Neuropsicofarmacologia (2007) 32, 1678-1686; doi: 10.1038 / sj.npp.1301295; publicado on-line 3 Janeiro 2007, Martin Zack1,2,3 e Constantine X Poulos4 Correspondência: Dr. M Zack, Seção de Neurociência Clínica, Centro de Dependência e Saúde Mental, 33 Russell Street, Toronto, ON, Canadá M5S 2S1.
RESUMO
Pesquisas anteriores indicaram substratos neuroquímicos compartilhados para o jogo e recompensa psicoestimulante. Isto sugere que os substratos de dopamina podem governar diretamente o processo de reforço no jogo patológico.
Para investigar esta questão, o presente estudo avaliou os efeitos do antagonista relativamente seletivo da dopamina D2, haloperidol (3 mg, oral) nas respostas ao jogo real (15 min em uma slot machine) em jogadores patológicos 20 não comórbidos e 18 não- controles de jogadores em um projeto contrabalançado, duplo-cego e controlado por placebo.
Nos jogadores, o haloperidol aumentou significativamente os efeitos de recompensa autorrelatados do jogo, a iniciação pós-jogo do desejo de jogar, a velocidade de leitura facilitada e a elevação da pressão arterial induzida pelo jogo. Nos controles, o haloperidol aumentou a elevação induzida pelo jogo. pressão arterial, mas não teve efeito sobre outros índices. Os resultados fornecem evidências experimentais diretas de que o substrato D2 modula o reforço do jogo em jogadores patológicos.
Palavras-chave:
jogo de azar, dopamina, D2, haloperidol, recompensa, priming
INTRODUÇÃO
O jogo patológico é um distúrbio psiquiátrico que muitas vezes pode ter consequências devastadoras (Morasco et al, 2006; Scherrer et al, 2005). Evidências sobre os mediadores neuroquímicos dos efeitos recompensadores ou reforçadores da própria atividade de jogos de azar apenas começaram a surgir. Uma pesquisa recente de fMRI descobriu que um jogo de adivinhação semelhante a um jogo de azar com recompensas monetárias ativa o sistema de recompensa mesolímbica em jogadores e controles patológicos (Reu ter et al, 2005). Este estudo descobriu que a ativação mesolímbica induzida pelo jogo foi menor em jogadores do que nos controles, e quanto mais grave a patologia do jogo, mais fraca a ativação induzida pelo jogo. Os pesquisadores interpretaram suas descobertas como consistentes com uma 'síndrome de deficiência de recompensa' em jogadores patológicos.
Outro trabalho descobriu que se envolver em um cassino real jogos de azar elevam a atividade do eixo hipotalâmico-pituitário em jogadores problemáticos e sem problemas, como refletido pelo aumento dos níveis plasmáticos de norepinefrina, cortisol e aumento concomitante da freqüência cardíaca (Meyer et al, 2004). Além disso, o jogo de cassino levou a níveis elevados de dopamina em ambos os grupos, com níveis mais altos emergindo nos jogadores problemáticos.
Outra linha de investigação utilizou uma estratégia farmacológica de iniciação cruzada para elucidar os mediadores neuroquímicos gerais do reforço do jogo (Zack e Poulos, 2004). Este estudo descobriu que o agonista dopaminérgico não específico, d-anfetamina, motivou seletivamente a motivação para jogar em jogadores patológicos. Esta descoberta indica substratos neuroquímicos compartilhados para o jogo e recompensa psicoestimulante. Isso sugere que, como no caso dos psicoestimulantes, a ativação de substratos específicos da dopamina pode governar diretamente o processo de reforço no jogo patológico. As evidências sobre este assunto são críticas para a compreensão dos efeitos do jogo de azar em indivíduos vulneráveis.
Uma grande quantidade de pesquisas implicou o receptor D2 como um substrato crítico que modula a recompensa do psicoestimulante (Nader e Czoty, 2005; Self e Stein, 1992; Volkow et al, 1999, 2002). Além disso, a pesquisa sobre a vulnerabilidade ao jogo patológico enfatizou a importância do receptor D2 no risco genético para esse distúrbio (Comings et al, 1996). Isto está de acordo com outras pesquisas que indicam uma forte ligação entre anomalias em genes que codificam para o receptor D2 e risco para uma variedade de transtornos compulsivos compulsivos (Blum et al, 1995, 1996).
