Ratos com baixo peso aumentaram a liberação de dopamina e diminuíram a resposta de acetilcolina no núcleo accumbens enquanto consumiam sacarose (2008)

NM AVENA,^a P. RADA,^a,b e BG HOEBEL^a,*

O presente estudo testou se ratos liberam mais acumbens dopamina (DA) durante uma compulsão por açúcar quando estão abaixo do peso versus peso normal. Como a acetilcolina (ACh) no nucleus accumbens (NAc) normalmente aumenta à medida que a refeição progride e a saciedade se inicia, também testamos se a liberação de ACh é alterada quando um animal perdeu peso. Os ratos foram mantidos com acesso diário ao 8-h para ração, com 10% de solução de sacarose disponível para o primeiro 2 h. A microdiálise realizada no dia 21, com o peso corporal normal, revelou um aumento no DA extracelular para 122% do valor basal em resposta ao consumo de sacarose. ACh extracelular atingiu o pico no final da refeição. Em seguida, os ratos estavam restritos a comida e sacarose, de modo que, no dia 28, estavam com 85% do peso corporal. Quando retestados, esses animais liberaram significativamente mais AD quando ingeriram sacarose (179%), mas a liberação de ACh não aumentou. Um grupo de controle foi testado da mesma maneira, mas recebeu apenas açúcar nos dias 1, 21 e 28. No peso corporal normal, os animais de controlo mostraram um aumento não significativo em DA quando se bebia sacarose no dia 21. No dia 28, a 85% do peso corporal, os controles apresentaram um pequeno aumento (124%) na liberação de DA; no entanto, este foi significativamente menor do que o 179% observado nos ratos abaixo do peso com acesso diário ao açúcar. Essas descobertas sugerem que, quando um animal sofre de açúcar e depois perde peso, a compulsão libera significativamente mais DA e menos ACh do que quando os animais estão com o peso corporal normal.

Sujeitos e cirurgia

Ratos machos Sprague-Dawley (300-325g) foram obtidos da Taconic Farms (Germantown, NY, EUA) e alojados individualmente num ciclo de luz / escuridão 12-h invertido. Todos os procedimentos foram aprovados pelo Comitê Institucional de Uso e Cuidados com Animais da Universidade de Princeton e estão de acordo com as diretrizes do National Institutes of Health sobre o uso ético dos animais. Esforços foram feitos para minimizar o uso de animais e seu sofrimento. A água estava continuamente disponível, exceto durante os testes de microdiálise.

Todos os ratos foram submetidos a cirurgia para implantar cânulas-guia para microdiálise. Foram anestesiados com 20 mg / kg de xilazina e 100 mg / kg de cetamina (ip), suplementados com cetamina, conforme necessário. As hastes de guia de aço inoxidável bilateral 21 foram direcionadas para a concha posterior de acumbens medial (anterior: + 1.2 mm, lateral: 0.8 mm e ventral: 4.0 mm, com referência a bregma, seio sagital e superfície do nível do crânio, respectivamente). Sondas de microdiálise foram inseridas posteriormente (veja abaixo) e estenderam outro 5 mm ventralmente.

Procedimentos Comportamentais

Após aproximadamente 1 semana de recuperação cirúrgica, o grupo experimental (n= 7) foi mantida na restrição alimentar diária de 16-h (12 h de luz e 4 h no escuro, nenhum alimento disponível) seguido de 2-h acesso a uma solução de 10% de sacarose (de 4th6h do escuro ) e 8-h acesso a comida para roedores (a partir de 4 h de início escuro). Esse procedimento de acesso limitado é um pouco diferente, mas em muitos aspectos semelhante ao que usamos no passado para eliciar sinais de dependência (Avena e outros, 2008). O grupo de controle (n= 7) foi mantido nesta programação no dia 1 e no dia 21 e tinha disponível chow ad libitum no ínterim. No dia 21, a microdiálise foi realizada, conforme descrito abaixo.

