Biol Psychiatry. 2015 Jan 15; 77 (2): 196-202. doi: 10.1016 / j.biopsych.2013.02.017. Epub 2013 Mar 27.
Caravaggio F1, Raitsin S1, Gerretsen P2, Nakajima S3, Wilson A2, Graff-Guerrero A4.
Sumário
TEMA:
A pesquisa de tomografia por emissão de pósitrons mostrou que a disponibilidade do receptor de D2 / 3 da dopamina (D2 / 3R) está negativamente correlacionada com o índice de massa corporal (IMC) em obesos, mas não em indivíduos saudáveis.. No entanto, estudos anteriores de tomografia por emissão de pósitrons não examinaram especificamente o estriado ventral (SV), que desempenha um papel importante na motivação e alimentação. Além disso, estes estudos utilizaram apenas radiomarcadores de antagonistas. Ratos de peso normal que receberam acesso livre a dietas ricas em gordura demonstraram sensibilização comportamental aos agonistas D2 / 3R, mas não aos antagonistas. A sensibilização está associada ao aumento da afinidade D2 / 3R, que afeta a ligação de agonistas, mas não de antagonistas.
MÉTODOS:
Examinamos a associação entre o IMC na faixa não-obesidade (18.6-27.8) e D2 / 3R disponibilidade no VS com o uso do agonista radiotracer [(11) C] - (+) - PHNO (n = 26) eo antagonista [(11) C] -racloprida (n = 35) em humanos saudáveis.
RESULTADOS:
No VS, encontramos uma correlação positiva entre o IMC e a ligação de [(11) C] - (+) - PHNO, mas sem relação com a ligação de [(11) C] -racloprida. Análises secundárias não revelaram relação entre o IMC e a ligação no estriado dorsal com o radiotraçador.
CONCLUSÕES:
Nós propomos que, em indivíduos não obesos, um IMC maior pode estar associado a uma maior afinidade com D2R no SV. Essa afinidade aumentada pode potencializar a saliência de incentivo dos sinais de comida e contrabalançar os efeitos das dicas de saciedade, aumentando assim a alimentação.
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PALAVRAS-CHAVE:
Índice de massa corporal; Receptor de dopamina D (2); Dependência alimentar; Obesidade; ANIMAL; Estriado ventral
g.
A obesidade é uma das principais causas de morte evitável, atingindo níveis pandêmicos nos Estados Unidos e afetando 35.7% dos adultos e 17% dos jovens (1). Uma perspectiva crescente conceitua excessos como um vício alimentar. Evidências sugerem que a dopamina do estriado, envolvida na recompensa, motivação e consumo alimentar, está alterada na obesidade (2). Disfunção dopaminérgica semelhante à dependência, especificamente dopamina estriada D reduzida2/3 receptor (D2/3R) a disponibilidade foi observada em modelos de ratos com obesidade (3,4) e em humanos obesos in vivo (5-8).
Um estudo de tomografia por emissão de positrões (PET) com a utilização do antagonista do radiotraçador [11C] -racloprida constatou que D estriatal inferior2/3A disponibilidade de R previu maior índice de massa corporal (IMC) em indivíduos gravemente obesos, mas não em indivíduos não obesos (5). Tisso é contrário aos achados em ratos não obesos que receberam acesso livre a ração normal, em que menor [11Ligação de C] -racloprida no estriado ventral (SV) previu tanto maior peso corporal quanto preferência por cocaína (9).
O VS, incluindo o nucleus accumbens, desempenha um papel fundamental no processamento de dicas de recompensa e comportamento motivador para buscar recompensas, como alimentos saborosos (2). Assim, mudanças em D2/3A disponibilidade de R no SV pode alterar as propriedades recompensadoras e o consumo de alimentos, afetando o peso corporal. Ativação VS esquerda em resposta a estímulos alimentares prediz ganho de peso em fêmeas saudáveis (10) e correlaciona-se com a liberação de dopamina em resposta a pistas de recompensa (11). Estes estudos sugerem que a ativação VS e D2/3A disponibilidade de R pode mostrar alterações relacionadas ao IMC normal.
