Pensando Evolutivamente Sobre Obesidade (2014)

. 2014 Jun; 87 (2): 99 – 112.

Publicado on-line 2014 Jun 6.

PMCID: PMC4031802

Foco: Obesidade

Sumário

Obesidade, diabetes e síndrome metabólica estão aumentando as preocupações de saúde em todo o mundo, mas suas causas não são totalmente compreendidas. Pesquisas sobre a etiologia da epidemia de obesidade são altamente influenciadas por nossa compreensão das raízes evolutivas do controle metabólico. Durante meio século, a hipótese do gene econômico, que argumenta que a obesidade é uma adaptação evolucionária para períodos sobreviventes de fome, dominou o pensamento sobre o assunto. Pesquisadores de obesidade muitas vezes não estão cientes de que há, de fato, evidências limitadas para apoiar a hipótese do gene parcimonioso e que hipóteses alternativas foram sugeridas. Esta revisão apresenta evidências a favor e contra a hipótese do gene parcimonioso e introduz os leitores para hipóteses adicionais para as origens evolutivas da epidemia de obesidade. Como essas hipóteses alternativas implicam estratégias significativamente diferentes para pesquisa e manejo clínico da obesidade, sua consideração é fundamental para deter a disseminação dessa epidemia.

Palavras-chave: revisão, obesidade, diabetes, síndrome metabólica, evolução, hipótese gene frugal

Introdução

A incidência da obesidade em todo o mundo aumentou dramaticamente no século passado, o suficiente para ser formalmente declarada uma epidemia global pela Organização Mundial de Saúde em 1997 []. A obesidade (definida por um índice de massa corporal superior a 30 kg / m), juntamente com resistência à insulina, dislipidemia e condições relacionadas, define "síndrome metabólica", que predispõe fortemente ao diabetes tipo 2, doença cardiovascular e mortalidade precoce []. Síndrome metabólica afeta 34 por cento dos americanos, 53 por cento dos quais são obesos []. A obesidade é uma preocupação crescente nos países em desenvolvimento [,] e é hoje uma das principais causas de morte evitável em todo o mundo [].

Logicamente, um aumento rápido em qualquer condição médica deve ser atribuído a mudanças ambientais, embora a obesidade tenha sido demonstrada em numerosos estudos como tendo um forte componente genético [,], indicando uma interação gene-ambiente potencial []. Curiosamente, certas populações parecem particularmente suscetíveis à obesidade e à síndrome metabólica [,], enquanto outros parecem resistentes [,]. A alta prevalência dessa condição aparentemente prejudicial, combinada com sua distribuição desigual entre indivíduos e populações, levou à especulação sobre as possíveis origens evolutivas da obesidade e da síndrome metabólica [-].

Aqui vou rever várias hipóteses (concorrentes e complementares) para as origens evolutivas da epidemia de obesidade e discutir suas implicações. Eu argumento que uma melhor compreensão das forças evolutivas que moldaram o controle metabólico humano é fundamental para combater a epidemia de obesidade moderna. Compreender as origens evolutivas da obesidade pode levar a novas abordagens para a pesquisa da fisiopatologia da obesidade, bem como seu manejo clínico.

Por que controlar o peso corporal?

Para entender a fisiopatologia moderna da obesidade, é útil examinar a parte que a regulação do peso corporal desempenha na aptidão evolutiva dos animais. Quais forças levam um organismo a manter um limite mínimo ou máximo de peso? É importante notar primeiro que a “regulação do peso corporal” é um processo extremamente complexo que envolve muito mais que simples eficiência metabólica. Compreende sinais de saciedade periférica e central / fome [,] bem como controle cognitivo [], todos os quais são influenciados por fatores genéticos e ambientais.

Existem muitas forças que atuam no controle do peso corporal e da adiposidade dos mamíferos. A ameaça da fome leva à necessidade de manter um limite inferior na gordura corporal. É necessário armazenar energia para evitar morrer de fome devido a qualquer interrupção menor no acesso aos alimentos. A fertilidade também é profundamente afetada pela gordura corporal []. Os ciclos ovarianos são muito sensíveis aos sinais de balanço de energia [], e uma certa percentagem de gordura corporal é necessária para mamíferos fêmeas para manter a fertilidade e gestar com sucesso a prole []. Além disso, a gordura corporal ajuda a manter a homeostase da temperatura. O tecido adiposo branco atua como isolante [], enquanto o tecido adiposo marrom contribui ativamente para a termogênese [].

Várias forças mantêm o limite superior da gordura corporal em animais. O tempo necessário para se dedicar ao forrageamento é um deles. Manter alta adiposidade é energicamente dispendioso e requer grande aporte calórico []. Para a maioria dos animais selvagens, seria necessário dedicar muito tempo ao forrageamento à custa de outras atividades importantes, como acasalar-se, dormir ou evitar predadores.]. Os animais presas devem permanecer magros o suficiente para evitar a predação. Um animal obeso não pode se mover tão rapidamente nem se esconder tão eficientemente quanto um animal magro []. Foi demonstrado em estudos de laboratório que muitas presas pequenas são resistentes à obesidade induzida por dieta, mesmo com acesso ilimitado a alimentos altamente calóricos []. Além disso, alguns animais presas foram mostrados experimentalmente para reduzir o peso corporal quando os predadores estão presentes em seu habitat [,], presumivelmente para evitar a predação.

