Uma nova abordagem para avaliar o comportamento do tipo gambling em ratos de laboratório: usando auto-estimulação intracraniana como reforçador positivo (2014)

• ¹Departamento de Farmacologia, Centro de Comportamento Compulsivo e Dependência, Rush University Medical Center, Chicago, IL, EUA
• ²Departamento de Farmacologia, Rush University Medical Center, Chicago, IL, EUA
• ³Departamento de Psiquiatria, Centro Médico da Universidade Rush, Chicago, IL, EUA

O jogo patológico é uma manifestação dos transtornos do controle dos impulsos. Os fundamentos biológicos desses distúrbios permanecem elusivos e o tratamento está longe de ser ideal. Modelos animais de distúrbios de controle de impulsos são uma ferramenta de pesquisa crítica para entender essa condição e para o desenvolvimento de medicamentos. A modelagem de comportamentos tão complexos é assustadora, mas, por sua desconstrução, os cientistas recapitularam em animais aspectos críticos do jogo. Um aspecto do jogo é a tomada de decisão de custo / benefício em que se pesam os custos previstos e os benefícios esperados de um curso de ação. Todas as tomadas de decisão baseadas em risco / recompensa, baseadas em atrasos e esforços representam as escolhas de custo / benefício. Essas características são estudadas em humanos e foram traduzidas para protocolos de animais para medir processos de tomada de decisão. Tradicionalmente, o reforço positivo usado em estudos com animais é comida. Aqui, descrevemos como a auto-estimulação intracraniana pode ser usada para tarefas de tomada de decisão de custo / benefício e visão geral de nossos estudos recentes que mostram como as terapias farmacológicas alteram esses comportamentos em ratos de laboratório. Propomos que esses modelos possam ter valor na triagem de novos compostos para a capacidade de promover e prevenir aspectos do comportamento do jogo.

Introdução

O problema ou jogo mal-adaptativo, incluindo a condição extrema denominada jogo patológico, é caracterizado por comportamentos que freqüentemente persistem por longos períodos. O problema do jogo pode ter um impacto negativo significativo no bem-estar pessoal, profissional e financeiro. Nas últimas duas décadas, as oportunidades de jogo aumentaram através de mudanças na legislação e da introdução de novos locais (por exemplo, jogos de apostas pela Internet). Consequentemente, a prevalência do jogo problemático tem aumentado. Não há tratamentos aprovados pela FDA para esse transtorno e, portanto, é fundamental entender melhor esses comportamentos para desenvolver terapias eficazes.

