho e Berridge, 2009; Shimura et al., 2006). Assim, o pallidum ventral parece ser especialmente necessário nos circuitos frontais, para que a doçura normal "goste".
O hotsônico hotsônico do pálido ventral também pode gerar aumento do "gosto" por alimento quando estimulado neuroquimicamente (Ho e Berridge, 2009; Smith e Berridge, 2005; Smith e Berridge, 2007). Estudos realizados por Kyle Smith em nosso laboratório mostraram inicialmente que no hotsônico hotsônico do pálido ventral, aproximadamente um volume de milímetro cúbico na parte posterior da estrutura, as microinjeções do agonista opioide DAMGO causaram o gosto de sacarose a causar mais do dobro de "gosto". reacções normais (Smith e Berridge, 2005) A ativação de opióides no pallidum ventral posterior também fez com que os ratos consumissem mais que o dobro de comida. Por outro lado, se as mesmas microinjeções de opióides fossem movidas anteriormente para fora do ponto quente em direção à frente do pálidio ventral, elas suprimiram tanto o 'gostar' quanto o 'querer' hedônico de comer, consistente com a possibilidade de uma zona geradora de repugnância na região anterior. metade do pálido ventral (Calder et al., 2007; Smith e Berridge, 2005). Estes efeitos ilustram o hotspot e parecem consistentes com os achados de vários outros laboratórios sobre a importância das ativações do pallidum ventral em alimentos, drogas e outras recompensas (Beaver et al., 2006; Calder et al., 2007; Johnson et al., 1993; Johnson et al., 1996; McFarland e outros, 2004; Shimura et al., 2006; Zubieta et al., 2003).
Um hotsônico hedônico de orexina no pálio ventral?
Existem outros neurotransmissores hedônicos no hotspot do pallidum ventral que podem amplificar as reações de "gostar"? Um candidato promissor é a orexina, que se acredita estar associada à fome e recompensa na região hipotalâmica lateral (Aston-Jones e outros, 2009; Harris et al., 2005). Neurônios da orexina se projetam do hipotálamo para o pálio ventral, especialmente sua região posterior contendo o hotspot opióide hedônico (Baldo et al., 2003). Os neurônios do pallidum ventral recebem, assim, diretamente entradas de orexina e, consequentemente, expressam receptores para a orexina (Nixon e Smale, 2007).
Resultados de estudos recentes em nosso laboratório indicam que a orexina no pallidum ventral pode aumentar o gosto por recompensas doces (Ho e Berridge, 2009). Chao-Yi Ho descobriu que as microinjeções de orexina-A no mesmo local posterior ao hotspot opioide hedônico do pálio ventral amplificam o número de reações de "gosto" ao gosto de sacarose. As microinjeções de orexina no palídeo ventral não aumentam as reações negativas de 'não gostar' ao quinino, indicando que apenas os aspectos positivos do prazer sensorial foram aumentados e nem todas as reações provocadas pelo paladar (Ho e Berridge, 2009). Embora mais estudos sejam necessários, esses resultados iniciais sugerem um mecanismo pelo qual os estados de fome podem tornar os alimentos apetitosos ainda mais saborosos, talvez por meio de uma ligação orexina hipotálamo-ventral-pálida.
Evidência final de que o pallidum ventral medeia o impacto hedônico de sensações “apreciadas” é que os níveis de disparo dos neurônios no hotsônico posterior codificam “gostar” de recompensas doces, salgadas e outras (Aldridge et al., 1993; Aldridge e Berridge, 2010; Beaver et al., 2006; Calder et al., 2007; Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005; Tindell et al., 2006). Neurônios no hotspot do pálido ventral disparam mais rápido quando ratos ingerem um pellet de açúcar, ou até mesmo encontram um sinal para a recompensa, conforme medido por eletrodos de registro permanentemente implantados (Tindell et al., 2004; Tindell et al., 2005). O disparo de neurônios acionados pela sacarose parece codificar especificamente o 'gosto' hedônico pelo sabor (Aldridge e Berridge, 2010). Por exemplo, os neurônios pélvicos ventrais disparam quando uma solução de sacarose é infundida na boca, mas os mesmos neurônios não disparam para uma solução de NaCl que é três vezes mais salgada do que a água do mar e bastante desagradável para beber. No entanto, os neurônios do hotspot do pálidal ventral de repente começam a disparar para o gosto da água do mar tripla se um estado fisiológico de apetite ao sal é induzido nos ratos (Tindell et al., 2006; Tindell et al., 2009) pela administração de furosemida e deoxicorticosterona como drogas para mimetizar os sinais hormonais de depleção de sódio da angiotensina e da aldosterona (Krause e Sakai, 2007), e para aumentar a percepção de 'gosto' pelo sabor intensamente salgado (Berridge e Schulkin, 1989; Tindell et al., 2006). Assim, os neurônios no código do pallidum ventral sentem prazer de uma maneira sensível à necessidade fisiológica do momento. A observação de que os neurônios hedônicos estão no mesmo hotsônico em que a ativação opióide causa reações aumentadas de "gosto" ao gosto doce sugere que sua taxa de disparo pode realmente ser parte do mecanismo causal que pinta o prazer na sensação gustativa (Aldridge e Berridge, 2010).