Estudos de neuroimagem têm consistentemente encontrado déficits na ligação do receptor D2 (isto é, baixa disponibilidade) em indivíduos que manifestam transtornos obsessivo-compulsivos, incluindo abuso de cocaína e metanfetamina (Volkow et al, 1990, 2001), dependência de heroína (Wang et al, 1997), alcoolismo (Volkow et al, 1996) e obesidade (Wang et al, 2001).
Esse padrão de resultados estimulou a hipótese de que a busca compulsiva de reforços viciantes pode representar uma resposta compensatória aos déficits mediados geneticamente ou induzidos por drogas na função do receptor D2 (por exemplo, Grace, 2000; Noble, 2000; Volkow et al, 2004).
De acordo com isso, os alcoólatras com níveis mais baixos de receptores D2 estriatais relatam maior desejo e exibem maior ativação induzida por estímulo do córtex pré-frontal medial e do cingulado anterior - regiões cerebrais envolvidas na motivação e atenção (Heinz et al, 2004). Em viciados em cocaína, a pesquisa com PET mostra que a exposição à cocaína aumenta a atividade endógena da dopamina nos receptores D2 no estriado dorsal e a magnitude desse efeito prediz o desejo compulsivo (Volkow et al, 2006). Esses achados sugerem que indivíduos com baixos níveis de receptores D2 do estriado são mais suscetíveis à motivação aditiva induzida por estímulos e que elevações agudas na transmissão da dopamina nesses receptores podem mediar diretamente esse processo.
À luz dessa evidência sobre a importância do receptor D2 no problema do jogo e outros transtornos aditivos, o presente estudo examinou os efeitos do antagonista D2 relativamente seletivo, o haloperidol, nas respostas a um breve episódio de jogos de azar em jogadores patológicos e controles saudáveis. .
MATERIAIS E MÉTODOS
Características do sujeito
Vinte (três mulheres) que não buscavam tratamento para jogadores patológicos, sem comorbidade nos testes de triagem, e 18 (quatro mulheres) controles saudáveis, foram recrutados por anúncios de jornal e pagos para participar. Os jogadores foram explicitamente informados de que o estudo não se destinava a tratar seus problemas de jogo. Todos os indivíduos foram submetidos a um exame médico antes do teste. A idade da amostra foi de 21-64 (M = 38.9, SD = 11.7) anos. Não houve diferenças de grupo em quaisquer variáveis demográficas. Nenhum dos grupos mostrou elevações clinicamente relevantes na ansiedade, depressão; uso de álcool ou abuso de drogas. A média (DP) de bebidas / semana foi de 2.8 (2.4) para jogadores e 1.6 (1.9) para os controles. As pontuações médias (DP) no formulário curto do Inventário de Depressão de Beck (Beck e Beck, 1972) foram 3.6 (3.1) para jogadores e 1.1 (1.9) para controles.
Todos os jogadores classificaram 5 (M = 11.0, SD = 4.4) para jogo patológico do DSM-IV (Beaudoin e Cox, 1999). Suas despesas com jogos de azar foram substanciais. As despesas semanais médias (DP) no jogo foram $ 279 (266), correspondendo a 20.3% (12.4) do seu rendimento, com uma perda máxima média numa única ocasião de $ 7563 (22 179). Todos os controles marcaram 0 no DSM-IV, gastaram $ 1.0 (1.3) por semana em jogos de azar e relataram uma perda máxima média em uma única ocasião de $ 7.1 (8.4). Assim, os controles eram essencialmente não-jogadores. Entre os jogadores, as atividades regulares de jogo eram: jogos de cassino (15 / 20), caça-níqueis (12 / 20), esportes (8 / 20), hipismo (6 / 20), loteria (4 / 20) e bingo (1 / 20) ).
Balanças e Aparelhos
Escalas analógicas visuais (VAS; 0 – 10; Not At All - Extreme) mediram os efeitos positivos percebidos e os efeitos ruins da cápsula. O Addiction Research Center Inventory (ARCI; Haertzen, 1965) forneceu uma medida padronizada complementar dos efeitos dos medicamentos, e a forma abreviada do Perfil dos Estados do Humor (POMS; Shacham, 1983) mediu uma série de estados subjetivos.
O VAS também mediu os efeitos agradáveis (Prazer, Excitação, Envolvimento) do jogo de caça-níqueis, bem como Desire to Gamble.
Uma tarefa de leitura rápida (Tarefa de Saliência Lexical) mediu o tempo de reação de leitura (em ms) para palavras de Jogo degradadas (por exemplo, w * a * g * e * r) vs Palavras neutras (por exemplo w * i * n * d * o * w) . A tarefa e os estímulos são idênticos aos detalhados em um estudo anterior (Zack e Poulos, 2004). Saliência é definida operacionalmente como a diferença na latência de leitura para palavras de jogo vs neutras.