A partir do dia 22, todos os ratos foram gradualmente reduzidos em peso corporal para 85% do seu peso inicial ao longo da semana seguinte. O grupo experimental foi limitado a 5g de ração por dia e acesso à solução de sacarose para 2 h, mas a quantidade de sacarose administrada foi limitada à quantidade média que cada animal consumiu durante os dias 19-21. Isso foi feito para garantir que os animais perdessem peso e não compensassem a falta de calorias disponíveis consumindo quantidades excessivas de sacarose. O grupo controle foi similarmente reduzido em peso, mas não teve acesso à sacarose durante este período, exceto no dia 28 durante a sessão de microdiálise (descrita abaixo). Os pesos corporais foram registados diariamente durante o período de redução de peso e, se os animais não estivessem a perder peso a uma taxa constante, a 85% do seu peso corporal no dia 28, recebiam um pouco menos de comida no dia seguinte.

Procedimentos de microdiálise

Na Vivo A microdiálise foi utilizada para medir a liberação extracelular de DA e ACh na camada de NAc. Sondas de microdiálise foram construídas com tubos de vidro de sílica (37 μm diâmetro interno, Polymicro Technologies Inc., Phoenix, AZ, EUA) dentro de um tubo de aço inoxidável 26 com ponta de microdiálise de tubo de celulose selado na extremidade com epóxi (Spectrum Medical Co., Los Angeles, CA, EUA, 6000 molecular peso, 0.2 mm diâmetro exterior × 2.0 mm de comprimento) (Hernandez et al., 1986). No dia 20, sondas de microdiálise foram inseridas e cimentadas no lugar por pelo menos 18 h antes das coletas para permitir a recuperação do neurotransmissor para se estabilizar. As sondas foram perfundidas com uma solução de Ringer tamponada (142 mM NaCl, 3.9 mM KCl, 1.2 mM CaCl₂1.0 mM MgCl₂1.35 mM Na₂HPO₄, 0.3 mM NaH₂PO₄, pH 7.35) a uma taxa de fluxo de 0.5 μl / min durante a noite e 1.3 μl / min começando 2 h antes de o experimento começar no dia 21. Neostigmina (0.3 μM) foi adicionado ao fluido de perfusão para melhorar a recuperação basal da ACh impedindo a degradação enzimática.

No dia 21 com o peso corporal normal, foram colhidas três amostras de linha de base 30-min consecutivas antes do acesso à sacarose. Todos os ratos receberam então ad libitum acesso apenas a sacarose para 2 h, com amostras coletadas a cada 30 min. Pós-amostras foram coletadas após o acesso à sacarose, durante o qual os ratos não tiveram acesso a sacarose ou ração. Cada amostra foi dividida; metade para análise de DA e metade para ACh.

Após a experiência no dia 21, os animais foram reduzidos em peso como descrito acima. No dia 27 eles foram devolvidos para as gaiolas de diálise. Uma nova sonda de microdiálise foi inserida no NAc no lado contralateral (contrabalançada entre ratos) e perfundida para estabilização durante a noite. No dia 28, os mesmos procedimentos de microdiálise foram seguidos como no dia 21, exceto que desta vez os animais estavam em um estado de peso reduzido, e a quantidade de sacarose que eles foram autorizados a consumir foi clampeada na ingestão média para cada animal em dias 19 – 21.

Ensaios DA e ACh

DA e seus metabólitos, ácido 3,4-diidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico (HVA), foram analisados ​​por cromatografia líquida de alta eficiência de fase reversa com detecção eletroquímica (HPLC-EC). As amostras foram injetadas em um 20-μl loop de amostra que leva a uma coluna 10-cm com furo 3.2-mm e 3 μm embalagem C18 (modelo Brownlee Co. 6213, San Jose, CA, EUA). A fase móvel continha 60 mM NaH₂PO₄, 100 μM EDTA, 1.24 mM CH₃(CH₂)₆SO₃Na · H₂O e 5% vol / vol MeOH. DA, DOPAC e HVA foram medidos com um detector coulométrico (ESA Co. Modelo 5100A, Chelmsford, MA, EUA) com o potencial de condicionamento ajustado em + 500 mV e o potencial da célula de trabalho em −400 mV.