Estudos prévios de PET do IMC não examinaram especificamente D2/3R disponibilidade no VS; em vez disso, análises de região de interesse (ROI) de todo o corpo estriado (5), o caudado e putamen (6,7), ou uma abordagem baseada em voxelsh (7) foram usados. Além disso, estudos prévios de PET usaram apenas o D2/3R radio-tracer antagonista [11C] -racloprida. Ratos com peso normal com acesso livre a dietas ricas em gordura demonstram sensibilização comportamental para D direto e indireto2/3Agonistas R, mas não antagonistas (12). Esta sensibilização também é observada em modelos de roedores de dependência de drogas (13) e está associado ao aumento de D2R affinity (14-16).
Isso sugere que, como a cocaína e a anfetamina, a exposição a alimentos ricos em gordura pode aumentar a afinidade por dopamina em D2Rs. Foi observado in vitro que os radiotraçadores agonistas são mais sensíveis a alterações em D2Afinidade R do que radiomarcadores antagonistas. D aumentado2Verificou-se que a afinidade com R, indexada pelo aumento da ligação do radiofármaco agonista, co-ocorre sem alterações e até diminui no total de D2Sítios de ligação R recebem sensibilização anfetaminas (14). Consequentemente, as diferenças no IMC dentro do intervalo normal podem estar relacionadas com diferenças na ligação de agonistas da dopamina VS, mas não antagonistas.
Este estudo investigou a relação entre IMC saudável e D2/3R disponibilidade no SV em humanos, com o uso do radiotraçador agonista [11C] - (+) - PHNO e o antagonista [11C] -racloprida. Compreender os correlatos dopaminérgicos do IMC normal ajudará a elucidar os défices observados na obesidade e poderá informar os modelos actuais de dependência alimentar, bem como o desenvolvimento de novas estratégias de prevenção e tratamento.
Métodos e Materiais
Assuntos
Todos os participantes eram destros e não apresentavam qualquer distúrbio médico ou psiquiátrico importante, conforme determinado pela entrevista clínica, a Mini-Entrevista Neuropsiquiátrica Internacional, testes laboratoriais básicos e eletrocardiografia. Embora a obesidade não fosse um critério de exclusão, devido à nossa exclusão de condições médicas importantes (como diabetes ou doenças cardíacas), amostramos apenas pessoas dentro de uma faixa de IMC normal (<30). Os participantes foram obrigados a ter uma triagem de urina negativa para drogas de abuso e / ou gravidez na inclusão e antes de cada PET scan. Os participantes também foram convidados a se abster de álcool ou cafeína 3 dias antes dos exames PET. Apenas os dados coletados de participantes não fumantes foram analisados para este estudo. A amostra analisada para o presente estudo foi coletada por nosso laboratório a partir de vários estudos de PET que foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Centre for Addictions and Mental Health, Toronto. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito.
PET Imaging
A radiosíntese de [11C] - (+) - PHNO e [11C] -racloprida e a aquisição de imagens de PET foram descritas em detalhe noutra17-19). Resumidamente, as imagens foram adquiridas com o uso de um sistema de câmera PET de alta resolução e cabeça dedicada (CPS-HRRT; Siemens Molecular Imaging, Munique, Alemanha), que mede a radioatividade em fatias cerebrais 207 com espessura de 1.2 mm cada. A resolução no plano era de ~ 2.8 mm de largura total a metade do máximo. Os exames de transmissão foram adquiridos com o uso de 137Cs (T1/2 = 30.2 anos, energia = 662 KeV) fonte de ponto de fóton único para fornecer correção de atenuação, e os dados de emissão foram adquiridos no modo de lista. Os dados brutos foram reconstruídos por retroprojeção filtrada. A dose média de radioatividade de [11C] - (+) - PHNO (n = 26) foi 8.96 (± 1.68) mCi, com uma actividade específica de 1009.44 (± 289.35) mCi / μmoL. A dose média de radioatividade de [11C] -racloprida (n = 35) foi 9.22 (± 2.49) mCi, com uma actividade específica de 1133.39 (± 433) mCi / μmoL. [11Os dados de rastreio de C] - (+) - PHNO foram adquiridos para 90 min após a injecção. Depois que a varredura foi concluída, os dados foram redefinidos em quadros 30 (1 15 de 1 - duração mínima e 16 - 30 de 5 - duração mínima). [11Dados de C] -racloprida foram adquiridos para 60 min e redefinidos em quadros 28 (1-5 de 1-min de duração, 6-25 de 2-min de duração e 26-28 de 5-min de duração).