Uma máquina caça-níqueis comercial atualmente usada nos cassinos de Ontário ('Cash Crop'; WMS Gaming Inc., Chicago, IL) serviu como o principal motivacional. Os participantes podiam apostar de 1 a 45 créditos / rodada e foram informados de que receberiam um bônus monetário proporcional à contagem de crédito final de cada sessão.
A pressão arterial foi avaliada com um manguito de pulso automatizado (HEM-601 Omron Inc., Vernon Hills, IL).
Seleção de Haloperidol como sonda Dopamine D2
Haloperidol (3 mg, oral) induz 60-70% da ocupação do receptor D2 e atinge níveis máximos no sangue em 2.75 h após a administração (Nordstrom et al, 1992). Dos antagonistas da dopamina disponíveis para uso humano no Canadá, o haloperidol (particularmente na dose subclínica empregada neste estudo) é o mais seletivo para o receptor D2. Dados in vitro de ratos e células humanas clonadas (Arndt e Skarsfeldt, 1998; Schotte et al, 1996) mostram que a afinidade do haloperidol para D2 é 15 vezes maior do que para D3, o receptor de dopamina para o qual tem a segunda maior afinidade; 9–13 vezes maior do que para o adrenoreceptor -1; e 18–34 vezes maior do que para o receptor da serotonina 2A; sem afinidade apreciável para outros locais de ligação do transmissor. Estudos de cérebro humano post-mortem (Richelson e Souder, 2000) indicam modesta afinidade para o adrenoreceptor -1 (15% de afinidade para D2). Uma exceção notável a este perfil de ligação preferencial é o receptor sigma, ao qual o haloperidol se liga com afinidade aproximadamente igual ao receptor D2 (Schotte et al, 1996). Isso pode contribuir para sua capacidade de suprimir as alucinações (cf. Keats e Telford, 1964).
Procedimento
O estudo foi realizado de acordo com os padrões éticos da Declaração de Helsinki (1975). Depois de fornecer consentimento informado, os participantes participaram de duas sessões de teste, 1 semana de intervalo (para garantir a limpeza), onde receberam 3 mg haloperidol oral ou placebo em um design duplo-cego, contrabalançado.
Em cada sessão de teste, 2.75 h após a dosagem, os participantes jogavam uma slot machine com $ 200 em créditos em um laboratório de barra de opções. Eles apostaram por 15 min ou até que seus créditos acabassem.
ARCI e POMS foram administrados na pré-cápsula, e novamente imediatamente antes do jogo da máquina caça-níqueis, com o pico esperado de níveis de droga no sangue. Desire to Gamble foi avaliado nessas duas vezes, bem como logo após o jogo da máquina caça-níqueis. Os efeitos agradáveis foram medidos após o jogo da máquina caça-níqueis, seguido imediatamente pela Tarefa de Saliência Lexical. A pressão arterial foi medida em intervalos de 30-min durante a sessão.
Para minimizar possíveis efeitos de escorva residual da slot machine, os indivíduos permaneceram no laboratório para 4 h após a conclusão do teste. Eles foram avaliados por uma enfermeira antes de serem demitidos e enviados para casa por táxi pré-pago. Após a dispensa, os indivíduos receberam uma dose selada de 50-mg de difenidramina (Benadryl) para uso no caso de uma reação distônica retardada.
Abordagem analítica de dados
Os efeitos médios foram avaliados com 2 (Tratamento: Droga, Placebo) 2 (Grupo: jogadores, controles) análises de variância (ANOVA). Quando apropriado, variáveis dentro dos sujeitos foram incluídas na ANOVA (por exemplo, condição da palavra na Tarefa de Saliência Lexical). Para variáveis onde as pontuações da linha de base pré-cápsula estavam disponíveis (classificações VAS de Desire to Gamble), análises de covariância (ANCOVA) foram conduzidas, usando a pontuação da linha de base como covariada, para controlar a variância extra-experimental e isolar os efeitos do tratamento (Wainer , 1991).