Os humanos modernos são amplamente protegidos desses fatores. As economias globais protegem as nações desenvolvidas da fome e permitem fácil acesso a alimentos altamente calóricos. Abrigo e roupas nos protegem do frio. Raramente somos forçados a caçar presas, e nem nos preocupamos em nos tornar presas []. Embora os humanos modernos não possam mais estar sujeitos a essas forças, eles ainda são altamente relevantes para a nossa saúde. A compreensão de como essas forças contribuíram para a evolução humana nos dá uma visão de como o peso corporal humano é regulado e quais mudanças precisam ser feitas em nossas sociedades e estratégias de assistência médica para melhor proteção contra doenças metabólicas.

Adaptações para Thriftiness

A hipótese do gene parcimonioso

Em 1962, o geneticista James Neel introduziu a primeira grande explicação baseada na evolução para a moderna epidemia da obesidade []. Sua hipótese original centrou-se em explicar a prevalência extraordinariamente alta de diabetes em certas populações humanas, mas foi revisada para incluir tanto a obesidade quanto outros componentes da síndrome metabólica [].

Neel argumentou que a tendência de desenvolver diabetes (ou tornar-se obeso) é um traço adaptativo que se tornou incompatível com os estilos de vida modernos. Sua "hipótese do gene econômico (TGH)" baseia-se na suposição de que, durante o curso da evolução humana, os seres humanos foram constantemente submetidos a períodos de festa e fome. Durante a fome, os indivíduos que tinham mais reservas de energia eram mais propensos a sobreviver e produzir mais descendentes. Portanto, a evolução agiu para selecionar genes que tornassem aqueles que os possuíam altamente eficientes no armazenamento de gordura durante períodos de abundância. Nas sociedades industrializadas modernas, onde as festas são comuns e a fome é rara, essa adaptação evolutiva se torna desadaptativa. Assim, há um descompasso entre o ambiente em que os seres humanos vivem e o ambiente em que evoluímos. Genes parcimoniosos agem para armazenar eficientemente a energia para se preparar para uma fome que nunca chega [].

O TGH fornece uma explicação simples e elegante para a moderna epidemia de obesidade e foi rapidamente adotado por cientistas e leigos. Algumas evidências suportam essa hipótese. Uma importante implicação do TGH é que polimorfismos genéticos identificáveis ​​que conferem um fenótipo “económico” devem existir. Tanto a obesidade quanto o diabetes são conhecidos por terem um forte componente genético [,,,], e vários polimorfismos genéticos foram encontrados que predispõem os indivíduos à obesidade [,], sugerindo componentes potenciais do “genótipo econômico”. Muitos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) associados ao aumento do risco de obesidade já foram identificados por meio de estudos de associação genômica ampla (GWA), embora cada um tenha um efeito relativamente pequeno [].

Uma das principais críticas à hipótese do gene parcimonioso é que ela é incapaz de explicar a heterogeneidade do diabetes e da obesidade entre e dentro das populações []. Se o ciclo de festa e fome era uma força motriz importante em toda a evolução humana, por que nem todos os humanos são obesos? Populações humanas mostram grandes diferenças em sua suscetibilidade à obesidade e diabetes [,]. Além disso, mesmo dentro das populações que vivem nos mesmos ambientes, há muitos indivíduos que parecem ser resistentes à obesidade []. Para resolver essa falha, Andrew Prentice mais tarde propôs que, em vez de a fome ser uma pressão seletiva “sempre presente” ao longo da evolução humana, é muito mais recentemente, nos últimos anos desde o advento da agricultura, que a fome se tornou uma grande seletiva. pressão, e, como tal, é possível que não tenha havido tempo suficiente para que os genes econômicos alcancem a fixação []. As sociedades caçadoras-coletoras, o principal estilo de vida dos humanos arcaicos, não costumam sentir fome, porque sua mobilidade e flexibilidade permitem que elas se mudem ou utilizem fontes alternativas de alimento quando se deparam com dificuldades ambientais []. Em contraste, os agricultores exploram relativamente poucas culturas básicas e têm menos flexibilidade para lidar com secas e outras calamidades. Assim, o ciclo da festa / fome pode ter selecionado para genes frugais somente em sociedades agrícolas []. Isso poderia explicar por que nem todos os humanos se tornam obesos e por que há variação entre as populações. Algumas populações podem ter experimentado mais fome ou períodos de escassez de alimentos ao longo de sua história e, portanto, tiveram mais pressão para desenvolver um genótipo econômico.

O TGH fornece várias previsões testáveis. Uma dessas previsões, se o modelo pós-agrícola for assumido, é que loci genéticos associados à obesidade e diabetes devem mostrar sinais característicos de seleção positiva recente. No entanto, um estudo de Southam et al. (2007) testando as variantes genéticas associadas ao diabetes 13 para obesidade e 17 tipo 2 (compreendendo uma lista abrangente dos locais mais bem estabelecidos de obesidade e diabetes no momento da publicação) encontraram pouca evidência para seleção positiva recente []. Este estudo encontrou apenas um locus de risco, uma mutação no gene FTO associado à obesidade, mostrando evidências para a recente seleção positiva. Isso parece ser principalmente uma evidência contra o TGH; no entanto, ele se baseou em dados SNP e, portanto, esses loci podem ser apenas associativos em vez de funcionais. O refinamento da genética do risco de obesidade e diabetes deve resultar em mais testes informativos para seleção.