Um caso em que o pallidum ventral pode aumentar o "querer" sem "gostar" é visto após a desinibição dos neurônios do GABA no pálio ventral, (Smith e Berridge, 2005). Kyle Smith microinjetou o antagonista de GABA, a bicuculina, que liberou neurônios da supressão tônica GABAérgica, presumivelmente ajudando-os a se tornarem despolarizáveis eletricamente de maneira similar a um eletrodo estimulante. O resultado psicológico da despolarização palidal ventral foi quase idêntico ao da estimulação do eletrodo hipotalâmico lateral. A ingestão de alimentos foi duplicada, mas não houve aumento nas reações de "gosto" ao gosto de sacarose (em contraste com a estimulação de opioides pelas microinjeções de DAMGO no local, que aumentaram "querer" e "gostar" juntos) (Smith e Berridge, 2005).
Natureza cooperativa dos hotspots do nucleus accumbens e do pallidum ventral
Não apenas o nucleus accumbens e o pallidum ventral contêm hotspots hedônicos nos quais a estimulação com opioides aumenta o "gosto", mas os dois hotspots trabalham juntos para criar uma rede coordenada para o aumento do "gosto" (Smith e Berridge, 2007). Em trabalhos realizados em nosso laboratório, Kyle Smith descobriu que microinjeções de agonistas opiáceos em qualquer hotspot ativaram a expressão distante de Fos no outro hotspot, indicando que cada hotspot recruta o outro para aumentar o "gosto" hedônico. Além disso, o bloqueio de opióides pela naloxona em qualquer um dos hotspots poderia abolir o aumento do "gosto" produzido pela microinjeção de DAMGO no outro, indicando que a participação unânime era necessária. Tais observações sugerem que os dois hotspots interagem de forma recíproca em um único circuito de "gosto", e todo o circuito é necessário para ampliar o impacto hedônico. No entanto, a ativação do accumbens por si só é capaz de causar um aumento do "desejo" e da ingestão de alimentos, independentemente da participação pélvica ventral (e independentemente de o "gosto" ser simultaneamente aumentado) (Smith e Berridge, 2007).
Conectando recompensas cerebrais e sistemas regulatórios
Nos últimos anos, houve um grande progresso no sentido de compreender as interações neurais entre sistemas de recompensa mesocorticolímbicos e sistemas de regulação hipotalâmica de fome e saciedade calórica (Baldo e Kelley, 2007; Baldo et al., 2004; Berthoud e Morrison, 2008; Carr, 2007; Finlayson e outros, 2007; Fulton e outros, 2006; Harris et al., 2005; Harris e Aston-Jones, 2006; Kelley et al., 2005b; Mela, 2006; Myers, 2008; Palmitador, 2007; Robertson e outros, 2008; Scammell e Saper, 2005; Zheng e Berthoud, 2007; Zheng et al., 2007).
Então, como é que os estados de fome aumentam o 'gosto' dos alimentos na alestesia (Cabanac, 1979; Cabanac, 2010), ou aumentar o "querer" tornar os alimentos mais atraentes? E como as diferenças individuais podem se cruzar com isso para produzir distúrbios alimentares ou obesidade em algumas pessoas? Existem vários mecanismos promissores para essas interações. Vamos especular brevemente sobre alguns aqui.