PREÇO/ RESULTADOS
Efeitos da cápsula
Para avaliar a eficácia dos cegos, ao final do estudo os sujeitos foram solicitados a relatar em que dia acreditavam ter recebido o medicamento. A 2 (Sequência de Tratamento: Droga na Sessão 1, Droga na Sessão 2) 3 (Opção de Resposta: Acreditar no Dia 1, Acreditar no Dia 2, Não Sei) 2 das respostas na amostra completa não foram significativas, 2 (df = 2, N = 20) = 2.61, p> 0.27. No geral, 33/38 indivíduos responderam 'Não sei;' dois corretamente e um relatado incorretamente Sessão 1; e dois relatados incorretamente na Sessão 2. O padrão não diferiu em jogadores versus controles, 2 <2.3, p's> 0.32, com um relato correto em jogadores e um nos controles. Assim, os participantes não conseguiram discriminar o medicamento do placebo, de modo que quaisquer diferenças na resposta à máquina caça-níqueis não fossem devidas aos efeitos presumidos de estar sob a influência de uma droga no reforço do jogo.
A Tabela 1 mostra a média (DP) dos efeitos autorreferidos da cápsula no ARCI, POMS e VAS no 2.75 h após a dosagem (níveis máximos do fármaco para o haloperidol), juntamente com as pontuações pré-cápsula para cada tratamento em jogadores e controles.
Tabela 1 - Média (DP) dos efeitos subjetivos da cápsula (3 mg de haloperidol; Placebo) nos níveis sanguíneos máximos (2.75 h pós-administração) nas subescalas do ARCI, POMS (forma abreviada) e escalas visuais analógicas (bom / Efeitos ruins; 0–10) em indivíduos de controle saudáveis (n = 18) e jogadores patológicos (n = 20).
ARCI
A 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 2 (Tempo) 7 (Subescala) ANOVA das classificações ARCI gerou os seguintes efeitos relacionados ao tratamento: Uma interação significativa do Tempo de Tratamento, F (1, 216) = 5.50, p = 0.025 e um interação marginalmente significativa da subescala do tempo de tratamento, F (6, 216) = 2.06, p = 0.060, sem outros efeitos significativos envolvendo o tratamento, p's> 0.50. A interação do Tempo de Tratamento refletiu um declínio geral nas pontuações de pré-cápsula para pós-cápsula com haloperidol em comparação com um aumento geral nas pontuações de pré para pós-cápsula com placebo. Conforme mostrado na Tabela 1, a interação de três vias marginalmente significativa refletiu uma reversão seletiva no padrão de pontuações na subescala MBG, que tendeu a aumentar de pré para pós-cápsula sob placebo em jogadores apenas, mas diminuiu em ambos grupos de pré a pós-cápsula sob haloperidol. A direção dos efeitos e os tamanhos de efeito absolutos para as várias subescalas são altamente consistentes com pesquisas anteriores que testaram uma dose aguda de 3 mg de haloperidol em voluntários saudáveis (Enggasser e de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002). Um efeito principal significativo do Grupo, F (1, 36) = 5.46, p = 0.025, refletiu pontuações médias gerais (SD) um pouco mais altas, agregadas nas subescalas e tratamentos, em jogadores, 3.8 (0.8), do que nos controles, 3.2 (0.8 )
Poms
A 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 2 (Tempo) 6 (Subescala) ANOVA de classificações POMS não produziu efeitos significativos envolvendo Tratamento, p's> 0.10.
você é
A 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 2 (Subescala) ANOVA dos escores VAS gerou uma interação marginalmente significativa da Subescala de Tratamento, F (1, 36) = 3.44, p = 0.072, sem outros efeitos relacionados ao tratamento significativos, p's> 0.56 . A Tabela 1 revela que este resultado refletiu um aumento modesto, mas consistente, nos efeitos ruins relatados em cada grupo sob haloperidol versus placebo, ao passo que as pontuações de bons efeitos não mudaram apreciavelmente devido ao tratamento com drogas.
Efeitos do jogo de caça-níqueis
Efeitos agradáveis auto-relatados do jogo
A Figura 1 mostra as classificações médias (SEM) de Prazer, Excitação e Envolvimento induzidos pelo jogo e indica que o haloperidol aumentou as pontuações em cada subescala em jogadores, mas não pareceu alterar as pontuações de forma apreciável nos controles. Essas observações foram corroboradas pelas análises. A 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 3 (Subescala) ANOVA produziu um efeito principal significativo do Grupo, F (1, 36) = 6.36, p = 0.016, uma interação do Grupo de Tratamento, F (1, 36) = 4.17, p = 0.048, e nenhum efeito significativo de ordem superior, p's> 0.50. O efeito Grupo reflete pontuações mais altas em jogadores do que controles em subescalas e tratamentos. A interação reflete o aumento significativo nas pontuações da subescala sob haloperidol em jogadores, mas não em controles; e a falta de efeitos significativos de ordem superior indica que o haloperidol exerceu um efeito de aumento consistente em todas as três subescalas. A variância média compartilhada para as três subescalas foi r2 = 0.66, para jogadores, e r2 = 0.65, para controles. Assim, um efeito prazeroso comum do jogo foi responsável por cerca de dois terços da variância nas pontuações da subescala, enquanto cerca de um terço da variância foi exclusivo para cada subescala.