A ACh foi medida por HPLC-EC de fase reversa usando um 20-μl loop de amostra com uma coluna analítica 10-cm C18 (Chrompack Inc., Palo Alto, CA, EUA). ACh foi convertido em betaína e peróxido de hidrogênio (H₂O₂) por um reator enzimático imobilizado (acetilcolinesterase e colina oxidase da Sigma, St Louis, MO, EUA). A fase móvel foi 200 mM K₃PO₄ em pH 8.0. Foi utilizado um detector amperométrico (EG&G Princeton Applied Research, Law-renceville, NJ, EUA). O H₂O₂ foi oxidado em um eletrodo de platina (BAS, West Lafayette, IN, EUA) definido em 500 mV em relação a um eletrodo de referência Ag-AgCl (EG&G Princeton Applied Research).

Histologia

No final da experiência, foi realizada histologia para verificar a localização da sonda de microdiálise. Os ratos receberam uma dose excessiva de pentobarbital de sódio e quando profundamente anestesiados foram perfundidos intracardialmente com solução salina 0.9% seguida de formaldeído 10%. Os cérebros foram removidos, congelados e cortados em 40 μm secções, começando anteriormente ao accumbens até os locais das pontas da sonda serem localizados e traçados usando o atlas de Paxinos e Watson (2005).

A análise dos dados

A ingestão de sacarose foi registrada no ml mais próximo, e a ingestão entre os grupos foi analisada por um par não pareado. t-teste comparando as ingestões no dia 21 entre o grupo diário de engorda de açúcar e o grupo de açúcar duas vezes. A ingestão diária de açúcar e os níveis basais de DA foram analisados ​​por meio de uma análise de variância de medidas repetidas unidirecional (ANOVA). Os pesos corporais durante a fase de restrição de peso foram comparados entre os grupos por meio de medidas repetidas de duas vias ANOVA. Os dados de microdiálise foram normalizados para porcentagem da linha de base e analisados ​​por ANOVA de medidas repetidas de uma ou duas vias. Teste Honestamente Significantemente Diferenciado de Post hoc Tukey foi utilizado quando justificado.

Liberação de DA é reforçada pela redução do peso corporal em ratos que consomem açúcar

Com um peso corporal normal, os ratos com acesso de 2-h ao açúcar todos os dias aumentaram a sua ingestão durante os dias 21 (F(20,230) = 6.02, P<0.001 FIG. 1), e no dia 21 eles consumiram significativamente mais do que o grupo de controle que tinha acesso apenas nos dias 1 e 21 (t(16) = 4.84, P<0.001; 16.2 ± 1.5 kcal vs. 3.9 ± 1 kcal, respectivamente).

 

FIG. 1

Ingestão diária de açúcar durante os dias 21 com um peso corporal normal. A ingestão aumentou significativamente ao longo do tempo para os ratos com 2 h de acesso ao açúcar por dia. O grupo controle bebeu aproximadamente a mesma quantidade nos dias 1 e 21.

Os níveis basais de DA foram os seguintes: grupo 2-h por dia com peso corporal normal (dia 21) = 0.75 ± 0.18 fmol; Grupo diário 2-h com peso corporal reduzido (dia 28) = 0.88 ± 0.35 fmol; 2-h açúcar duas vezes grupo controle em peso corporal normal (dia 21) = 1.03 ± 0.17 fmol; 2-h açúcar duas vezes grupo controle no peso corporal reduzido (dia 28) = 0.78 ± 0.24 fmol, sem diferenças significativas entre os grupos.

Para o grupo experimental que recebeu diariamente sacarose, a microdiálise realizada no dia 21, em peso corporal normal, revelou um aumento na DA extracelular para 122 ± 4% em resposta ao consumo de sacarose (dia 21:F(6,48) = 8.23, P<0.001 Fig. 2A). Os animais de controlo não apresentaram aumento significativo da DA no dia 21, quando beberam sacarose pela segunda vez.