Análise de imagem
A análise baseada em ROI para [11C] - (+) - PHNO e [11C] -racloprida foi descrita em detalhe noutro20). Resumidamente, as curvas tempo-atividade (TACs) das ROIs foram obtidas a partir das imagens dinâmicas de PET no espaço nativo com referência à imagem de ressonância magnética (MRI) coregistrada de cada sujeito. O coregistration da ressonância magnética de cada sujeito para o espaço PET foi realizado com o uso do algoritmo de informação mútua normalizada (21) como implementado no SPM2 (SPM2, The Wellcome Department ofCognitive Neurology, London; http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Os TAC foram analisados por meio do Método Simplificado de Referência (SRTM) (22), com o cerebelo usado como região de referência, para obter uma estimativa quantitativa da ligação: potencial de ligação não separável (BPND). A implementação da função base do SRTM (23) foi aplicado às imagens PET dinâmicas para gerar valores de PA paramétricosND mapas por meio de PMOD (v2.7; PMOD Technologies, Zurique, Suíça). Estas imagens foram espacialmente normalizadas no espaço cerebral do Instituto Neurológico de Montreal (MNI) pela interpolação de vizinhos mais próximos com um tamanho de voxel fixado em 2 × 2 × 2 mm3 por meio de SPM2. BP regionalND estimativas foram então derivadas de ROIs definidas no espaço MNI. O estriado ventral e estriado dorsal (caudado dorsal, em seguida caudado; putâmen dorsal, depois putamen) foram definidos de acordo com Mawlawi et ai. (24). A definição foi feita sobre as fatias de ressonância magnética do participante orientadas no plano coronal. O VS (inferiormente), caudado e putâmen (superiormente) foram definidos por uma linha que une a intersecção entre a borda externa do putâmen com uma linha vertical que passa pelo ponto mais superior e lateral da cápsula interna e o centro da porção. da comissura anterior (CA). Esta linha foi estendida para a borda interna do caudado. Os outros limites do VS eram visualmente determinados pelo seu denso sinal cinza e eram facilmente distinguíveis das estruturas adjacentes. O VS foi amostrado a partir do limite anterior do estriado ao nível do plano coronal AC. O caudado também foi amostrado de seu limite anterior ao plano coronal de CA. Assim, para o VS, a região amostrada incluía a parte ventral e rostral do corpo estriado, com referência a AC tendo o cérebro na horizontal para a linha CA-PC. Para o caudado, a região amostrada incluiu a parte dorsal da cabeça do caudado e o terço anterior do corpo do caudado. O putâmen foi amostrado de seus limites anteriores a posteriores em fatias posteriores ao plano AC. Para [11C] -racloprida scans, BPND no substantia nigra ROI não estava disponível porque a ligação nesta região cai dentro dos níveis de ruído (20).
Análise Estatística
As análises estatísticas foram realizadas com o uso do SPSS (v.12.0; SPSS, Chicago, Illinois) e GraphPad (v.5.0; GraphPad Software, La Jolla California). Os coeficientes de correlação produto-momento de Pearson foram calculados para examinar a relação entre o IMC e a PAND nas ROIs. A normalidade das variáveis foi determinada por meio do teste de D'Agostino-Pearson. Aluna t teste e teste exato de Fisher foram utilizados quando apropriado. O nível de significância para todos os testes foi estabelecido em p <05 (bicaudal).
Resultados
Dados de voluntários saudáveis 46 foram analisados, alguns dos quais foram relatados anteriormente (20,25,26). Vinte e seis sujeitos foram examinados com [11C] - (+) - PHNO e 35 foram digitalizados com [11C] -racloprida. Um subgrupo desses assuntos (n = 15) foram digitalizados com ambos os radiomarcadores em uma ordem contrabalançada, pelo menos 3 horas de intervalo. O IMC foi calculado como kg / m2 (tabela 1). Não houve diferença na hora do dia em que o [11C] - (+) - PHNO e [11C] -racloprida foram adquiridos, nem para as amostras completas (t59 =. 16, p = .87) nem para a subamostra digitalizada com ambos os traçadores (t28 =. 97, p = .34). Dentro da amostra completa de pessoas digitalizadas com [11C] - (+) - PHNO, o IMC não estava relacionado à idade (r =. 27, p = .18) nem diferiu por sexo (t24 =. 42, p = .66). Dentro da amostra completa de pessoas digitalizadas com [11C] -racloprida, o IMC não estava relacionado com a idade (r =. 21, p = .23) nem diferiu por sexo (t33 =. 21, p = .84).