Outra previsão do TGH pós-agrícola é que as populações que historicamente encontraram mais fome e escassez de alimentos devem ser mais propensas à obesidade e diabetes, uma vez expostas a um ambiente obesogênico. Até agora, há evidências mistas para essa previsão. Algumas populações de caçadores-coletores, para quem a fome teria sido historicamente incomum, parecem mostrar alguma resistência à obesidade induzida por dieta [] em comparação com populações com histórico de agricultura, o que é consistente com as previsões do TGH. No entanto, este modelo também prevê que as sociedades agrícolas, particularmente as de climas mais frios, teriam experimentado as pressões seletivas mais fortes para a frugalidade genética e, portanto, seriam particularmente propensas à obesidade e ao diabetes tipo 2. A Europa é um excelente exemplo deste tipo de ambiente: os seus povos praticam há muito tempo a agricultura, e o registo histórico da guerra e da fome nesta região é longo e extenso []. No entanto, os europeus têm uma menor taxa de obesidade do que muitas populações e parecem parcialmente resistentes ao diabetes tipo 2 [,]. Os habitantes das ilhas do Pacífico, em contraste, têm algumas das maiores taxas de obesidade e diabetes tipo 2 no mundo [], apesar de viver num clima tropical com muito pouca história de fome [,].

Alguns pesquisadores explicam essas discrepâncias adotando uma visão invertida do TGH, argumentando que, em vez da recente seleção de genes parcimoniosos, na verdade são genes que conferem resistência à obesidade e a outros distúrbios metabólicos que são uma adaptação moderna. Isso modificou a TGH postulando que as adaptações para a frugalidade são antigas, mas as populações que mudaram para fontes de alimento mais ricas desde o advento da agricultura ganharam algumas adaptações para prevenir distúrbios metabólicos. A hipótese de alimentos geneticamente desconhecidos de Riccardo Baschetti argumenta que os europeus se tornaram parcialmente adaptados a uma dieta diabetogênica []. A introdução de uma dieta de estilo europeu para populações que não estão acostumadas com isso, como os nativos americanos e os habitantes das ilhas do Pacífico, cria um descompasso entre sua dieta moderna e a dieta com que evoluíram, levando à disfunção metabólica. Isso potencialmente explica o recente aumento dramático de diabetes e obesidade nessas populações. Outros sugerem que a perda de thriftiness é uma adaptação recente, causando diferenças na prevalência da doença metabólica entre populações []. Em vez de procurar por genes de risco de doença que conferem suscetibilidade à doença metabólica, devemos concentrar esforços em encontrar variantes genéticas que conferem resistência a esses distúrbios []. O estudo de Southam et al. encontraram evidências de seleção positiva recente em um alelo que protege contra o diabetes []. Um estudo em larga escala em busca de sinais de seleção positiva recente em alelos de resistência ao diabetes e à obesidade poderia ser frutífero para testar essas hipóteses.

Em termos de manejo clínico da obesidade e outros distúrbios metabólicos, o TGH implica que um retorno ao estilo de vida tradicional de uma população seria benéfico para o tratamento da síndrome metabólica. Se a obesidade é causada por um descompasso entre nossos genes e o ambiente em que vivemos atualmente, mudar o ambiente para combinar com o modo como nossos genomas se adaptaram deveria reverter a epidemia de obesidade. Obviamente, retornar ao estilo de vida tradicional de caçadores-coletores de nossos ancestrais não é prático. No entanto, é possível restringir calorias e aumentar o exercício para imitar mais de perto vários estilos de vida tradicionais []. As diretrizes médicas atuais para o controle da obesidade e do diabetes baseiam-se nessa estratégia [,]. Embora esta estratégia pareça funcionar para alguns pacientes, há muita variabilidade na sua eficácia, especialmente no manejo da obesidade e do diabetes a longo prazo [,].

Hipótese do fenótipo parcimonioso

Nem todos os pesquisadores estavam convencidos de que o TGH explicou satisfatoriamente a etiologia da obesidade e da síndrome metabólica. Em 1992, Charles Hales e David Barker propuseram sua “hipotética hipótese fenotípica” (também chamada Hipótese Barker), em parte para abordar as inadequações de hipóteses de obesidade baseada em genes como TGH e também para explicar um fenômeno observado: bebês com baixa peso ao nascer parece particularmente propenso a diabetes, obesidade, doenças cardíacas e outros distúrbios metabólicos mais tarde na vida [].

A hipótese de Barker centra-se no conceito de "frugalidade", mas de uma maneira muito diferente da hipótese de Neel. Na hipótese de Barker, é o feto em desenvolvimento que deve ser parcimonioso. Um feto desnutrido deve alocar recursos cuidadosamente para sobreviver ao nascimento e à idade adulta. Barker argumenta que o feto em desenvolvimento, quando confrontado com uma escassez de energia, irá alocar energia longe do pâncreas em favor de outros tecidos, como o cérebro. Esta é uma troca razoável, uma vez que se o mesmo ambiente nutricional em que o feto se desenvolve persiste na sua infância e vida adulta, haverá pouca necessidade de sistemas de resposta à glicose bem desenvolvidos. No entanto, se a nutrição melhorar mais tarde na vida, o indivíduo que já teve um feto deficiente possuirá um pâncreas mal equipado para lidar com a energia glicêmica a que agora tem acesso e estará propenso a desenvolver diabetes e outras doenças metabólicas. Isso poderia explicar por que os bebês com baixo peso ao nascer parecem particularmente propensos a distúrbios metabólicos na vida adulta [].