Comida como um imã motivacional mais forte durante a fome
Uma possibilidade é elevar o "querer" por comida diretamente durante a fome, e talvez aumentar essa atração em indivíduos obesos. Nas pessoas, a maior saliência de incentivo para dicas de comida foi medida em alguns estudos por movimentos oculares dirigidos mais rapidamente ou por durações mais longas ou mais freqüentemente à visão de alimentos, ou por medidas relacionadas de atenção visual. Por exemplo, foi relatado que pessoas obesas direcionam sua atenção visual mais para a visão de alimentos do que pessoas não obesas, particularmente quando estão com fome (Nijs et al., 2009). Outro relatório sugere que a fome eleva a saliência de incentivo ao estímulo alimentar em pessoas com peso normal e obesidade, como refletido pelo aumento da duração do olhar, mas que indivíduos obesos têm medidas mais altas de incentivo para imagens de alimentos mesmo quando tinham comido recentemente (Castellanos et al., 2009). Saliência de incentivo maior de imagens de alimentos também pode estar relacionada à noção clássica da psicologia social de que a obesidade envolve maior externalidade ou reação excessiva a estímulos de incentivo (Nisbett e Kanouse, 1969; Schachter, 1968).
Aliestesia opióide durante a fome?
Da mesma forma, o gosto hedônico por comida é aumentado durante a fome. A ativação de opióides endógenos em hotsônicos é um dos principais candidatos para melhorar o sabor dos alimentos durante a fome. Se o sabor dos alimentos, quando com fome, provocasse uma liberação endógena mais elevada de opioides para estimular os receptores opióides mu, os alimentos teriam um sabor melhor do que quando saciados. Qualquer um que tivesse uma forma exagerada desse mecanismo hedônico acharia a comida a gosto especialmente boa. Para o hotspot do nucleus accumbens, achamos que o sinal opióide mu natural é mais provável de vir da liberação natural de encefalina. A endorfina B endógena é um ligante mais eficaz para os receptores opioides mu do que a encefalina, e sugere-se que os neurônios da B-endorfina se projetem do hipotálamo para outras estruturas límbicas (Bloom et al., 1978; Zangen e Shalev, 2003), mas as endorfinas podem não estar presentes na concha medial o suficiente para realizar essa tarefa (SJ Watson, comunicação pessoal, 2009). Portanto, as encefalinas, em vez da B-endorfina, são provavelmente o sinal mu-opioide mais disponível na casca do nucleus accumbens. A encefalina surge de uma grande população de neurônios intrínsecos dentro do invólucro (a população que expressa mRNA de encefalina juntamente com receptores D2 e mRNA de GABA), bem como de neurônios de projeção que chegam do pálido ventral e estruturas relacionadas que também fornecem sinais de GABA e encefalina.
Um intrincante circuito cerebral hipotalâmico-talâmico-accumbens para impulsionar os sinais da encefalina na concha do núcleo accumbens durante estados de fome calórica foi sugerido por Ann Kelley e seus colegas (Kelley e outros, 2005a). Kelley et al. propuseram que os neurônios da orexina no hipotálamo lateral se projetam para ativar os neurônios do glutamato no núcleo paraventricular do tálamo. Por sua vez, os neurônios paraventriculares do tálamo se projetam para a camada do nucleus accumbens, onde eles usam sinais de glutamato para excitar grandes interneurônios contendo acetilcolina. Kelley e seus colegas sugeriram que, finalmente, os neurônios da acetilcolina na concha medial ativam especificamente os neurônios da encefalina nas proximidades. Os neurônios liberadores de encefalina devem incluir plausivelmente aqueles dentro do hotsônico hedônico de milímetro cúbico de concha medial (intrigantemente, os campos de neurônios grandes de acetilcolina têm aproximadamente 1 mm de diâmetro). Assim, a fome poderia potencialmente potencializar o sinal opióide endógeno no hotspot do núcleo accumbens para amplificar o gosto e o desejo de alimentos saborosos.
Mecanismos endocanabinóides da alestesia?