 

FIG. 2

Acumbens DA e ACh liberam quando ratos ingerem açúcar em um peso corporal normal e novamente em 85% do peso corporal. (A) DA é liberado em resposta ao consumo de açúcar no dia 21 de acesso em um peso corporal normal, e (B) esta liberação é melhorada (para 179% de ...

Durante a fase de redução de peso, os pesos corporais dos ratos em ambos os grupos caíram para aproximadamente 85% ao longo dos dias 7 (86 ± 1.5% e 82 ± 1.2%, grupos experimental e controle, respectivamente). No dia 28, com 85% de peso corporal, os ratos que consumiram compulsivamente liberaram mais DA no NAc ao beber açúcar (179 ± 14% da linha de base) em comparação com o grupo controle (124 ± 6%; F(6,72) = 3.98, P<0.002 Fig. 2B).

Ao comparar cada grupo ao longo do tempo, a liberação de DA foi significativamente maior para o grupo de açúcar diário 2-h quando eles estavam com um peso corporal reduzido em comparação com o peso corporal normal (F(1,7) = 19.93, P<0.005). Este efeito não foi observado no grupo de controle de 2 h de açúcar duas vezes, que mostrou um aumento semelhante na DA com peso corporal normal e reduzido.

A análise dos dados para DOPAC e HVA é apresentada em tabela 1. Os níveis dos metabólitos foram geralmente maiores para o grupo compulsivo diário em comparação com o grupo controle e não foram significativamente alterados pela restrição alimentar.

 

tabela 1

Níveis de metabólitos da DA (DOPAC e HVA) em animais que consumiam compulsivamente cada dia com o peso corporal normal e reduzido, e controles com acesso ao açúcar apenas algumas vezes, com peso corporal normal e reduzido

Libertação de ACh é atenuada em ratos que consomem açúcar quando estão abaixo do peso

No dia 21, com o peso corporal normal, a ACh extracelular aumentou durante a farinha de açúcar e atingiu o pico no final do grupo de compulsão (dia 21: 127 ± 10%, F(6,48) = 3.11, P<0.005 Fig. 2C); no entanto, no dia 28 o efeito ACh desapareceu quando os ratos estavam abaixo do peso (100 ± 6% da linha de base). Os animais controle, por outro lado, mostraram um aumento significativo na liberação de ACh no final da refeição em ambos os pesos normais (177 ± 7%, F(6,36) = 4.59, P<0.005; Fig. 2C) e peso corporal reduzido (116 ± 6%, F(6,36) = 3.94, P<0.005; Fig. 2D).

As sondas de microdiálise localizavam-se principalmente na região da concha medial do NAc (FIG. 3).

 

FIG. 3

A histologia revelou que as amostras de microdiálise foram retiradas principalmente da camada média de NAc. AcbC = core accumbens, CPu = caudado, aca = comissura anterior.

Liberação de DA induzida por açúcar é melhorada em ratos compulsivos com baixo peso corporal

As descobertas sugerem que os animais que comem compulsivamente uma solução de açúcar, perdem peso, apresentam um aumento percentual maior na liberação de DA no NAc do que no peso corporal normal, e mais do que os animais não compulsivos com baixo peso. Em um estudo anterior, quando ratos com baixo peso foram alimentados com ração comum ou receberam anfetamina sistêmica ou morfina, não foi observada liberação de DA aumentada; no entanto, quando a anfetamina foi administrada diretamente no NAc, ela liberou significativamente mais DA, sugerindo que a DA vesicular havia se acumulado (Pothos et al., 1995a). Alterações no nível basal, a quantidade liberada e a ligação ao receptor podem estar relacionadas ao fato de que as drogas são mais reforçadoras quando os animais estão com baixo peso (Carroll e Meisch, 1979; Carroll e Stotz, 1983; Carroll, 1985; Carr et al., 2000; Carr, 2002; Cadoni et al., 2003). Os dados atuais sugerem que o aumento da liberação é um fator no consumo compulsivo de açúcar quando o alimento é restrito.