A hipótese original de Barker não trata especificamente da história evolutiva, mas tem implicações evolutivas. Nessa hipótese, são genes que permitem a conclusão do desenvolvimento pré-natal e a sobrevivência do feto que são selecionados em vez da capacidade adaptativa na vida adulta. Foi somente porque, no passado, a nutrição pré-natal combinava com a nutrição na idade adulta que esse processo era adaptativo. Agora que esse não é o caso, essa alocação de recursos longe do pâncreas se torna inadequada.

Desde a sua proposta, a hipotética hipótese fenotípica inspirou muito mais trabalhos ligando a hipótese à teoria evolutiva. Jonathan Wells revisou vários modelos concorrentes ou complementares para os usos evolutivos das hipóteses fenotípicas do 2007 []. Esses modelos geralmente se enquadram em duas categorias: modelos de previsão do tempo e modelos de aptidão materna.

Modelos de previsão do tempo argumentam que o feto usa sinais do in utero ambiente - particularmente sinais nutricionais - para “prever” que tipo de ambiente é provável encontrar durante a infância e / ou a vida adulta. Pode-se argumentar que é evolutivamente vantajoso “privilegiar” os sistemas metabólicos para a frugalidade se a nutrição precária for percebida precocemente na vida, a fim de lidar melhor com uma vida inteira de má nutrição. Distúrbios metabólicos, então, ocorrem se o ambiente adulto ou infantil e o ambiente fetal forem incompatíveis. Um indivíduo cujo ambiente fetal “previu” uma vida inteira de fome desenvolverá prontamente diabetes e obesidade quando encontrar uma dieta altamente calórica [,,]. Embora essa família de modelos possa explicar o rápido início da epidemia de obesidade em culturas subitamente introduzidas nas dietas ocidentais, ela não explica adequadamente por que a obesidade e o diabetes persistem após as gerações subsequentes.

Os modelos de condicionamento materno argumentam que os sinais que um feto recebe sobre a nutrição no útero permitem que ele alinhe suas necessidades de energia com a capacidade da mãe de fornecer durante a infância. Os seres humanos têm um período incomumente longo de crescimento infantil, durante o qual as crianças são quase completamente dependentes de sua mãe para obter recursos, mesmo além do desmame. É, portanto, adaptável tanto para a mãe quanto para a criança se a demanda metabólica da criança estiver sincronizada com o próprio fenótipo da mãe, de modo que a criança não exija mais (ou menos) do que ela pode fornecer. O alinhamento do metabolismo infantil e materno alivia o conflito entre pais e filhos e é importante para o sucesso da criação da criança [,], e assim esta adaptação aumenta a aptidão inclusiva. Esse modelo fenotípico econômico poderia explicar por que a obesidade é possível mesmo quando o feto não está desnutrido.

As implicações das hipóteses fenotípicas frágeis para o manejo clínico da síndrome metabólica são claras: a nutrição materna e gestacional adequada é muito mais importante do que as intervenções na vida adulta. Se a hipótese do fenótipo parcimonioso estiver correta, concentrar os recursos preventivos de saúde pública na gestante contribuirá muito mais para combater a epidemia de obesidade do que se concentrar no tratamento da doença em adultos ou mesmo em crianças.

A Hipótese do Epigenoma Econômico

Uma das principais críticas do TGH é que, se a fome era uma força motriz tão forte ao longo da evolução humana, por que nem todos os seres humanos se tornam obesos? Como mencionado anteriormente, os proponentes do TGH argumentam freqüentemente que talvez a fome só tenha se tornado uma forte pressão seletiva desde o surgimento da agricultura e, portanto, apenas certas populações foram sujeitas a esse tipo de pressão seletiva []. A hipótese do "epigenoma parcimonioso" de Richard Stöger adota a visão oposta e argumenta que todos os seres humanos abrigam um genoma parcimonioso. Na verdade, ele argumenta que a escassez de alimentos provavelmente tem sido uma das principais forças evolutivas ao longo de toda a história da vida, e a economia metabólica é provavelmente uma característica de todos os organismos. A hipótese de Stöger se propõe a reconciliar alguns dos buracos na hipótese do genótipo econômico, ao mesmo tempo em que o integra com as hipóteses fenotípicas frugais [].

A hipótese de Stöger se baseia no conceito de canalização genética. A canalização genética é um processo através do qual um fenótipo poligênico se torna “tamponado” contra o polimorfismo genético e a variação ambiental. Esse processo é adaptativo porque as pressões ambientais flutuantes podem deixar as gerações subseqüentes impróprias para o novo ambiente. Assim, a história evolutiva a longo prazo da espécie seleciona para um sistema multigenético em que pequenas mutações fazem pouca diferença na expressão fenotípica global []. Uma maneira potencial que as espécies são capazes de manter este tipo de robustez fenotípica é através da regulação epigenética [].