Outro mecanismo potencial para tornar os alimentos mais saborosos durante a fome é o recrutamento endocanabinóide dentro do mesmo ponto hedônico da concha medial. Evidências sugerem que os endocanabinóides podem ser recrutados da mesma forma pela fome. Por exemplo, Kirkham e colegas relataram que um 24-hr rápido em ratos eleva os níveis de endocanabinóides, anandamida e 2-araquidonoil, glicerol em estruturas límbicas do prosencéfalo incluindo o nucleus accumbens (Kirkham et al., 2002). Uma elevação endocanabinóide durante a fome poderia, portanto, aumentar a "preferência" hedônica por comida (Kirkham, 2008; Kirkham, 2005). Isso poderia potencializar o "gosto" especialmente se os sinais endocanabinóides potencializados atingissem o mesmo hotspot na concha medial do nucleus accumbens, onde as microinjeções de anandamida são conhecidas por aumentar a "simpatia" à doçura (Mahler et al., 2007). É também digno de nota que os endocanabinóides também facilitam a dopamina mesolímbica através da área tegmentar ventral e outros locais, o que pode facilitar a saliência de incentivo 'querer' alimentos apetitosos independentemente do 'gostar' hedônico (Cota e outros, 2006; Kirkham, 2005).
Mecanismos de orexina de alliesthesia?
Outro conjunto de possibilidades envolve orexin novamente, mas agindo de uma forma mais direta do que através de um loop talâmico intermediário para ativar os neurônios do hotspot (Kelley e outros, 2005a). Os neurónios mais relevantes produtores de orexina encontram-se no hipotálamo lateral, onde se sugeriu que mediam a recompensa por comida, drogas, sexo, etc. (Aston-Jones e outros, 2009; Harris et al., 2005; Harris e Aston-Jones, 2006; Muschamp et al., 2007) [neurônios adicionais de orexina ou hipocretina também são encontrados em outros núcleos hipotalâmicos, que, em vez disso, podem mediar a excitação e o estado de alerta (Berridge et al., 2009; Espana et al., 2001)].
Os neurônios da orexina relacionados à recompensa no hipotálamo lateral são ativados por sinais de neuropeptídeo-Y (NPY) arqueados durante a fome (Berthoud e Morrison, 2008; Gao e Horvath, 2007). Alguns neurônios da orexina se projetam para o pálidea ventral e para o nucleus accumbens (Baldo et al., 2003; Borgland et al., 2009; Korotkova e outros, 2003; Peyron et al., 1998; Zheng et al., 2007). Como descrito acima, descobrimos recentemente que as microinjeções de orexina no hotspot do pálidal ventral podem potencializar diretamente as reações de "gosto" à doçura (Ho e Berridge, 2009). Especulativamente, a ativação da orexina durante a fome pode aumentar diretamente o impacto hedônico, estimulando os neurônios em pontos hedônicos, como o pálidio ventral posterior. Assim, a orexina pode efetivamente ativar o mesmo hotsônico hotsônico que os sinais opióides mu fazem no ventre ventral (e possivelmente no nucleus accumbens). Além disso, a orexina poderia estimular o "querer" tanto por meio desses pontos críticos do prosencéfalo quanto por meio de projeções para os neurônios dopaminérgicos mesolímbicos no tegmento ventral.
Mecanismos de leptina de alestesia?
Na direção oposta, os estados de saciedade suprimem “gostar” e “querer” alimentos, mesmo que seja difícil desligar completamente a recompensa alimentar (Berridge, 1991; Cabanac, 1979; Cabanac e Lafrance, 1990; Kringelbach et al., 2003; O'Doherty e outros, 2001; Small et al., 2001). Um mecanismo candidato para criar aliestesia negativa durante a saciedade é a leptina, secretada pelas células adiposas do corpo. A leptina atua sobre os neurônios no núcleo arqueado, outros núcleos hipotalâmicos e no tronco cerebral, inclusive no tegmento ventral, onde pode modular os circuitos dopaminérgicos mesolímbicos e "querer" os alimentos (Choi et al., 2010; Figlewicz e Benoit, 2009; Friedman e Halaas, 1998; Fulton e outros, 2006; Grill, 2010; Hommel et al., 2006; Leinninger et al., 2009; Robertson e outros, 2008). A leptina também pode contribuir para a supressão por afinamento induzida por aliestesia, estimulando os neurônios POMC / CART hipotalâmicos para ativar os receptores MCR4 nos neurônios paraventriculares, ou suprimindo os neurônios NPY-AGrP para suprimir os neurônios orexina no hipotálamo lateral, e assim, finalmente, reduzindo os neurônios. estimulação por opioide ou orexina de hotspots hedônicos em palidez ventral ou núcleo accumbens.