O problema do jogo é um fenômeno complexo, que inclui níveis crescentes de tomada de decisão impulsiva (Alessi e Petry, 2003; Dixon e outros, 2003; Holt et al., 2003; Kraplin e outros, 2014) que resultam de avaliações desvantajosas de custo / benefício. As avaliações clínicas da tomada de decisão, que muitas vezes empregam ferramentas de pesquisa e baseadas em computadores interativos, têm sido instrumentais para determinar perfis de tomada de decisão sub-ótimos em várias patologias, incluindo jogadores patológicos (Ledgerwood et al., 2009; Madden et al., 2009; Michalczuk e outros, 2011; Petry, 2011; Miedl et al., 2012). As avaliações clínicas são frequentemente feitas com base em três diferentes, embora a sobreposição, os aspectos da / de tomada de decisão benefício custo, incluindo o seguinte: (i) a quantidade de riscos na obtenção de uma recompensa (risco / recompensa de tomada de decisão), (ii) um atraso antes da entrega da recompensa (tomada de decisão baseada no atraso) e (iii) a quantidade de esforço necessário para obter uma recompensa (tomada de decisão baseada no esforço). Diversas tarefas foram desenvolvidas para medir esses aspectos críticos da tomada de decisões abaixo do ideal para entender melhor os processos que compõem o jogo problemático. Nessas tarefas, o sujeito escolhe entre uma recompensa pequena e grande, cada uma associada a contingências de resposta específicas. Em / recompensa de tomada de decisão de risco (ou seja, o desconto de probabilidade), sujeitos a escolher entre uma pequena recompensa entregue de forma consistente em probabilidades elevadas (por exemplo, 100% de probabilidade de receber $ 10) e uma grande recompensa entregue em probabilidades que variam (por exemplo, 10-80 % de probabilidade de receber $ 100). Em estudos clínicos e pré-clínicos, a ausência de uma recompensa esperada é um evento aversivo que provoca respostas fisiológicas correspondentes (Douglas e Parry, 1994; Papini e Dudley, 1997). A preferência pela opção “arriscada” maior sobre a opção pequena e certa é considerada como refletindo tomada de decisão de risco / recompensa abaixo do ideal, e tem sido relatada para várias patologias humanas que exibem impulsividade aumentada (Reynolds et al., 2004; Rasmussen et al., 2010; Dai et al., 2013). Na tomada de decisões baseada em atraso (ou seja, atraso de desconto, uma medida de escolha impulsiva), a pequena recompensa é entregue logo após a opção for selecionada, enquanto que a grande recompensa é emitido na sequência de um atraso variável (por exemplo, $ 10 agora ou $ 100 em semanas 2). Indivíduos que exibem alta impulsividade demonstram preferência por recompensas imediatamente disponíveis (mesmo que menores), por recompensas atrasadas (mesmo que maiores), embora a última opção possa ser mais benéfica para o indivíduo (Crean et al., 2000; Reynolds et al., 2004; Bickel et al., 2012). Na tomada de decisão baseada no esforço, o sujeito escolhe entre uma pequena recompensa entregue após pequenas quantias de esforço, ou uma grande recompensa entregue depois que uma quantidade maior de esforço foi exercida. Nesta tarefa, a preferência individual pela opção de alto esforço / grande recompensa e o “ponto” em que o indivíduo muda para a opção de baixo esforço / recompensa pequena é determinada. Estudos de tomada de decisão baseada em esforço em jogadores humanos ainda precisam ser realizados, mas seria de interesse significativo para avaliar a função cognitiva nesta população.

Os protocolos de tomada de decisão usados ​​nas avaliações clínicas podem ser modificados para estudar a tomada de decisões em ratos de laboratório, e esses modelos são críticos para explorar os aspectos comportamentais e neurofarmacológicos do jogo patológico. Em ratos, a tomada de decisão pode ser avaliada colocando o animal numa câmara de condicionamento operante, e permitindo que o animal para escolher entre duas alavancas (ou dois funis nariz-puxão) que são disponibilizados ao mesmo tempo. A modalidade de recompensa estabelecida para o reforçador positivo nestas tarefas de roedores é a comida (Rolha e Floresco, 2011; Eubig et al., 2014). Discutimos aqui um novo método utilizado em nosso laboratório que emprega estimulação elétrica direta das vias de recompensa do cérebro (auto-estimulação intracraniana; ICSS) para avaliar o custo / benefício de tomada de decisão em ratos e a contribuição de neurotransmissores monoaminérgicos na tomada de decisões (Rokosik e Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Pessoas et al., 2013).