Stöger argumenta que a poupança metabólica foi sujeita à canalização genética e é um traço fenotípico que é capaz de se ajustar às diferentes pressões ambientais através da modificação epigenética. Todos os humanos têm um genoma parcimonioso, mas a expressão fenotípica pode variar com base no input ambiental devido a modificações epigenéticas herdadas entre gerações. Assim, uma geração nascida durante uma época de fome pode ter modificações genéticas epigenéticas que permitem um armazenamento de energia mais eficiente, e essas modificações podem ser transmitidas através da linhagem germinativa. Evidências do estudo “Dutch Hunger Winter” apóia isso. Este estudo rastreou a saúde de uma coorte de homens nascidos antes, depois e durante uma grave fome que ocorreu na Holanda durante a Segunda Guerra Mundial []. O estudo descobriu que os homens cujas mães tiveram fome durante os dois primeiros trimestres da gravidez tiveram uma taxa muito maior de obesidade e diabetes do que os homens nascidos antes ou depois da fome []. É importante ressaltar que muitos dos traços da coorte da fome holandesa passaram para as gerações subseqüentes, levando à hipótese de que essa coorte estava sujeita a algum tipo de modificação epigenética que afeta o peso corporal e pode, portanto, ter um “epigenótipo econômico” []. Para testar essa hipótese, Tobi et al. (2009) examinaram os padrões de metilação em indivíduos concebidos durante ou pouco antes da fome 1944 e os compararam a seus irmãos do mesmo sexo não expostos []. Eles encontraram mudanças no padrão de metilação do DNA de vários loci associados a crescimento e metabolismo em indivíduos expostos à fome, fornecendo suporte para a hipótese de que in utero ambiente nutricional pode induzir modificações epigenéticas [].

Da mesma forma, uma geração nascida em épocas de grande excesso alimentar deve ser programada para essa condição ambiental e, portanto, menos propensa à obesidade. Stöger argumenta que isso é exatamente o que está começando a acontecer entre o povo Nauru do Pacífico Sul. Acredita-se que esta população tenha enfrentado repetidas crises de escassez de alimentos ao longo da história e atualmente tem uma das maiores taxas de obesidade e diabetes do mundo, indicando que eles têm um “genótipo econômico”. No entanto, nos últimos anos, essa tendência inversa, com a taxa de diabetes tipo 2 caindo, apesar de pouca mudança na dieta ou estilo de vida. Stöger argumenta que os Nauruans estão começando a fazer a transição para um “epigenótipo da festa” [].

Uma importante implicação dessa hipótese é que os polimorfismos genéticos provavelmente têm pouco efeito sobre a fisiopatologia da obesidade. Isso poderia ser uma explicação para o fato de que, apesar de décadas de pesquisas e inúmeros estudos de polimorfismo genético da GWA, relativamente poucas variantes genéticas foram encontradas associadas ao desenvolvimento de obesidade ou diabetes tipo 2. Em vez disso, a hipótese do epigenoma parcimonioso implica que os estudos GWA de marcadores epigenéticos para a obesidade seriam mais frutíferos.

Além disso, implícita nessa hipótese está a ideia de que a epidemia de obesidade acabará se resolvendo, se as dietas ocidentais permanecerem constantes. Populações que atualmente experimentam um problema de obesidade eventualmente irão transitar de um epigenoma frugal para um epigenoma de festa. Evidências recentes mostram que essa transição já começou. A taxa de obesidade dos EUA parece ter estabilizado nos últimos anos [], e dados mundiais mostram que a taxa de obesidade infantil também se estabilizou [].

Uma adaptação comportamental

Embora a obesidade e a síndrome metabólica sejam frequentemente consideradas apenas em termos de processos puramente fisiológicos e mecanismos básicos de sobrevivência, muitas outras moldaram esses distúrbios em um contexto mais social. Mankar (2008) mostrou que os humanos associam diferentes níveis de adiposidade ao status social []. Outros argumentam que durante a história da humanidade, a obesidade tem sido um sinal de riqueza ou fertilidade, permitindo que aqueles que facilmente se tornam obesos atraiam mais parceiros e produzam e criem mais descendentes com sucesso []. De fato, alguns dos exemplos mais antigos da arte humana - figuras paleolíticas de Vênus - retratam mulheres com corpos obesos e são consideradas símbolos da fertilidade []. Os seres humanos são uma espécie altamente social e, portanto, as interações sociais têm desempenhado um papel importante na formação da evolução humana.

A “hipótese da mudança comportamental” de Watve e Yajnik (2007) integra mecanismos sociais e fisiológicos numa teoria unificada das origens evolutivas da resistência à insulina e da obesidade. Argumenta que as doenças metabólicas são subprodutos de uma adaptação socioecológica que permite aos seres humanos alternar entre estratégias reprodutivas e socio-comportamentais. As estratégias que eles trocam entre si são a reprodução seletiva de r e de K e estratégias de estilo de vida “mais fortes e inteligentes” (que descrevem como transição de “soldado para diplomata”). A teoria da seleção r / K lida com o conceito de investimento parental na prole e o trade-off entre qualidade e quantidade. Organismos que praticam a seleção “r” investem mais energia em produzir muitos filhos, com menos investimento no cuidado de cada um []. É favorecido quando uma espécie está bem abaixo da capacidade de carga de seu ambiente []. Organismos que praticam a seleção K investem muito tempo e energia em seus filhos, mas produzem relativamente poucos []. É favorecido em espécies próximas à capacidade de carga de seu ambiente []. Os autores argumentam que as condições ambientais e sociais que favorecem uma estratégia reprodutiva “K-selecionada” (como alta densidade populacional) são as mesmas que favorecem uma estratégia comportamental “diplomata” (como abundância alimentar e estresse social de competição), e a insulina evoluiu para ser um interruptor comum para ambas as transições.