Figura 1. Painel do
Média (SEM) de efeitos prazerosos auto-relatados de um jogo de slot machine de 15 minutos em indivíduos de controle saudáveis (n = 18) e jogadores patológicos (n = 20) sob haloperidol (3 mg, oral) e placebo. * Efeito do tratamento medicamentoso, p <0.001.
Motivação autorreferida para jogar
A Figura 2 mostra as classificações médias (SEM) de desejo de jogar antes e depois do jogo de caça-níqueis. A figura indica que o haloperidol, por si só, não teve efeitos no desejo pré-jogo em nenhum dos grupos. As pontuações de desejo aumentaram do pré para o pós-jogo sob placebo em cada grupo; e o grau desse aumento induzido pelo jogo parecia ser maior sob o haloperidol nos jogadores, mas não nos controles. As análises corroboraram essas observações.
Figura 2. Painel do
Média (SEM) do desejo auto-relatado de jogar antes e depois de um jogo de caça-níqueis de 15 minutos em indivíduos de controle saudáveis (n = 18) e jogadores patológicos (n = 20) sob haloperidol (3 mg, oral) e placebo. * Efeito do tratamento medicamentoso, p <0.001.
Uma ANOVA preliminar 2 (Grupo) 2 (Tratamento) de classificações de desejo pré-cápsula (não mostrada) rendeu um efeito principal significativo do Grupo, F (1, 36) = 38.39, p <0.001, e nenhum outro efeito significativo, p's> 0.26, refletindo uma média significativamente maior (SD) do Desire to Gamble na linha de base pré-cápsula em jogadores, 3.6 (1.8) do que os controles, 0.4 (1.8) em cada sessão de teste. Para isolar o efeito do tratamento (Wainer, 1991), uma ANCOVA 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 2 (Pré-Pós Jogo) de pontuações de Desire to Gamble foi conduzida usando pontuações de Desire pré-cápsula como covariada. A ANCOVA produziu uma interação significativa de três fatores, F (1, 35) = 4.21, p = 0.048, e um efeito principal marginal do Grupo, p = 0.056, refletindo pontuações gerais mais altas em jogadores do que em controles.
Análises de efeitos simples descobriram que não houve efeito significativo de Tratamento no Desejo pré-jogo para jogadores ou controles, p's> 0.50. Com o placebo, o jogo aumentou os escores de Desire em jogadores, t (35) = 6.31, p <0.001, e nos controles, t (35) = 3.90, p <0.001. Sob haloperidol, o aumento pré-pós no desejo foi significativamente amplificado nos jogadores, t (35) = 4.13, p <0.001, mas não nos controles, p> 0.50. Assim, o haloperidol aumentou seletivamente os efeitos de iniciação do jogo de slot machine em jogadores patológicos.
Ativação de redes semânticas: a tarefa de saliência lexical
A Tabela 2 reporta os escores de tempo médio de resposta de leitura (SD) para palavras de controle de Jogo e Neutro e para as condições de palavras Auxiliares na Tarefa de Saliência Lexical para controles e jogadores sob cada Tratamento. A tabela mostra que, em cada grupo, o RT foi consideravelmente mais lento para palavras neutras do que para todos os outros tipos de palavras sob placebo e haloperidol. Como observado anteriormente, a diferença no TR para uma classe de palavras-alvo em relação a palavras Neutras motivacionalmente irrelevantes mediu a saliência; quanto maior a diferença, (Neutro menos Alvo), maior será a saliência.
Tabela 2 - Tempo médio de resposta de leitura (DP) (ms) para estímulos de palavras na tarefa de saliência lexical sob placebo e haloperidol (3 mg) em indivíduos controle saudáveis (n = 18) e jogadores patológicos (n = 20).