Auto-estimulação intracraniana

Um reforçador operante é um estímulo que, quando se torna dependente de alguma ação, aumenta a probabilidade da recorrência dessa ação. A auto-estimulação intracraniana (ICSS) é um comportamento operante no qual os animais auto-administram a estimulação elétrica para regiões cerebrais conhecidas por estarem envolvidas no reforço positivo. A ICSS foi estudada pela primeira vez nos 1950s quando James Olds e Peter Milner (Olds e Milner, 1954) determinaram que os ratos retornariam repetidamente a um local em uma caixa onde recebiam estimulação elétrica para recompensar regiões relacionadas ao cérebro. Eles permitiram que os ratos trabalhassem para essa estimulação elétrica do cérebro (EBS), respondendo em um manipulante operante (por exemplo, pressionando uma alavanca, girando uma roda) (Olds e Milner, 1954). A descoberta desta técnica tem sido fundamental no mapeamento de vias de recompensa em todo o cérebro, e embora existam muitas regiões do cérebro que podem ser usadas para apoiar ICSS (Olds e Milner, 1954; Sábio e Bozarth, 1981; Sábio, 1996), está bem documentado que a estimulação do feixe do prosencéfalo medial (MFB) promove resultados comportamentais profundos e confiáveis ​​(Corbett e Wise, 1980; Pirch et al., 1981; McCown e outros, 1986; Tehovnik e Sommer, 1997). Parâmetros de corrente de estimulação podem ser manipulados para afetar o valor de reforço do EBS e, portanto, alterar o comportamento do ICSS. Esses parâmetros incluem a intensidade (ou seja, amperes) da corrente elétrica e a frequência atual (ou seja, hertz). Elevações em ambos os parâmetros tipicamente resultam em excitação aumentada dos neurônios relevantes à recompensa sendo estimulados, seja aumentando o número de neurônios envolvidos pela estimulação (amperes) (Keesey, 1962; Wise et al., 1992) ou aumentando a freqüência em que uma população de neurônios dispara (hertz) (Sábio e Rompre, 1989; Sábio, 2005). Manipulações de intensidade de corrente alteram o número de neurônios ativados, ou seja, intensidades de corrente maiores afetam uma população maior de neurônios do que correntes menores. Assim, quando esse parâmetro é mantido constante, a população de neurônios excitados por EBS é relativamente similar, independentemente da freqüência atual. A variável de parâmetro de estimulação de escolha para esses protocolos é a frequência atual, pois essa seleção nos permite manipular a taxa de disparo do mesmo grupo de neurônios com efeitos mínimos no tempo ou espaço de integração da estimulação. Ao manipular esses parâmetros do EBS, desenvolvemos modelos sofisticados de tomada de decisão de custo / benefício que empregam ICSS (Rokosik e Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Pessoas et al., 2013). Esta aplicação representa um afastamento radical do estímulo reforçador usado tradicionalmente (isto é, comida) em tarefas que avaliam a tomada de decisão em roedores. A ICSS pode fornecer várias vantagens experimentais sobre os métodos tradicionais de reforço. Para facilitar a resposta dos operários aos alimentos, a ingestão diária é freqüentemente restrita (Feja e Koch, 2014; Hosking e outros, 2014; Mejia-Toiber et al., 2014). Esta prática pode confundir medidas de desfecho, pois há substancial sobreposição nos sistemas neurobiológicos que são alterados durante a restrição alimentar crônica e aqueles que medeiam a tomada de decisão impulsiva (Schuck-Paim e outros, 2004; Minamimoto et al., 2009). Além disso, animais reforçados com alimentos tornam-se cada vez mais saciados durante uma sessão, o que diminui o valor do reforço alimentar (Bizo et al., 1998), embora esse efeito possa ser dependente do tamanho do reforçador (Roll et al., 1995). Em contraste com o reforço alimentar, o valor reforçador do EBS permanece estável ao longo de uma sessão, permitindo avaliações comportamentais mais extensas e consistentes (Trowill e outros, 1969). Esse recurso permite que as sessões de teste ocorram repetidamente ao longo de um dia, o que pode ser benéfico ao estudar os efeitos das terapias farmacológicas, especificamente o tratamento medicamentoso crônico. Os nossos estudos de redução de probabilidade publicados (discutidos abaixo) foram realizados várias vezes ao dia em tratamentos com agonistas dopaminérgicos crónicos (pramipexole). Propomos que esse benefício processual seja mais aplicável à condição humana e, portanto, forneça resultados translacionais aprimorados. Até à data, estudos semelhantes avaliando os efeitos agonistas da dopamina na tomada de decisão impulsiva utilizando recompensa alimentar apenas avaliaram os tratamentos medicamentosos agudos (St Onge e Floresco, 2009; Zeeb et al., 2009; Madden et al., 2010; Johnson et al., 2011; Koffarnus et al., 2011e será de interesse significativo comparar os resultados comportamentais após o tratamento medicamentoso tanto agudo quanto crônico entre esses diferentes reforçadores. Embora o ICSS ofereça várias vantagens sobre o reforço alimentar, o ICSS também apresenta várias desvantagens. Por exemplo, a ICSS requer cirurgia cerebral invasiva e recuperação, e os estágios iniciais mal adaptados podem resultar na perda de indivíduos por todo o paradigma comportamental. Apesar dessas desvantagens, consideramos que a ICSS é uma alternativa viável ao reforço alimentar e apresenta vantagens consideráveis ​​para o reforço alimentar nessas tarefas comportamentais.