Nessa hipótese, estímulos ambientais como a abundância de alimentos, a densidade populacional, estressores sociais e outros servem como um fator único para o organismo alterar seu uso de insulina. Sua hipótese depende da idéia de que diferentes tecidos têm diferentes níveis de dependência da insulina para a captação de glicose, estando o tecido muscular esquelético entre os mais dependentes de insulina e o tecido cerebral e placentário estando entre os mais independentes de insulina []. Ao diminuir o uso de insulina pelos músculos e outros tecidos dependentes de insulina, a resistência à insulina libera energia para o uso no cérebro e / ou placenta, facilitando uma mudança nas estratégias comportamentais e reprodutivas. Uma maior quantidade de glicose desviada para a placenta pode resultar em maiores pesos de nascimento infantil e mediar uma mudança para uma estratégia reprodutiva selecionada por K. Além disso, a resistência à insulina reduz a ovulação, resultando em menor número de descendentes e permitindo maior investimento em cada um deles. Desviar a glicose do tecido muscular para o cérebro poderia mediar a mudança de um estilo de vida de "soldado" para "diplomata". Quando a comida é escassa, a energia é desviada para o músculo esquelético para melhorar a capacidade de forrageamento, de modo que a sensibilidade à insulina seria aumentada. Quando a comida é abundante, o cérebro é mais importante do que os músculos para a aptidão de um animal social, então a sensibilidade à insulina diminuiria, a fim de alocar mais recursos para o desenvolvimento do cérebro. A sinalização da insulina no cérebro está envolvida em muitos processos cognitivos. Os autores propõem que quando a atividade cerebral intensa é necessária, os níveis plasmáticos de insulina aumentam, permitindo uma maior sinalização de insulina no cérebro. Como os altos níveis plasmáticos de insulina podem resultar em hipoglicemia, o corpo desenvolve resistência periférica à insulina para compensar [].

A hipótese sugere uma explicação para a associação entre resistência à insulina e morbidade. Os autores observam que a testosterona elevada aumenta a agressão masculina e está associada a um estilo de vida "soldado", redistribuindo a função do sistema imunológico para enfatizar os tecidos subcutâneos em antecipação ao aumento da necessidade de cicatrização de feridas []. Eles postulam que a obesidade abdominal associada à transição de um soldado para um estilo de vida diplomático faz o oposto: redistribui a função imunológica da periferia e a concentra em tecidos mais centrais. No exagerado estilo de vida “diplomata” da civilização moderna, essa redistribuição torna-se patológica, levando à diminuição da cicatrização de feridas e ao aumento da resposta inflamatória que tem se mostrado associada a muitos distúrbios da síndrome metabólica []. É importante ressaltar que isso implica que a morbidade da resistência à insulina é impulsionada por mudanças na resposta inflamatória que são subprodutos da transição comportamental, não por causa da própria insulina. Se isso for verdade, tem profundas implicações para o manejo clínico da resistência à insulina e obesidade. Um foco no controle das alterações imunológicas que acompanham a síndrome metabólica poderia fazer mais para mitigar doenças e mortalidade do que tentar tratar a obesidade ou a própria resistência à insulina [].

A hipótese do switch comportamental explica a moderna pandemia de doenças metabólicas causada por estímulos ambientais extremos: densidade populacional, urbanização, competição social, acesso calórico e estilos de vida sedentários exagerados em uma extensão nunca vista antes na história da humanidade []. Assim como a família de hipóteses “parcimoniosa”, as respostas fisiológicas que foram adaptativas no passado tornaram-se desadaptativas em ambientes modernos. Isto implica uma estratégia de gestão clínica e epidemiológica muito diferente das diretrizes padrão de atendimento. A hipótese sugere fortemente que as reformas sociais serão fundamentais para combater a obesidade e a síndrome metabólica como uma pandemia. A hipótese prevê que obesidade e diabetes devem ser mais prevalentes em áreas com maior densidade populacional e com maior competição socioeconômica []. Reduzir a superlotação em áreas urbanas e aliviar a competição social, reduzindo as lacunas de riqueza e tornando as sociedades mais igualitárias, pode afetar essa resposta de insulina fora de controle.

Origens não adaptativas da obesidade

Embora todas as outras explicações até agora oferecidas nesta revisão tenham se baseado na suposição de que a obesidade já foi um mecanismo adaptativo de nosso passado evolucionário, o biólogo John Speakman argumenta em sua “hipótese do gene drifty” exatamente o oposto: que a obesidade não é adaptativa e tem subiu para alta freqüência através de processos evolutivos neutros (isto é, aleatórios, não seletivos) [,,].