Mesa completa
A ANOVA A 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 5 (Condição da Palavra) gerou uma interação significativa de três fatores, F (4, 144) = 3.00, p = 0.021. Análises de efeitos simples para controles descobriram que a diferença de RT de Neutro sob medicamento versus placebo não mudou significativamente para palavras de jogo, p> 0.06; aumentado para palavras sobre álcool, t (144) = 7.50, p <0.001; e diminuiu tanto para palavras positivas, t (144) = 7.91, p <0.001, e palavras afetadas negativas, t (144) = 11.08, p <0.001. Assim, nos controles, as palavras de jogo não eram mais salientes com drogas do que com placebo; Palavras relacionadas ao álcool foram mais salientes com drogas, e palavras afetivas, independentemente da valência, foram menos salientes com drogas. A inspeção das pontuações dos controles na Tabela 2 mostra que, com o placebo, a RT para palavras relacionadas ao álcool foi incomumente lenta em relação às outras palavras motivacionalmente relevantes. Assim, a diferença relativamente maior em TR para álcool vs palavras neutras sob haloperidol nesses sujeitos poderia muito bem ter refletido a regressão à média.
A inspeção das pontuações de RT para jogadores nas várias condições de palavras não neutras sob placebo revela que eles eram geralmente bastante semelhantes. Análises de efeitos simples para jogadores descobriram que o haloperidol aumentou significativamente a diferença de RT de palavras neutras para jogos de azar, t (108) = 2.91, p <0.01; e para palavras de efeito positivo, t (108) = 5.26, p <0.001; mas não alterou RT em relação aos demais tipos de palavras, p's> 0.50. Assim, os resultados para jogadores indicam que as palavras de jogo e as palavras de efeito positivo foram relativamente mais salientes com haloperidol do que com placebo.
Efeitos fisiológicos: pressão arterial sistólica
A figura 3 mostra os efeitos do jogo da máquina caça-níqueis na pressão arterial sistólica (mmHg) sob o uso de haloperidol e placebo nos controles. A figura 4 mostra as pontuações correspondentes para os jogadores. Os números indicam que, sob placebo, a pressão arterial aumentou do pré-jogo para o pós-jogo em ambos os grupos. Além disso, em ambos os grupos, o aumento da pressão arterial induzido pelo jogo foi maior sob o haloperidol. Essas observações foram corroboradas por análises.
Figura 3. Painel do
Média (SEM) da pressão arterial sistólica (mmHg) na linha de base pré-cápsula e em intervalos mínimos 30 antes e depois de um jogo 15-min em indivíduos saudáveis (n = 18) sob haloperidol (3 mg oral) e placebo .
Figura completa e legenda (15K)
Figura 4. Painel do
Média (SEM) da pressão arterial sistólica (mmHg) na linha de base pré-cápsula e em intervalos mínimos 30 antes e depois de um jogo de slot machine 15-min em jogadores patológicos (n = 20) sob haloperidol (3 mg oral) e placebo.
A 2 (Grupo) 2 (Tratamento) 8 (Tempo do Teste) ANOVA dos escores de pressão arterial sistólica gerou uma interação significativa do Tempo de Tratamento, F (7, 252) = 2.64, p = 0.012, e uma interação significativa de três fatores, F (7, 252) = 2.89, p = 0.006. A interação bidirecional refletiu um aumento consistente nos efeitos do tempo (pós-jogo menos pré-jogo mínimo) sob haloperidol vs placebo em controles, t (252) = 6.15, p <0.001, e em jogadores, t (252) = 5.16, p <0.001. A interação de três vias refletiu uma diferença de grupo no momento em que o mínimo pré-jogo ocorreu em cada tratamento. Nos controles, a pressão arterial mínima ocorreu 30 minutos antes do início do caça-níqueis com placebo e imediatamente antes do jogo com haloperidol; em jogadores, esse padrão foi revertido, com o mínimo pré-jogo ocorrendo imediatamente antes do início do jogo sob placebo, mas 30 minutos antes do início do jogo sob haloperidol. Notavelmente, o haloperidol aumentou o aumento da pressão arterial induzido pelo jogo em um grau comparável em ambos os grupos. Comportamento de aposta em jogos de caça-níqueis Uma série de 2 2 ANOVAs de comportamento de aposta no jogo de caça-níqueis (crédito médio de aposta por giro, crédito máximo de aposta por giro, créditos finais ganhos) não produziu efeitos significativos envolvendo Tratamento, p's> 0.25. O único resultado significativo foi um efeito principal do Grupo para a média (DP) de giros / jogo totais, que foram mais numerosos em jogadores, 89.4 (39.4) do que nos controles, 60.6 (41.6), F (1, 36) = 9.57, p = 0.004.