As tarefas de tomada de decisão de custo / benefício exigem escolhas a serem feitas entre opções associadas a magnitudes variáveis ​​de recompensa. Consequentemente, os reforços utilizados nestas tarefas devem demonstrar a capacidade de produzir tais alterações na magnitude da recompensa e, subsequentemente, os ratos devem ser capazes de discriminar entre a opção de pequeno reforçador (SR) e grande reforçador (LR). Em procedimentos que usam reforço alimentar, isso é conseguido alterando o número de pílulas de alimento obtidas após uma resposta. Na ICSS, o EBS pode ser variado alterando a intensidade da corrente de estimulação ou a frequência atual. Figura 1 ilustra a resposta da pressão da alavanca obtida quando a intensidade da corrente é variada (isto é, a frequência da corrente foi mantida constante; 1A) ou quando a freqüência atual é variada (isto é, a intensidade da corrente foi mantida constante; 1B). Quando qualquer um dos parâmetros é alterado, os ratos exibem pressão de alavanca moderada para pequenos valores de EBS e mostram taxas de pressão de alavanca aumentadas para valores de EBS grandes, sugerindo que o valor de reforço da estimulação maior é maior (independentemente da manipulação da intensidade ou frequência da corrente). A EBS pode, portanto, ser adaptada para o pequeno e grande reforçador necessário para os protocolos de tomada de decisão de custo / benefício. Estes valores reforçadores podem ser determinados em ratos individuais, gerando curvas de resposta de taxa de pressão de alavanca estáveis ​​para cada animal (Rokosik e Napier, 2011, 2012). Alternativamente, uma curva populacional pode ser gerada a partir de um grupo de ratos a partir do qual um valor padronizado de SR e LR pode ser determinado (Tedford et al., 2012; Pessoas et al., 2013). Esta última abordagem fornece um meio mais eficiente em termos de tempo e, ainda assim, confiável para derivar a RS e a RV. Em uma segunda série de estudos, usamos manipulações de intensidade ou frequência de corrente para estabelecer valores de SR / LR em uma tarefa de desconto de probabilidade (isto é, tomada de decisão de risco / recompensa). Mudanças nos valores de intensidade de corrente (isto é, a frequência de corrente foi mantida constante) e os valores de freqüência de corrente (isto é, intensidade de corrente mantida constante) ambos produzem um comportamento de desconto significativo em ratos (Figuras 1C, D). Baseada em parte na inclinação da curva de desconto, a frequência de corrente foi determinada como o parâmetro apropriado para manipular os valores de reforço. Uma vez estabelecido que os ratos podem distinguir entre as freqüências padronizadas de corrente usadas para o SR e LR, eles podem ser testados em qualquer um dos nossos paradigmas de tomada de decisão mediados pelo ICSS: (i) tomada de decisão risco / recompensa (Rokosik e Napier, 2011, 2012), (ii) tomada de decisão baseada em atrasos (Tedford et al., 2012) ou (iii) tomada de decisão baseada no esforço (Pessoas et al., 2013).

Validando o Uso do ICSS para Avaliar Medidas de Impulsividade e Tomada de Decisão

O desenvolvimento de novos modelos animais requer uma consideração cuidadosa em relação à validade. Assim, ao projetar essas tarefas de tomada de decisão mediadas pelo ICSS, nós nos esforçamos para verificar a validade de face e de constructo e para verificar a probabilidade de validade preditiva.