O aumento do DA aprimorado no NAc é associado a uma atenuação da liberação de ACh. Mostramos anteriormente que os níveis de ACh no NAc normalmente aumentam durante uma refeição quando a alimentação desacelera (Mark et al., 1992) e pode atingir o pico quando a alimentação é interrompida (Rada et al., 2005; Hoebel e outros, 2007). Pratt e Kelley (2005) também sugeriu um papel para a ACh acumbens na saciedade mostrando que o antagonismo dos receptores muscarínicos com escopolamina inibe a alimentação. Esta droga pode atuar, em parte, indiretamente pelo aumento dos níveis de ACh extracelular (Chau et al., 2001). No presente estudo, a liberação de ACh foi atenuada quando os animais estavam com baixo peso corporal. Esta liberação de ACh atenuada ocorreu independente da ingestão calórica, uma vez que tanto o 2-h diariamente quanto o controle de ratos consumiram quantidades similares de açúcar no peso corporal normal e reduzido. Assim, a liberação atenuada de ACh pode desempenhar um papel na atenuação da saciedade do açúcar. Juntamente com os resultados obtidos com DA, pode ser que a compulsão alimentar seja mais reforçada em animais com restrição alimentar, devido tanto ao aumento do aumento percentual do DA como ao fator atenuado de saciedade da ACh.

Binge comendo com um baixo peso corporal

O presente experimento usa uma versão modificada do modelo de consumo excessivo de açúcar que nós mostramos anteriormente para produzir comportamentos e mudanças neuroquímicas qualitativamente como aquelas vistas com drogas de abuso (Avena, 2007; Avena e outros, 2008). As principais diferenças são um período mais limitado de acesso à sacarose (2 h vs. 12 h) e restrição alimentar para diminuir o peso corporal para 85%. A redução de peso para 85% ou mais ao longo de uma semana, como no presente estudo, foi usada por outros (Pothos et al., 1995a; Cadoni et al., 2003). Estas modificações no modelo foram incorporadas 1) para facilitar a perda de peso, 2) destacam que o comportamento de compulsão alimentar também pode ser modelado com períodos de acesso mais curtos e 3) para testar a sugestão de que o consumo compulsivo de açúcar pode ser mais reforçador, medido por Liberação DA, com um peso corporal reduzido.

Além do modelo descrito neste manuscrito, outros modelos de compulsão alimentar foram descritos (Hagan e Moss, 1997; Corwin e Buda-Levin, 2004; Boggiano et al., 2005), alguns dos quais demonstraram que o comportamento de compulsão alimentar é aumentado quando os animais são cronicamente restritos a alimentos (Hagan e Moss, 1997; Boggiano et al., 2005). Outros modelos também utilizaram períodos de acesso limitado curtos (por exemplo, 1 ou 2 h) a alimentos apetecíveis, tais como açúcares, gorduras e / ou misturas adocicadas (Corwin e outros, 1998; Boggiano et al., 2005; Berner et al., 2008).

Este relatório estende a literatura mostrando aumento da liberação de DA no NAc em resposta a compulsão alimentar repetida de uma solução de açúcar enquanto com um peso corporal reduzido. Wilson et al. (1995) mostrou que a restrição alimentar 20-h aumentou a liberação de accumbens DA em resposta ao consumo de uma solução palatável. Bassareo e Di Chiara (1999) descobriram que a restrição alimentar aguda poderia restabelecer a liberação de DA no NAc após a resposta ter se habituado devido à falta de novidade. Relatamos que a restrição alimentar diária de 12-h seguida de ingestão compulsiva de açúcar liberou DA no NAc, mesmo após 3 semanas nessa dieta (Rada et al., 2005). Os presentes resultados suportam todos esses achados, e sugerem ainda que a exposição repetida a uma solução palatável na forma de compulsão alimentar pode produzir um aumento da liberação de DA quando os ratos estão abaixo do peso. Espera-se que a palatabilidade da solução de sacarose utilizada no presente estudo seja parcialmente responsável pelos resultados. Desde gordura (Liang et al., 2006sacarose ()Rada et al., 2005) e o sabor da sacarose (Avena e outros, 2006) têm mostrado que repetidamente liberam DA no NAc em peso normal, animais comedores compulsivos, é previsto que esses alimentos e outros sabores palatáveis ​​produziriam um aumento na liberação de DA em animais abaixo do peso, como mostrado com açúcar no presente estude.