A hipótese de Speakman é oferecida como uma alternativa direta à hipótese de Neel. Através de modelos estatísticos, ele argumenta que se o ciclo da festa / fome fosse uma força motriz da evolução humana, como o TGH argumentava, mesmo pequenas vantagens seletivas para o aumento da adiposidade teriam resultado em quase fixação em todos os seres humanos em relação à 2. milhões de anos de evolução humana []. Se esta versão do TGH é precisa, Speakman argumenta, todos os seres humanos seriam obesos. No entanto, mesmo nos ambientes altamente obesogênicos das nações industrializadas modernas, apenas uma fração da população é obesa, enquanto outras parecem resistentes à obesidade.]. De fato, como mencionado anteriormente, a taxa de obesidade nos Estados Unidos parou recentemente []. Uma possível explicação é que todas as pessoas que são propensas à obesidade já se tornaram obesas, não deixando espaço para mais crescimento. Alternativamente, Speakman argumenta que se thriftiness é uma adaptação pós-agrícola, como Prentice e outros argumentam [], não se passou tempo suficiente para explicar a extensão da epidemia de obesidade moderna, dada a pequena contribuição à adiposidade conferida pelos genes associados à obesidade identificados até agora.

Speakman também argumenta que o ciclo da festa / fome da TGH não é historicamente preciso. Ele observa que, embora os períodos de menor escassez de alimentos sejam relativamente comuns, esses períodos não resultam em aumento da mortalidade. Fomes verdadeiras que resultam em alta mortalidade têm sido relativamente raras ao longo da história humana, e durante esses períodos a maior mortalidade está entre os muito idosos e muito jovens e, portanto, é improvável que seja uma força evolutiva forte [].

Speakman argumenta que a liberdade de restrição seletiva sobre alta adiposidade, não a adaptação, é um modelo melhor para explicar a atual prevalência da obesidade na sociedade moderna. Para explicar o que poderia ter permitido essa liberdade de restrição seletiva, Speakman oferece uma hipótese de "liberação de predação". Tem sido demonstrado que a ameaça de predação afeta a regulação do peso em presas. Os mamíferos presas reduzem o tamanho do corpo e o tempo de forrageamento quando os predadores estão presentes [,]. Quando os predadores são excluídos experimentalmente de uma área, os bancos e as pradarias aumentam seu peso corporal em comparação com os controles []. No laboratório, esses mesmos animais diminuem sua massa corporal quando expostos às fezes de um predador, mas não as fezes de um não-predador.,]. Acredita-se que isso proteja contra a predação, já que os animais menores são capazes de se mover mais rápido, se encaixam em um número maior de esconderijos e criam alvos de presas menos atraentes [].

No passado, humanos arcaicos também estavam sujeitos a fortes pressões de predação []. No entanto, começando aproximadamente 2 milhões de anos atrás com a ascensão do gênero Homo, os humanos arcaicos desenvolveram um tamanho corporal maior, aumentaram a inteligência, usaram ferramentas e não estavam mais sujeitos à pressão de predação []. Speakman argumenta que, como a predação não era mais importante, não havia pressão seletiva mais forte para permanecer magra. Assim, os genes que controlam o limite superior do peso corporal em humanos foram liberados da restrição seletiva e sujeitos à deriva genética. Isso permitiu que as mutações ocorressem livremente nesses genes, resultando na perda ou redução da sua função em alguns indivíduos e populações []. Speakman argumenta que a deriva genética é uma explicação melhor para a variabilidade observada no peso corporal humano do que nos modelos baseados em adaptação.

A hipótese de Speakman foi criticada em alguns pontos, principalmente por não levar em conta o profundo impacto que a fome tem sobre a fertilidade. Em réplica direta à hipótese de Speakman, Prentice et al. (2008) [] concordou com Speakman que a mortalidade durante a fome não era grande o suficiente para impulsionar a evolução de um genótipo parcimonioso, mas argumentou, em vez disso, que o profundo efeito que a fome tem sobre a fertilidade feminina levou à seleção pela precariedade metabólica. Eles apontam que a supressão quase completa da fertilidade foi observada em fomes severas históricas e que a fertilidade pode ser reduzida em 30 a 50 por cento durante as estações de fome normais nos dias modernos Gâmbia e Bangladesh []. Assim, o TGH ainda pode ser viável, porque a economia metabólica aumenta a aptidão inclusiva. O porta-voz contrariou esses argumentos observando que, depois de períodos de fome, muitas vezes há um "retorno" na fertilidade, com um aumento de concepções ocorrendo para compensar o período de baixa fertilidade durante a fome [,].

Apesar da controvérsia, esta hipótese tem implicações intrigantes para o estudo da obesidade humana. Se os mecanismos já existiram em humanos que suprimiram o ganho de peso em resposta a predadores, encontrar mecanismos semelhantes em animais pode levar à identificação de genes humanos e mecanismos metabólicos responsáveis ​​pelo controle do peso corporal e pela variação que vemos nas populações. Verdade ou não, a hipótese de Speakman destaca a necessidade de uma melhor compreensão da regulação do peso corporal em outros animais com uma série de histórias evolutivas, a fim de compreender verdadeiramente as origens da obesidade humana.

Em termos de implicações clínicas, se a obesidade é o resultado de mutações deletérias e deriva genética, em vez de um mecanismo adaptativo arraigado, ela pode ser tratada como uma doença heterogênea. Os insights de como as pessoas magras (e outros animais) regulam o peso corporal podem ajudar a identificar quais genes foram mutados em indivíduos obesos. A hipótese de Speakman poderia prever que muitos sistemas diferentes de regulação de peso poderiam ter sofrido mutações de perda de função devido à deriva genética, e diferentes sistemas podem ser afetados em diferentes indivíduos. A ciência moderna está se aproximando rapidamente da era da genética pessoal. Se a genética do controle do limite de peso corporal fosse bem compreendida, as intervenções de controle de peso poderiam ser adaptadas a um indivíduo com base em seu perfil genético individual. Por exemplo, estratégias de controle de peso seriam muito diferentes para alguém cuja obesidade era causada por um problema genético subjacente com controle da ingestão de alimentos versus alguém que tinha um defeito genético na taxa metabólica.