Em humanos, Farooqi e O Rahilly e colegas relataram resultados fascinantes que implicam o mau funcionamento da capacidade da leptina em suprimir o “querer” ou “gostar” de uma forma particular de obesidade genética: pessoas nascidas com deficiência monogênica de leptina, que, como crianças, constantemente demanda alimentos e logo se tornam obesos (Farooqi et al., 2007; Farooqi e O'Rahilly, 2009). Na ausência de leptina, esses indivíduos têm classificações exageradas de gosto por alimentos que se correlacionam diretamente com a ativação do nucleus accumbens por estímulos alimentares medidos por fMRI. Ao contrário da maioria das pessoas, a ativação de seu accumbens não é suprimida por ter comido recentemente uma refeição completa, sugerindo uma persistência anormal de "gostar" límbico e "querer" a ativação mesmo durante a saciedade. Farooqi e colaboradores também relatam que administrar medicação exógena de leptina a esses indivíduos permite que a saciedade calórica recupere a capacidade de suprimir a ativação límbica dos alimentos, de modo que as classificações de afinidade só se correlacionam com a ativação do núcleo accumbens quando estão famintas e não mais quando relativamente saciadas após uma refeição. . Tais achados parecem consistentes com a noção de que a leptina (interagindo com outros sinais de fome / saciedade) bloqueia a capacidade de os sinais de saciedade da refeição suprimirem 'gostar' e 'querer' alimentos (Farooqi et al., 2007).
Em ratos, a administração de leptina na área tegmentar ventral pode produzir uma supressão das taxas de disparo para os neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, consistente com uma redução do "desejo" e comportamentalmente suprimir a ingestão de alimentos apetitosos (Hommel et al., 2006). Leptina e insulina também têm sido mostradas na área tegmentar ventral para evitar a estimulação do comportamento alimentar e a ingestão de alimentos que de outra forma resultam da estimulação opióide mu da mesma estrutura produzida pela microinjeção de DAMGO (Figlewicz et al., 2007; Figlewicz e Benoit, 2009). As ações semelhantes à saciedade da insulina na área tegmentar ventral parecem envolver o aumento da expressão do transportador de dopamina (DAT) nos neurônios dopaminérgicos e a conseqüente redução dos níveis de dopamina extracelular sináptica no nucleus accumbens (Choi et al., 2010; Figlewicz et al., 2007; Figlewicz e Benoit, 2009). No entanto, deve-se notar que ainda existem algumas pontas soltas para a idéia de que a leptina suprime a comida “querer” e “gostar”. Paradoxalmente, por exemplo, um efeito quase oposto foi relatado em camundongos com deficiência de leptina (ob / ob), em que a leptina pareceu estimular níveis congenitamente baixos de dopamina acumbens (Fulton e outros, 2006; Myers et al., 2009). Esta peça do quebra-cabeça continua a ser explicada.
Estresse como promotor de alimentação e ingestão
O stress promove a ingestão de alimentos saborosos em cerca de 30% da população (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010). Vários mecanismos psicológicos e neurobiológicos poderiam explicar a hiperfagia induzida pelo estresse. As explicações tradicionais para o excesso de ingestão induzida pelo estresse geralmente se concentram nos aspectos aversivos do estresse, e nos efeitos calmantes hedônicos de ingerir alimentos saborosos. Ou seja, os aumentos na alimentação durante o estresse são tradicionalmente considerados uma tentativa de redução do estresse por meio da automedicação hedônica (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004).
Similarmente, postulou-se que a liberação do fator liberador de corticotrofina (CRF), um mecanismo cerebral de estresse, produz um estado aversivo que indiretamente aumenta a ingestão, promovendo a ingestão de alimentos altamente palatáveis (comfort food) para reduzir o estado aversivo ( automedicação hedônica) (Dallman et al., 2003; Dallman et al., 2006; Koob e Kreek, 2007). Apoiando o conceito de medicação hedônica, o consumo de alimentos reconfortantes doces pode reduzir a responsividade da HPA e diminuir os níveis basais de CRF no hipotálamo após o estresse, enquanto os estressores aumentam a liberação de CRF (Dallman et al., 2003; Dallman, 2010; Koob, 2004). O bloqueio dos receptores de CRF pode aumentar a ingestão de alimentos menos palatáveis, suprimindo a ingestão de sacarose (Cottone e outros, 2009).