O BPND do [11C] - (+) - PHNO no VS foi significativamente correlacionado com o IMC (r =. 51, p = .008) na amostra completa (n = 26) (Figura 1). Isso correspondia a um tamanho de efeito grande27), com uma variação partilhada de 26% (r2 = .26). Nenhuma idade (r =. 14, p = .50) nem sexo (r =. 02, p = .92) foi relacionado a BPND no VS. Dadas as possíveis diferenças no hemisfério (10,11), nós testamos para um efeito hemisfério. Considerando que o IMC foi correlacionado com a PAND no lado esquerdo (r = 40, p = .04) e à direita (r =. 58, p = .002) hemisférios, uma correlação dependente t teste revelou que a correlação era mais forte no hemisfério direito (t23 = −2.01, p <05) (Figura 2). Análises secundárias revelaram que o IMC não estava correlacionado com a PAND no caudado (r =. 21, p = .31), putamen (r =. 30, p = .14), globus pallidus (r = −.06, p = .79) ou substantia nigra (r =. 31, p = .13). Embora o VS tenha sido o nosso ROI a priori, vale ressaltar que a relação entre o IMC e o PBND no VS sobreviveu à correção para comparações múltiplas. Existem cinco ROIs no total: o estriado ventral, caudado, putâmen, globo pálido e substância negra. Assim, o limiar de significância corrigido de Bonferroni para o11Correlações C] - (+) - PHNO – IMC seriam p = .01 (.05 / 5 = .01). Controlar por idade ou sexo não alterou significativamente nossos resultados com [11C] - (+) - PHNO (dados não mostrados).
Com [11C] - (+) - PHNO, efeitos colaterais como náusea foram observados com uma massa injetada> 3 μg (28) Embora todos os nossos pacientes tenham sido examinados com uma massa injetada <3 μg (2.26 ± 36), queríamos descartar a possibilidade de que nossos achados fossem causados pela dose do traçador. Não houve relação entre a massa injetada (μg) e a PAND no VS (r =. 14, p = .51; hemisfério direito: r =. 12, p = .58; hemisfério esquerdo: r =. 15, p = .48) ou com IMC (r =. 01, p = .96). Nem a atividade específica (mCi / μmol) nem a quantidade injetada (mCi) de [11C] - (+) - PHNO foi relacionado à PAND no VS (r = −.11, p = .58 E r = −.14, p = .50, respectivamente) ou IMC (r = −.06, p = .77 E r = −.13, p = .53, respectivamente). Assim, a associação observada entre [11C] - (+) - PHNO BPND e o IMC não é causado por um efeito confundidor da dose traçador ou da massa.
O BPND do [11C] -racloprida no VS não se correlacionou com o IMC (r = −.09, p = .61) na amostra completa (n = 35) (Figura 3). Não houve correlação em nenhum hemisfério (esquerda: r = −.22, p = .28; certo: r =. 28, p = .87). Nenhuma idade (r = −.23, p = .19) nem sexo (r = −.14, p = .44) foi relacionado a BPND no VS. Análises secundárias não revelaram correlação com o IMC no caudado (r = −.04, p = .82), putamen (p = −.06, p = .75), ou globus pallidus (r = −.06, p = .75). Controlar por idade ou sexo não alterou significativamente nossos resultados com [11C] -racloprida (dados não mostrados).