DISCUSSÃO
O haloperidol, por si só, não teve efeitos diferenciais significativos em jogadores patológicos e controles saudáveis sobre efeitos subjetivos de drogas ou de humor, conforme avaliado pelas escalas de efeito de drogas ARCI, POMS e VAS. Em ambos os grupos, houve efeitos marginalmente significativos na subescala ARCI MBG (diminuição do bem-estar) e na escala VAS Bad Effects que foram consistentes com os efeitos típicos de um medicamento neuroléptico. No geral, o padrão e a magnitude dos escores e tamanhos de efeito foram altamente comparáveis aos relatados em estudos anteriores que usaram a mesma dose em voluntários fisicamente saudáveis (Enggasser e de Wit, 2001; Wachtel et al, 2002).
Considerando primeiro as descobertas para os jogadores, O haloperidol aumentou os efeitos prazerosos do jogo de caça-níqueis, conforme refletido pelas escalas Enjoyment, Excitement e Involvement.. A média quadrática da intercorrelação para as três sub-escalas foi r2 = 0.66, para jogadores, indicando que um efeito prazeroso comum do jogo foi responsável por cerca de dois terços da variância nos escores da subescala, enquanto cerca de um terço da a variância era única para cada subescala.
O haloperidol por si só não teve efeito significativo no jogo Desire to Gamble pré-jogo em jogadores problemáticos. Sob placebo, o caça-níqueis jogou Desire to Gamble e o haloperidol ampliou significativamente esse efeito primordial nos jogadores. Assim, o haloperidol teve efeitos consistentes em aspectos recompensadores e motivacionais do jogo caça-níqueis, um padrão que valida cruzadamente os dois tipos de índices. O haloperidol também melhorou a saliência das palavras de jogo em relação às palavras neutras, como evidenciado por respostas de leitura executadas mais rapidamente na Tarefa de Saliência Lexical. Com relação à ativação fisiológica, o caça-níqueis levou a um aumento significativo da pressão arterial sob placebo e o haloperidol aumentou significativamente esse efeito. Assim, o haloperidol aumentou os efeitos de ativação recompensadores, estimulantes e fisiológicos do jogo em jogadores patológicos. Os efeitos foram claros e convergentes ao longo do autorrelato, respostas automáticas de leitura e índices de pressão arterial.
Vários resultados para os controles foram consistentes com os dos jogadores. Primeiro, nos controles, o haloperidol por si só não teve efeito significativo no Desire to Gamble antes do jogo. Em segundo lugar, sob o placebo, o caça-níqueis jogou Desire to Gamble e aumentou a pressão arterial sistólica nos controles. Este último achado é consistente com os achados anteriormente observados de respostas simpato-adrenais elevadas em jogadores problemáticos e não problemáticos durante o jogo de cassino (Meyer et al, 2004). Finalmente, o haloperidol aumentou os efeitos pressóricos do jogo nos controles e a magnitude do efeito do fármaco foi bastante semelhante à dos jogadores.
Em contraste com os jogadores, nos controles, o haloperidol não aumentava os agradáveis efeitos de recompensa do jogo, o desejo de jogar ou a reatividade às palavras do jogo na tarefa de saliência lexical. Assim, em indivíduos controle que eram essencialmente não-jogadores, o aumento de ativação fisiológica pelo haloperidol parece estar dissociado de seus efeitos nas respostas motivacionais recompensadoras à atividade de jogo. No entanto, os sujeitos de controle parecem achar que o jogo de caça-níqueis é reforçador, conforme indexado pelos efeitos agradáveis auto-relatados do jogo e pela iniciação induzida pelo jogo de Desire to Gamble com placebo. Não está claro o que explica a dissociação dos efeitos do haloperidol sobre os índices fisiológicos e de recompensa nos controles não-jogadores. Isso levanta a questão de como o haloperidol pode afetar os jogadores sociais neste paradigma experimental. É possível que uma história de jogo e respostas condicionadas concomitantes ou tolerância possam contribuir para os efeitos do haloperidol no reforço do jogo. Existem algumas evidências em pesquisas com animais de que o sistema de dopamina e o receptor D2 em particular desempenham um papel diferente nas propriedades de reforço dos estímulos aditivos em indivíduos dependentes e não adictos. (cf. Dockstader e outros, 2001).