Uma porta de entrada para transtornos alimentares?

Períodos curtos de acesso podem modelar compulsão alimentar em humanos, o que é definido pelo DSM-IV-TR como um ataque de aproximadamente 2 h de comer excessivamente (Associação Americana de Psiquiatria, 2000). Os períodos mais curtos de acesso são particularmente relevantes quando se discute a compulsão alimentar com um baixo peso corporal como modelo de alguns transtornos alimentares do tipo restritivo. Esses episódios de compulsão alimentar são acompanhados por uma falta de controle, como a sensação de que não se pode parar de comer. Clinicamente, episódios de compulsão alimentar estão associados a três ou mais dos seguintes: 1) comer até sentir-se desconfortavelmente cheio, 2) comer grandes quantidades de alimentos quando não estão com fome física, 3) comer muito mais rápido que o normal, 4) comer sozinho porque a pessoa fica constrangida com o quanto ela está comendo, sentindo-se enojada, deprimida ou culpada depois de comer em excesso, ou 4) demonstra angústia ou ansiedade em relação à compulsão alimentar. Para atender aos critérios diagnósticos para transtorno da compulsão alimentar periódica, a compulsão alimentar deve ocorrer, em média, pelo menos 5 dias por semana durante os meses 2. Um papel para DA tem sido sugerido por estudos demonstrando que os pacientes que comem compulsivamente têm um polimorfismo no gene transportador DA (Shinohara et al., 2004). Além disso, pacientes com transtorno da compulsão alimentar periódica apresentam alterações no cérebro indicativas de uma sensibilidade à recompensa alterada, incluindo a presença do alelo A1, que está associado à diminuição da densidade do receptor D2 (Davis et al., 2008). Juntas, essas alterações genéticas podem causar uma desregulação da recaptação de DA que contribui para as respostas hedônicas alteradas aos alimentos relatadas por pacientes que comem compulsivamente (Davis et al., 2008).

Resultados semelhantes foram encontrados em pacientes com bulimia nervosa. Com esse transtorno alimentar, os pacientes comem compulsivamente e, em seguida, se envolvem em ações compensatórias para eliminar calorias ingeridas por meio de exercícios excessivos ou privação de alimentos. Esses pacientes mostram alterações nas áreas do cérebro que participam do reforço. Em particular, bulimistas em recuperação têm embotado a ativação do córtex cingulado anterior, uma área do cérebro que tem um papel na antecipação da recompensa em resposta à ingestão de glicose (Frank et al., 2006). Esse achado sugere que tais indivíduos podem ter uma resposta reduzida aos aspectos reforçadores dos alimentos, causando vulnerabilidade a excessos alimentares. No presente experimento, a compulsão alimentar com baixo peso corporal resultou em um aumento na liberação de accumbens DA. Isso reforça ainda mais o papel da DA nos efeitos de recompensa observados com bulímicos com restrição alimentar auto-infligida seguida de episódios de compulsão alimentar.

Esta pesquisa foi apoiada por MH-65024 (para BT Walsh em NY Psychiatric Inst./Columbia Univ. E BGH et al.), DA-10608 (para BGH) e DA-16458 e DK-79793 (bolsas para NMA). Agradecemos a Miriam Bocarsly e Jacqueline Sullivan pela ajuda na preparação do manuscrito. Os dados aqui apresentados foram discutidos em um artigo de revisão (Avena, 2007).

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