Dada a relação divergente entre IMC e BPND no SV com os dois radiotraçadores, analisamos uma subamostra de participantes (n = 15) que foram digitalizados com ambos. Isso foi feito para controlar explicitamente as diferenças individuais que podem existir entre as amostras completas. Novamente, observamos uma correlação positiva entre o IMC e a PAND no VS com [11C] - (+) - PHNO (r =. 55, p = .03), mas nenhuma correlação com [11C] -racloprida (r = −.16, p = .56). Correlações dependentes t teste revelou que a correlação entre IMC e [11C] - (+) - PHNO BPND foi significativamente mais forte do que a correlação entre IMC e [11C] -racloprida BPND (t12 = 2.95, p <05). Isso apoiou nossos resultados com as amostras completas (Figura 4).
Discussão
No presente estudo PET, investigamos como a variação do IMC normal se relaciona com D2/3R disponibilidade no SV em humanos, com o uso de um radiotraçador agonista e antagonista, [11C] - (+) - PHNO e [11C] -racloprida, respectivamente. Apoiar as conclusões anteriores (5,6), IMC dentro da faixa normal não foi correlacionado com [11Ligação de C] -racloprida no VS. No entanto, o IMC normal foi positivamente correlacionado com [11Ligação de C] - (+) - PHNO no VS. Esses resultados diferenciais foram confirmados em uma subamostra de indivíduos digitalizados com ambos os radiotraçadores, descartando a influência das diferenças entre os participantes.
As diferenças na ligação do radioligando in vivo são normalmente explicadas por alterações em pelo menos um dos três parâmetros: número de receptores disponíveis (Bmax), níveis de dopamina endógena (competição de ligação) ou afinidade do receptor pelo ligando (Kd). Com o uso do D3Antagonista R GSK598809, estima-se que ~ 74% dos [11O sinal C] - (+) - PHNO no VS humano é atribuído à ligação em D2R, enquanto ~ 26% é atribuído a D3R (29). Da mesma forma, foi estimado em primatas não humanos que ~ 19% dos [11Sinal de C] -racloprida no SV pode ser ocupado pelo D3Antagonista preferencial de R BP897 (30). Se nossos resultados foram causados por mudanças em D2R expressão, seria improvável que [11C] - (+) - PHNO detectaria a alteração, mas [11C] -racloprida não, especialmente porque [11C] -raclopride rotula um maior número de D2Rs in vitro (31). Também é improvável que nossos resultados com [11C] - (+) - PHNO representam expressão alterada de D3Rs porque a contribuição de D3Rs para o sinal VS para ambos os radiotraçadores é pequeno, embora essa possibilidade não possa ser descartada inteiramente. Além disso, não observamos relação entre o IMC e a PAND naqueles ROIs em que a maioria dos [11O sinal C] - (+) - PHNO é atribuível a D3Ligação R: a sub stantia nigra (100%) e o globus pallidus (65%) (29). Embora D3A função R tem sido sugerida para afetar a suscetibilidade à obesidade em roedores (30), as provas foram misturadas (32). De acordo com nossos achados, evidências recentes em indivíduos com sobrepeso e obesos sugerem que D3Rs não medeiam as respostas cerebrais aos estímulos alimentares (33).
Outra possibilidade é que nossas descobertas com [11C] - (+) - PHNO poderia ser explicado pela diminuição dos níveis de dopamina endógena com maior IMC. Ambos [11C] - (+) - PHNO e [11C] -racloprida são sensíveis a alterações nos níveis endógenos de dopamina (34,35). Com o uso de um desafio com anfetaminas em indivíduos saudáveis, estima-se que11C] - (+) - PHNO é 1.65 vezes mais sensível a alterações na dopamina endógena no SV em comparação com [11C] -racloprida (36). Levando em conta essa diferença de sensibilidade, se nossos achados com [11C] - (+) - PHNO foram impulsionados apenas por diminuições na dopamina endógena, esperamos que o coeficiente de correlação entre o IMC e [11C] -racloprida BPND no VS para ser .30. O coeficiente de correlação observado foi de –089. Além disso, o aumento percentual na média [11C] - (+) - PHNO BPND das pessoas mais leves às mais pesadas em nossa amostra (aquelas no primeiro e quarto quartis, respectivamente) foi 17.87%. Se esta mudança se devesse apenas à dopamina endógena, poderíamos esperar um aumento de 10.83% em [11C] -racloprida BPND do primeiro ao quarto quartil. Em vez disso, observamos uma mudança percentual de −9.38%. Assim, propomos que se a relação entre o IMC e [11C] - (+) - PHNO BPND estava sendo impulsionado apenas por mudanças na dopamina endógena, haveria pelo menos uma tendência para uma correlação positiva com [11C] -racloprida. Dado que D3Rs tem uma afinidade> 20 vezes maior para a dopamina do que D2Rs in vitro (15,16), quaisquer reduções nos níveis endógenos de dopamina afetariam11C] - (+) - PHNO BPND na D2Rs antes de D3Rs (36). Portanto, é improvável que o efeito observado com [11C] - (+) - PHNO é causado por uma diferença na sua capacidade de detectar alterações na dopamina endógena em D3Rs versus D2Rs comparado com [11C] -racloprida.