A validade aparente refere-se à extensão em que um teste subjetivamente parece medir seu fenômeno pretendido. O projeto de cada tarefa de tomada de decisão mediada pelo ICSS foi baseado em protocolos atuais empregados em humanos para atraso e desconto de probabilidade (Rasmussen et al., 2010; Leroi et al., 2013) e outras tarefas de tomada de decisão baseadas no esforço (Treadway et al., 2009; Buckholtz et al., 2010; Wardle e outros, 2011). Em humanos, as medidas de tomada de decisão de custo / benefício são derivadas de pedir aos indivíduos que selecionem entre várias opções disponíveis com contingências específicas colocadas em cada seleção (ou seja, risco, atraso ou esforço). Emulamos esse cenário ao apresentarmos aos ratos duas alavancas estendidas simultaneamente, nas quais uma seleção de qualquer alavanca está associada a recompensas pequenas ou maiores que também são fornecidas sob parâmetros específicos de contingência. Assim, cada uma das nossas tarefas de tomada de decisão mediadas pelo ICSS demonstra a validade aparente.

A validade de construto refere-se à capacidade do paradigma de avaliar com precisão o que se propõe a medir. No risco / recompensa e na tomada de decisão baseada no atraso, a preferência pela grande recompensa diminui à medida que a probabilidade de entrega é reduzida, ou o atraso na entrega de recompensa é aumentado, respectivamente. Na tomada de decisão baseada no esforço, os indivíduos demonstram preferência inicial pela opção de grande esforço / recompensa grande quando o esforço associado à grande recompensa é considerado razoável. Uma mudança na preferência pelo baixo esforço / pequena recompensa é observada quando o alto esforço não vale mais o gasto de energia. Está bem documentado que os roedores exibem padrões semelhantes de tomada de decisão baseada no risco / recompensa, no atraso e no esforço em comparação com os seres humanos (Rachlin et al., 1991; Buelow e Suhr, 2009; Jimura et al., 2009), e observamos esses perfis em cada uma de nossas tarefas (Rokosik e Napier, 2011, 2012; Tedford et al., 2012; Pessoas et al., 2013) (por exemplo, veja a figura 2).

A validade preditiva se refere à capacidade dos modelos de prever relacionamentos futuros, e propomos que nossos modelos podem ser usados ​​para prever a capacidade de novos tratamentos farmacológicos de alterar a tomada de decisão de custo / benefício. Ou seja, ao demonstrar a prova de conceito por meio da replicação dos efeitos dos agentes farmacológicos sobre os comportamentos de tomada de decisão já estabelecidos em humanos, propomos que nossos modelos podem ser eficazes em predizer como outras drogas podem mediar esses comportamentos na clínica . Por exemplo, um subconjunto de pacientes com doença de Parkinson (DP) que são tratados com terapias de agonistas da dopamina demonstram uma prevalência elevada de comportamento de jogo (Weintraub et al., 2010) e aumento do desconto na tomada de decisão com base no atraso (Housden et al., 2010; Milenkova e outros, 2011; Voon et al., 2011; Leroi et al., 2013; Szamosi et al., 2013). Assim, nosso laboratório se propôs a modelar a DP em ratos e estudar os efeitos do pramipexol, um agonista de dopamina comumente empregado associado a comportamentos de jogo (Weintraub et al., 2010), na tomada de decisão de custo / benefício no rato usando a tarefa de desconto de probabilidade (tomada de decisão de risco / recompensa) (Rokosik e Napier, 2012). Para tanto, os ratos foram submetidos a “PD-like” por lesão seletiva de terminais dopaminérgicos no estriado dorsolateral. via infusões bilaterais de 6-OHDA, enquanto ratos controle receberam infusões do veículo 6-OHDA (Rokosik e Napier, 2012). Neurónios no estriado dorsolateral de apenas ratos tratados com 6-OHDA mostram uma diminuição na tirosina hidroxilase (Rokosik e Napier, 2012), um marcador de dopamina. Ratos semelhantes a PD exibem perturbações motoras semelhantes às dos seres humanos em fase inicial de DP, que pode ser revertida de forma dose-dependente com o tratamento com pramipexol. A dose de pramipexol que administramos para estudar a tomada de decisão de risco / recompensa alivia os déficits motores e, portanto, é terapeuticamente relevante (Rokosik e Napier, 2012). Embora não haja diferença no comportamento “de risco” na linha de base entre ratos controle e ratos com DP, o tratamento com pramipexol aumenta a seleção da RV de risco em ambos os grupos de ratos quando as probabilidades de parto eram pequenas (Figuras 2A, B), indicando que o pramipexol induz uma tomada de decisão de risco / recompensa sub-óptima. Estes dados concordam com estudos que avaliaram os efeitos do pramipexol em humanos (Spengos et al., 2006; Pizzagalli et al., 2008; Riba et al., 2008). No entanto, inferimos a validade preditiva de nossos modelos de roedores na indicação de outros agentes farmacológicos que podem mediar a tomada de decisão de custo / benefício em humanos.