Conclusões

Nesta revisão, eu discuti várias hipóteses concorrentes proeminentes para as origens evolutivas da epidemia de obesidade. Eles estão resumidos em tabela 1, com hipóteses adicionais listadas para o interesse do leitor. Essas hipóteses parecem díspares, mas não necessariamente incompatíveis. A hipotética hipótese do epigenoma é uma ponte entre o gene parcimonioso e as hipóteses fenotípicas frugais. Ele oferece um mecanismo pelo qual fenótipos econômicos trabalham para moldar o metabolismo in utero, enquanto faz as mesmas suposições sobre forças evolutivas no genoma que o TGH postula. A hipótese do switch comportamental também não é incompatível com a família econômica de hipóteses. Pressões de escassez de alimentos (ou falta delas) são um fator importante na mediação da mudança entre estratégias reprodutivas e de estilo de vida. A escassez de alimentos favorece um estilo de vida “soldado”, enquanto a abundância de alimentos favorece um estilo de vida “diplomata”. A precariedade metabólica ainda é uma importante força evolutiva na hipótese do switch comportamental. Finalmente, apesar do fato de que a hipótese do gene drifty foi formada para desafiar diretamente o TGH, é possível que os elementos de ambas as hipóteses sejam precisos. A seleção de genes parcimoniosos poderia ter sido acelerada em um cenário de liberação de predação / liberdade de restrição seletiva. No passado distante, pode ter havido um equilíbrio entre a fraqueza metabólica e o controle de peso para evitar a predação, que pode ter uma seleção limitada para genes frugais. Uma vez que a ameaça do predador fosse eliminada e não houvesse mais seleção para a magreza, seria possível que a seleção de parcimônia decolasse.

tabela 1 

Resumo das hipóteses evolutivas para a síndrome metabólica.

Embora haja espaço para mais de uma hipótese ser correta, ainda é importante determinar as origens evolutivas precisas da obesidade. Apesar de muito pouca pesquisa rigorosa para apoiá-lo, tanto os pesquisadores quanto o público em geral aceitaram amplamente o TGH. Como resultado, muitas suposições foram feitas sobre as causas da obesidade baseadas no TGH, que influenciaram fortemente a pesquisa e o manejo clínico da obesidade e do diabetes. Fundos substanciais de pesquisa foram despejados para encontrar os indescritíveis genes “econômicos” que explicariam a extensão da epidemia de obesidade, mas aqueles que foram encontrados ou explicam a obesidade em apenas uma fração muito pequena da população ou aumentam o risco de obesidade por extremamente pequena. medidas. Um exame mais rigoroso da validade do TGH poderia levar a uma abordagem mais direcionada e eficiente da etiologia da obesidade. Cada hipótese que tenho discutido sugere estratégias de pesquisa muito diferentes.

Finalmente, os mecanismos evolutivos que permitem a obesidade são altamente relevantes para a gestão clínica e de saúde pública da epidemia. O TGH sugere que mudanças simples na dieta e exercícios devem prevenir a obesidade e, embora isso intuitivamente faça sentido, sabemos que essa estratégia é mais fácil de dizer do que de fazer. Embora a correção do “descompasso” entre o ambiente em que os humanos evoluíram e nosso ambiente moderno pudesse combater a epidemia de obesidade de acordo com a maioria das hipóteses discutidas, outras hipóteses fornecem estratégias muito diferentes e mais específicas para o tratamento e prevenção da obesidade. o TGH. A hipótese do gene drifty implica que uma estratégia mais baseada na doença com foco na história genética individual é necessária para tratar a obesidade. Tanto o fenótipo parcimonioso quanto as hipóteses do epigenoma parcimonioso enfatizam in utero nutrição e implica que as mudanças de estilo de vida feitas durante a vida adulta são em grande parte fúteis. Essas hipóteses têm particular importância para combater o aumento da obesidade no mundo em desenvolvimento. Finalmente, a hipótese do switch comportamental sugere uma estratégia de tratamento radicalmente diferente para o diabetes tipo 2 e a obesidade, com ênfase principalmente no combate à resposta inflamatória, em vez desses próprios transtornos. Além disso, a hipótese do switch comportamental sugere que reformas sociais e econômicas abrangentes reduzirão as causas subjacentes da epidemia de obesidade e deterão seu crescimento.

Embora todas essas estratégias para o gerenciamento clínico não sejam incompatíveis e certamente possam ser aplicadas em paralelo, dados os recursos limitados dos serviços de saúde globais, fica claro que mais pesquisas são necessárias para adequar os tratamentos e encontrar aqueles que se mostrarão mais eficazes. Longe de ser uma simples busca acadêmica, o estudo da evolução humana é criticamente importante para a saúde dos humanos modernos.

Abreviaturas

TGHhipótese do gene parcimonioso
SNPPolimorfismo de nucleotídeo único
GWAassociação genômica ampla
 

Nota do autor

Financiamento fornecido através do Programa de Bolsas de Pós-Graduação em Pesquisa da National Science Foundation.

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