Nós postulamos que nossas descobertas são provavelmente explicadas por mudanças em D2R afinidade para [11C] - (+) - PHNO no VS. Foi demonstrado in vitro que os radioligandos agonistas e antagonistas marcam diferentes populações de D2Rs. Especificamente, D2Os agonistas R, mas não os antagonistas, são sensíveis a alterações no número de estados ativos ou de "alta afinidade" do receptor (isto é, aqueles acoplados a proteínas G intracelulares) (14). Embora esse fenômeno ainda precise ser testado in vivo, a associação positiva entre11A ligação de C] - (+) - PHNO e IMC dentro da faixa não-obesa pode ser devido a uma maior afinidade por dopamina em D2Rs no VS com maior IMC. Isso aumentou D2A afinidade com R pode estar relacionada ao aumento da motivação para consumir alimentos saborosos (37,38). Isto é apoiado por um estudo recente em roedores que descobriu que a quantidade de ingestão de sacarose durante a fase escura está positivamente correlacionada com D2Sensibilidade R no núcleo accumbens, tal que o D2R de roedores que consomem mais sacarose têm maior sensibilidade e ativação pela dopamina (39).
Dentro da faixa normal, o IMC mais alto pode ser impulsionado por um aumento nas propriedades motivacionais dos alimentos. Dicas de comida liberam dopamina no VS de roedores (40) e pode provocar alimentação em ratos saciados (41) e humanos (42). Além disso, a ativação VS em resposta a sinais de comida é preditivo de ganho de peso em mulheres saudáveis (10) e correlaciona-se positivamente com a liberação de dopamina durante a antecipação das recompensas (11). Euaumentou D2A afinidade por R no SV pode potencializar os efeitos motivadores dos estímulos alimentares, aumentando assim o número de refeições. Por outro lado, a leptina e a insulina, hormônios que sinalizam a abundância de energia, reduzem a sinalização de dopamina no nucleus accumbens e suprimem a alimentação (43). Tmar, aumentou D2A afinidade com R pode contrariar a saciedade sinalizada por níveis reduzidos de dopamina, potencializando assim o "não saber quando parar" de comer.
Nossas descobertas em conjunto com pesquisas anteriores sugerem uma relação dissociável entre D2Função R e IMC na obesidade versus saúde. Um peso maior dentro da faixa normal pode ser impulsionado por aumentos em D2R afinidade (sensibilização de incentivo), enquanto o maior peso na obesidade pode ser impulsionado por uma redução em D2Expressão R (deficiência de recompensa). A obesidade está relacionada a uma redução no total de D2Expressão R (3,5), espelhando o D reduzido2R expressão observada na toxicodependência (44). Isso sugere que, embora o comportamento alimentar possa existir em um continuum, o estado de obesidade, assim como o vício em drogas, pode ser categoricamente distinto.. Isto é apoiado pelo fato de que menos [11A ligação de C] -racloprida no corpo estriado está correlacionada com um maior IMC em indivíduos obesos, mas não em indivíduos de controlo saudáveis (5). Consistentemente, os indivíduos obesos são mais propensos a carregar TaqAlelo 1 A1 do D2Gene R (45), que está associado à redução de D2Expressão R e [11Ligação de C] -racloprida (46). Isto suporta ainda que reduziu [11A ligação de C] -racloprida na obesidade reflete redução de D2R expressão, levando a uma "síndrome de deficiência de recompensa", em que indivíduos obesos comer demais para compensar a hipoativação de circuitos de recompensa (5). Pesquisas futuras são necessárias para examinar o papel de D2R afinidade na obesidade.