No entanto, a liberação de CRF também é diretamente aumentada no núcleo central da amígdala pela ingestão de alimentos saborosos (Merali et al., 2003), e elevações do CRF induzidas experimentalmente no hipotálamo ou na amígdala estendida tendem a suprimir comportamentos ingestivos e a ingestão de alimentos, e não aumentá-los (Ciccocioppo et al., 2003; Koob, 2004). Isso parece anômalo para a ideia de que estados aversivos são necessários para a CRF, ou que a CRF estimula de forma confiável a ingestão em estruturas cerebrais que mediam seus efeitos aversivos.
Uma explicação pode ser que, em outras estruturas cerebrais, o CRF e o estresse podem potencializar diretamente o desejo de “comer”, sem necessariamente causar estados aversivos ou necessitar de automedicação hedônica para alimentar a alimentação. Por exemplo, em nosso laboratório, Susana Peciña descobriu que a microinjeção do CRF na casca do núcleo accumbens promoveu diretamente o “desejo” por sacarose, sob condições que excluíram um mecanismo motivacional aversivo ou uma explicação da automedicação hedônica. Em vez disso, as microinjeções de CRF na concha medial do núcleo accumbens elevaram diretamente a atribuição de saliência de incentivo a estímulos emparelhados com açúcar.
A CRF intensificou os esforços fásicos para obter deleites açucarados que foram desencadeados por encontros com sinais de açúcar, em um teste de Transferência Pavloviano-Instrumental projetado para excluir explicações alternativas além da saliência de incentivo (Pecina, Schulkin, & Berridge, 2006). A microinjeção do CRF foi tão potente quanto a microinjeção de anfetamina no nucleus accumbens (o que teria induzido a liberação de dopamina) no aumento dos picos de "desejo" desencadeado pela sugestão. Assim como a dopamina, o CRF no núcleo accumbens multiplicou a potência motivacional das sugestões de açúcar para desencadear um pico fásico de desejo por recompensa, em vez de agir como um impulso constante ou estado constantemente aversivo. Ou seja, as elevações de "desejo" induzidas pelo CRF surgiram e desapareceram com o surgimento e o desaparecimento da pista física, embora o CRF tenha permanecido no cérebro durante todo o período. Esta sinergia de 'querer', que necessita da combinação de sinal e CRF, é compatível com o modelo de saliência de incentivo Figura 1e sugere que o CRF não produziu um impulso aversivo constante para obter sacarose, mas sim multiplicou a atratividade dos sinais de comida.
Este efeito de incentivo do CRF no nucleus accumbens pode fornecer uma nova explicação para o fato de o estresse poder melhorar as crises de compulsão alimentar por compulsão alimentar. A explicação é que o CRF no nucleus accumbens torna a visão, o olfato, o som ou a imaginação de alimentos mais "desejados" e mais capazes de desencadear um intenso "desejo" de comer a comida associada. Possivelmente, o CRF na amígdala central e a amígdala ampliada também podem ter funções de incentivo semelhantes (Stewart, 2008). A implicação clínica mais importante desses achados é que a ACR elicitada por estresse pode aumentar o desejo de comer, mesmo que o estado de estresse não seja percebido como aversivo. Até mesmo um estresse feliz, como ganhar na loteria ou obter uma promoção, poderia desencadear esse mecanismo de incentivo CRF. Isso também pode estar relacionado ao motivo pelo qual a administração de glicocorticoides pode aumentar a ingestão voluntária de alimentos saborosos (Bhatnagar e outros, 2000), embora os ratos trabalhem para obter infusões de glicocorticóides intravenosas (Piazza et al., 1993). Embora o estresse e a motivação de incentivo possam ser tradicionalmente vistos como opostos psicológicos, os mecanismos cerebrais que os mediam podem, na verdade, se sobrepor a uma extensão surpreendente (Faure et al., 2008; Merali et al., 2003; Pecina et al., 2006; Reynolds e Berridge, 2008). A automedicação hedônica de estados aversivos pode nem sempre ser necessária para que o estresse faça as pessoas comerem demais. Em suma, o estresse nem sempre precisa dispara promover o consumo excessivo.