Também testamos a mirtazapina, um antidepressivo atípico, na tarefa de tomada de decisão baseada no esforço. Vícios comportamentais e abuso de substâncias compartilham muitas características sobrepostas, incluindo tomadas de decisão abaixo do ideal, e novos estudos em humanos e animais não humanos ilustram que a mirtazapina é eficaz na redução de comportamentos motivados por drogas abusadas (por exemplo, opiáceos e psicoestimulantes) mesmo aquelas associadas com recaída durante períodos de abstinência (para revisão, ver Graves et al., 2012). Dados coletados de nossa tarefa de tomada de decisão baseada em esforço mediada pelo ICSS indicam que a mirtazapina efetivamente reduziu a preferência por um esforço alto / LR, mudando para um esforço baixo / SR, sugerindo que a quantidade de esforço necessária para o LR não era mais “valiosa”. "ou que o valor de recompensa da RL foi diminuído (Pessoas et al., 2013). Estes resultados sugerem que pode ser interessante estudar os efeitos da mirtazapina na tomada de decisão sub-ótima em jogadores problemáticos na clínica.

Conclusão

Em resumo, utilizamos o ICSS como reforço positivo em várias tarefas inovadoras projetadas para medir aspectos separados, mas sobrepostos, da tomada de decisão de custo / benefício exibida no jogo problemático. Essas medidas podem ser usadas para explorar ainda mais a contribuição de vários substratos neuroanatômicos e sistemas de neurotransmissores no jogo problemático. As tarefas mediadas pela ICSS fornecem uma alternativa viável ao reforço alimentar nesses paradigmas operantes complexos. Acreditamos que a validade dessas tarefas indica que elas podem auxiliar na triagem de drogas quanto ao seu potencial para induzir transtornos de controle de impulsos, como o jogo problemático, e para ajudar a identificar drogas que reduzem esses transtornos.

Declaração de conflito de interesse

O Dr. Napier recebeu apoio de pesquisa do National Institutes of Health, da Michael J. Fox Foundation e do National Center for Responsible Gaming. O Dr. Napier recebeu uma compensação pelo seguinte: consultoria para um centro de educação em saúde sem fins lucrativos e para escritórios de advocacia sobre questões relacionadas a vícios e transtornos de controle de impulsos; falando sobre vícios em reuniões de prefeituras comunitárias, escolas secundárias públicas, sem fins lucrativos de base comunitária e reuniões profissionais de tribunais de drogas; fornecendo revisões de subsídios para os Institutos Nacionais de Saúde e outras agências; e palestras acadêmicas e grandes rodadas. A Dra. Napier é membro da Aliança de Illinois sobre o Problema do Jogo e fornece consultoria especializada sobre o desenvolvimento de medicamentos para a Cures Within Research Foundation. O Dr. Holtz, o Dr. Persons e a Sra. Tedford declaram que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo Centro Nacional de Jogo Responsável, pela Fundação Michael J. Fox, Fundação Daniel F. e Ada L. Rice, e USPHSGs NS074014 por T. Celeste Napier e DA033121 por Stephanie E. Tedford e T. Celeste Napier .

Referências

Editado por:

Patrick AnselmeUniversidade de Liège, Bélgica

Revisados ​​pela:

Christelle BaunezCentre National de la Recherche Scientifique, França
Yueqiang Xue, Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee, EUA