Por ser um estudo retrospectivo, não tivemos uma medida direta da sensibilidade à recompensa em nossos sujeitos. Entretanto, nossa interpretação é consistente com os achados recentes de uma relação não-linear entre sensibilidade à recompensa (SR) e IMC (31), que foi reproduzido em crianças (33). Esses estudos demonstram que, dentro da faixa de IMC não-obesa, existe uma associação positiva entre a RS autorreferida e o IMC, de modo que um maior IMC está associado ao aumento da RS. Assim, dentro da faixa normal, o IMC mais alto pode estar associado ao aumento do apetite por recompensas como alimentos. Nós propomos que D aumentado2A afinidade com R pode ser um mecanismo neurobiológico contribuinte. Esses estudos também observam que, dentro da faixa de obesidade, há uma relação negativa entre o IMC e a RS, de modo que um maior IMC estava associado à redução da RS. Isto é consistente com a obesidade sendo associada com a deficiência de recompensa levando a excessos compensatórios, com D reduzido2A expressão de R é um fator neurobiológico contribuinte.
Nosso grupo, junto com outros, não encontrou peso normal relacionado a D2Função R no estriado dorsal. O funcionamento anormal do estriado dorsal pode estar relacionado especificamente à obesidade e / ou dependência alimentar. D Reduzido2A expressão R é vista no estriado dorsal de humanos obesos (6) e em modelos animais de obesidade (3). Jovens em risco de obesidade mostram maior ativação no caudado direito ao receber alimentos saborosos e recompensa monetária (47). Da mesma forma, indivíduos obesos apresentam aumento do metabolismo e ativação da glicose em resposta a estímulos alimentares no caudado direito durante a hiperinsulinemia euglicêmica (saciedade induzida) (48). Curiosamente, descobrimos que a relação entre o IMC normal e [11A ligação de C] - (+) - PHNO foi mais forte na VS direita. Pesquisas futuras devem esclarecer o papel do estriado dorsal e ventral e de cada hemisfério no IMC.
Existem várias limitações ao presente estudo. Primeiro, este estudo foi retrospectivo. Em segundo lugar, não medimos diretamente os comportamentos alimentares ou a adiposidade nos participantes. Em terceiro lugar, embora a maioria dos [11O sinal C] - (+) - PHNO no VS é causado por D2R ligação, não poderíamos analisar a contribuição de D3Rs; assim, mudanças em D3A expressão R não pode ser totalmente descartada. Finalmente, não examinamos os níveis endógenos de dopamina; assim, sua contribuição não pode ser totalmente descartada. Este estudo estabelece as bases para explorar o papel de D2Locais de ligação do agonista R na etiologia, tratamento e prevenção da obesidade.
Agradecimentos
Os autores agradecem à equipe do Centro de PET do Centro de Dependência e Saúde Mental, incluindo Alvina Ng e Laura Nguyen, pela assistência técnica na coleta de dados. Eles também agradecem a Wanna Mar, Carol Borlido e Kathryn Kalahani-Bargis pela assistência no recrutamento de participantes.
Este estudo foi parcialmente financiado pelos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (MOP-114989) e pelo Instituto Nacional de Saúde dos EUA (RO1MH084886-01A2).
Notas de rodapé
O Dr. Nakajima relata ter recebido doações da Sociedade Japonesa para a Promoção da Ciência e do Fundo de Pesquisa do Hospital Inokashira e honorários de oradores da GlaxoSmith Kline, da Janssen Pharmaceutical, da Pfizer e da Yoshitomiyakuhin nos últimos anos da 3. Atualmente, o Dr. Graff-Guerrerro recebe apoio de pesquisa das seguintes agências externas de financiamento: Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde, Instituto Nacional de Saúde dos EUA e Instituto de Ciência e Tecnologia do México para a Capital do Conocimiento no Distrito Federal (ICyTDF). Ele também recebeu remuneração por serviços profissionais da Abbott Laboratories, da Gedeon-Richter Plc e da Lundbeck; conceder apoio da Janssen; e compensação de alto-falante da Eli Lilly. O Sr. Caravaggio, a Sra. Raitsin, o Dr. Gerretsen e o Dr. Wilson não relataram interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.
Referências
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