Vícios alimentares?
Embora ainda controverso, a idéia de dependência alimentar é cada vez mais considerada como tendo validade, pelo menos em alguns casos de compulsão excessiva (Avena e outros, 2008; Dagher, 2009; Dallman, 2010; Davis et al., 2004; Davis e Carter, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Lowe e Butryn, 2007; Pelchat, 2009; Rogers e Smit, 2000). O que os vícios alimentares podem variar dependendo de quem os define. Algumas definições enfocam a estimulação sensorial doce, salgada ou gordurosa artificialmente intensa e a natureza tecnologicamente aprimorada dos alimentos processados modernos, postulando que eles se tornaram estímulos super-incentivadores que possuem potência motivadora semelhante à droga (Cocores e Ouro, 2009; Corwin e Grigson, 2009; Ifland et al., 2009; Kessler, 2009; Pelchat, 2009; Volkow et al., 2008). Os alimentos modernos e suas dicas podem, de fato, introduzir mecanismos de "gostar" e "querer" do cérebro em níveis intensos, especialmente em alguns indivíduos (Davis e Carter, 2009; Finlayson e outros, 2007; Mela, 2006; Zheng e Berthoud, 2007).
Outros pontos de vista restringiriam o rótulo de dependência alimentar a relativamente poucas pessoas, em particular aos casos de excesso de alimentação excessiva que limitam intimamente a compulsão (Davis et al., 2008; Davis e Carter, 2009; Davis et al., 2009; Gearhardt et al., 2009). Por exemplo, Davis e Carter sugerem que apenas indivíduos específicos qualificam-se tanto obesos quanto com transtorno da compulsão alimentar compulsiva intensa, com características de dependência de perda de controle e recaída. Tais indivíduos são especialmente propensos a se descreverem como “compulsivos demais” ou como “viciados em alimentos” (Davis e Carter, 2009; Davis et al., 2009). Sugerindo um potencial mecanismo subjacente, Davis e seus colegas descobriram recentemente que tais indivíduos eram muito mais propensos a carregar tanto o alelo G + para o gene receptor que codifica um “ganho de função” para os sinais opióides mu, quanto para simultaneamente carregar o alelo A2 associado com marcador Taq1A que pode aumentar a ligação ao receptor D2 da dopamina (Davis et al., 2009). Davis e seus colegas sugerem que essa combinação genética pode elevar os sinais opióides do cérebro e os sinais de dopamina, e assim elevar o "gosto" e o "querer" dos alimentos em um golpe que promove a compulsão alimentar e a obesidade. Em uma linha similar, Campbell e Eisenberg sugeriram que as pessoas com genes que promovem o funcionamento elevado da dopamina poderiam, de modo similar, experimentar impulsos desencadeados pela sugestão mais fortes na presença de alimentos e estar mais sujeitos ao desenvolvimento de obesidade (Campbell e Eisenberg, 2007).
Tais sugestões parecem bastante compatíveis com o que sabemos sobre mecanismos cerebrais de saliência de incentivo e impacto hedônico. No extremo, e quando focados na saliência de incentivo, tais sugestões poderiam até produzir equivalentes alimentares de sensibilização de incentivo, uma teoria do vício baseada no cérebro que explica por que os viciados em drogas às vezes "querem" tomar drogas mesmo quando não o fazem particularmente ' como eles (Robinson e Berridge, 1993; Robinson e Berridge, 2003; Robinson e Berridge, 2008). Os níveis compulsivos de "querer" comer poderiam, de modo similar, ser produzidos por hiper-reatividade do tipo sensibilização em circuitos mesolímbicos cerebrais de saliência de incentivo. Esta ideia é compatível com sugestões de que alterações semelhantes à sensibilização nos sistemas mesolímbicos cerebrais são produzidas pela exposição a ciclos de dieta e binge (Avena e Hoebel, 2003a; Avena e Hoebel, 2003b; Bell et al., 1997; Bello e outros, 2003; Carr, 2002; Colantuoni et al., 2001; de Vaca e Carr, 1998; Gosnell, 2005). Certamente, os casos geneticamente codificados de mudança na sinalização de opióides, dopamina ou leptina humana descritos acima podem ter alterado os circuitos de recompensa do cérebro que funcionam em relação aos alimentos da mesma maneira como se fossem sensibilizados para drogas. Tal pessoa poderia estar sujeita a picos intensos de “querer” desencadeado por estímulos para alimentos em níveis excessivos que outras pessoas simplesmente nunca experimentam na vida normal, e são incapazes de experimentar a menos que estejam seriamente com fome. Esse tipo de compulsão de comer pode muito bem ser chamado de vício em comida.