A descoberta de que o bloqueio parcial dos D2 aumentou os efeitos motivacionais recompensadores do jogo em jogadores patológicos pode parecer um tanto surpreendente. Dadas as semelhanças neuroquímicas aparentes entre o jogo e o reforçamento do psicoestimulante (Zack e Poulos, 2004), a pesquisa sobre os efeitos dos antagonistas da dopamina na recompensa do psicoestimulante é relevante.
Pesquisa extensiva com animais usando uma variedade de paradigmas descobriu que O bloqueio D2 diminui consistentemente a eficácia reforçadora das drogas psicoestimulantes (Amit e Smith, 1992; Bari e Pierce, 2005; Britton e outros, 1991; Caine e outros, 2002; Fletcher, 1998).
Em estudos com seres humanos, os efeitos dos antagonistas D2 na recompensa do psicoestimulante foram inconsistentes. Alguns estudos não encontraram nenhum efeito (por exemplo, Brauer e de Wit, 1997; Wachtel et al, 2002); outros descobriram uma diminuição na recompensa do psicoestimulante (por exemplo, Gunne et al, 1972; Jonsson, 1972; Sherer e cols., 1989); e um estudo encontrou maior recompensa do psicoestimulante (Brauer e de Wit, 1996). Em sua revisão da literatura sobre psicoestimulantes, Brauer et al (1997) discutem a aparente falta de correspondência entre a pesquisa animal e humana em termos de dosagem funcional e uma variedade de diferenças metodológicas. Diante disso, uma avaliação dose-resposta dos efeitos do haloperidol no reforço do jogo constituiria uma extensão valiosa para a presente investigação.
Evidências de estudos de neuroimagem, no entanto, parecem ser congruentes com os presentes achados para os jogadores. Em uma série de estudos, Volkow et al (1999, 2000) descobriram que a menor disponibilidade do receptor D2 estava consistentemente correlacionada com maiores efeitos subjetivos de recompensa do psicoestimulante, metilfenidato em voluntários saudáveis. Em outras palavras, quanto menor a disponibilidade de receptores D2, maior o gosto pela droga. Além disso, como aludido anteriormente, os presentes resultados são paralelos a um achado "paradoxal" anterior de que o pré-tratamento com 1 ou 2 mg do antagonista D2, a pimozida aumentou a discriminabilidade e "gosto" de uma dose de 20 mg de d- anfetamina em voluntários (Brauer e de Wit, 1996).
Curiosamente, em um estudo separado, Volkow et al (2003) descobriram que os aumentos induzidos por metilfenidato na pressão arterial estavam altamente correlacionados com a epinefrina plasmática e com aumentos na dopamina estriatal. Eles sugeriram que os efeitos pressores do metilfenidato foram parcialmente mediados por aumentos induzidos por DA na epinefrina periférica. Esse relato levanta a possibilidade de que a elevação da pressão arterial induzida pelo jogo sob haloperidol no presente estudo pode ter refletido elevações na dopamina estriatal com efeitos correspondentes na epinefrina.
Conforme observado na Introdução, estudos genéticos forneceram evidências correlacionais indicando que a baixa função do receptor D2 é um fator de risco chave para o desenvolvimento do jogo patológico (Comings et al, 1996). Pesquisa subseqüente de ressonância magnética funcional com voluntários saudáveis descobriu que aqueles com a variante genética (alelo A1) associada à baixa função do receptor D2 exibiram ativação aumentada para recompensas antecipadas em regiões cerebrais relevantes para recompensa durante uma tarefa de jogo simulada (Cohen et al, 2005).
Os presentes resultados ampliam essa linha de investigação usando uma abordagem farmacológica para demonstrar que a baixa disponibilidade de receptor D2 induzida por um fármaco aumenta os efeitos de reforço do jogo de slot machine em jogadores patológicos. Esses resultados estão em consonância com os achados de neuroimagem citados acima, e fornecem evidências experimentais para uma relação neuroquímica-comportamental que pode estar por trás da associação entre anomalias nos genes do receptor D2 e risco de jogo patológico.
Dada a similaridade neuroquímica aparente entre o jogo e reforço de psicoestimulante (Zack e Poulos, 2004), os presentes achados sugerem que outros substratos dopaminérgicos que são modulados por D2 e influenciam reforços psicoestimulantes, por exemplo, receptores D1 e D3 (Xu, 1998), poderiam bem ser importante para o reforço do jogo. Finalmente, os presentes resultados sugerem que drogas que aumentam a transmissão de dopamina no substrato D2 podem ser candidatos promissores para investigar medicamentos para o jogo patológico.
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