Em geral, a controvérsia sobre se o excesso de consumo deve ser chamado de vício provavelmente continuará por algum tempo. Se "querer" alimentos pode atingir os mesmos altos níveis de intensidade que se acredita que caracterizam a dependência de drogas, e em quem, são questões empíricas abertas. Mesmo assim, nem todos os usuários habituais de drogas são "viciados" no sentido de sensibilização de incentivo, e os comedores excessivos também variam em rotas psicológicas. Pode ser útil ter em mente que "querer" e "curtir" variam de maneira gradual ao longo de continuum, em vez de categoricamente como "dependentes ou não". Haverá muitos tons de cinza.
Conclusão
Os papéis de "gostar" e "querer" na obesidade estão apenas começando a ser compreendidos. Terminamos retornando ao quadro de possibilidades lógicas delineadas no começo.
Primeiro, é possível que a elevação disfuncional dos mecanismos "gostar" ou "querer" cause pelo menos alguns casos de excesso de alimentação. Em princípio, o "gostar" hedônico pode estar alterado em alguns indivíduos, como talvez em alguns casos de transtorno da compulsão alimentar periódica, como mencionado acima. Alternativamente, o 'querer' acionado por sugestão pode aumentar através de alteração separada em algumas pessoas, algo semelhante ao fenômeno da sensibilização por incentivos relacionado ao vício. A comida 'gostar' e 'querer' pode dissociar-se um pouco, mesmo em situações normais, como quando o 'querer' declina mais rápido ou mais do que 'gostar' da mesma comida que a sacria progride. Transtornos alimentares podem exagerar essa separação, e levar a casos em que "querer" é muito alto (ou muito baixo) em relação ao "gosto" que permanece mais normal. Aumentos na saliência de incentivo de dicas de comida ou em parâmetros subjacentes relacionados à dopamina da função cerebral discutidos acima parecem consistentes com essa possibilidade.
Segundo, mecanismos de 'querer' ou 'gostar' podem mudar na obesidade ou nos transtornos alimentares, mas como um marcador ou consequência de sua condição, e não como causa. Por exemplo, parece concebível que, pelo menos, algumas alterações na ligação do receptor dopaminérgico D2 em indivíduos obesos possam ser uma consequência e não a causa do seu excesso de alimentação. Por fim, "gostar" e "querer" pode funcionar normalmente em outros casos, de modo que tanto a origem do problema quanto sua solução precisariam ser procuradas em outro lugar.
A crescente tendência ao aumento do peso corporal resulta da disponibilidade abundante de alimentos interagindo com um sistema de recompensa cerebral que evoluiu em ambientes de relativa escassez. Em ambientes evolutivos, os sistemas cerebrais de motivação e apetite de incentivo que eram na maioria das vezes 'ir' com pouco 'stop' poderiam permanecer adaptáveis, mas agora algumas características desses sistemas cerebrais podem funcionar contra os melhores interesses das pessoas. Uma melhor compreensão dos mecanismos de "querer" e "gostar", adaptados a tipos individuais de transtornos alimentares e à obesidade, poderia levar a melhores estratégias terapêuticas e, talvez, ajudar as pessoas que desejam criar mais efetivamente sinais "parados".
Agradecimentos
Este artigo é dedicado à memória de Ann E. Kelley (líder em neurociência da recompensa alimentar) e de Steven J. Cooper (líder em psicofarmacologia da recompensa alimentar). As carreiras desses destacados cientistas prepararam o palco para muitas das questões envolvidas aqui, e suas recentes mortes foram tristes perdas para o campo. Agradecemos a Ryan Selleck por redesenhar Figuras 1, 2,2 e E3.3. Os resultados aqui descritos são do trabalho apoiado pelas subvenções DA015188 e MH63649 do NIH.
Notas de rodapé
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