Os agonistas dopaminérgicos diminuem a sensibilidade ao valor do córtex orbitofrontal: um gatilho para o jogo patológico na doença de Parkinson? (2009)

Neuropsicofarmacologia. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2010 Dec 1.

Publicado na forma final editada como:

PMCID: PMC2972251

CAMSID: CAMS1534

Thilo van Eimeren,1,2,3 Bénédicte Ballanger,1,3 Giovanna Pellecchia,1,3 Janis M Miyasaki,2Anthony E Lang, 2 e Antonio P Strafella1,2,3 *

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Sumário

Os fundamentos neurocomportamentais do jogo patológico não são bem compreendidos. A percepção pode ser obtida pela compreensão dos efeitos farmacológicos no sistema de recompensa em pacientes com doença de Parkinson (DP). O tratamento com agonistas da dopamina (DAs) tem sido associado ao jogo patológico em pacientes com DP. No entanto, como DAs estão envolvidos no desenvolvimento desta forma de dependência é desconhecida. Nós testamos a hipótese de que a estimulação tônica de receptores dopaminérgicos dessensibiliza especificamente o sistema de recompensa dopaminérgico, prevenindo reduções na transmissão dopaminérgica que ocorrem com feedback negativo. Usando ressonância magnética funcional, nós estudamos pacientes com DP durante três sessões de uma tarefa de recompensa probabilística em ordem aleatória: off medicação, após o tratamento com levodopa (LD), e após uma dose equivalente de DA (pramipexole). Para cada tentativa, um valor de erro de previsão de recompensa foi calculado usando resultado, aposta e probabilidade. O pramipexol alterou especificamente a atividade do córtex orbitofrontal (OFC) de duas maneiras, ambas associadas ao aumento do risco de assumir uma tarefa fora do ímã. As ativações induzidas por resultados foram geralmente mais elevadas com o pramipexol em comparação com o LD ou sem medicação. Além disso, apenas o pramipexole diminuiu muito a correlação de tentativa por tentativa com os valores de erro de previsão de recompensa. Análises posteriores revelaram que isso resultou principalmente da desativação prejudicada em testes com erros negativos na previsão de recompensas. Propomos que os DAs previnam as pausas na transmissão da dopamina e, assim, prejudiquem o efeito negativo de reforço da perda. Nossas descobertas levantam a questão de saber se o jogo patológico pode, em parte, derivar de uma capacidade prejudicada do OFC para guiar o comportamento ao enfrentar consequências negativas.

Palavras-chave: fMRI, transtorno do controle de impulsos, agonista da dopamina, recompensa, vício, reforço

INTRODUÇÃO

O jogo - um passatempo inofensivo para a maioria das pessoas - pode se tornar um comportamento viciante e prejudicial no jogo patológico (PG). Semelhante à dependência de drogas, o PG tem características de tolerância, abstinência ou preocupação () e é muitas vezes referida como "dependência comportamental" (). Embora PG, semelhante à dependência de drogas, tenha sido associada a alterações no sistema de recompensa dopaminérgico, representação de valor e processamento de feedback (; ; ), os fundamentos neurocomportamentais do PG permanecem pouco compreendidos. No roteiro para o entendimento do JP, uma apreciação mais clara dos efeitos farmacológicos no sistema de recompensa em pacientes com doença de Parkinson (DP) pode ser um marco importante. A perda da transmissão dopaminérgica do estriado na DP está associada a um comportamento de risco abaixo da média (; ). No entanto, o início da terapêutica de substituição da dopamina foi associado ao desenvolvimento de PG (; ). Embora, até agora, dados longitudinais insuficientes estejam disponíveis para sugerir uma abordagem terapêutica particular (para uma revisão ver ), estudos recentes indicam que o risco de desenvolver PG é especificamente aumentado quando tratados com agonistas dopaminérgicos (DAs) em comparação com o tratamento sem DAs (; ; ). Paradoxalmente, não foi encontrado um efeito da dose entre as populações de doentes, enquanto no doente individual com PG, um limiar de dose pode ser evidente (;). Embora a causalidade ainda não tenha sido determinada, supomos que, para desenvolver PG, um gatilho farmacológico genérico interage com um traço intrínseco no paciente individual. Este estudo enfoca um possível desencadeamento farmacológico genérico ao estudar anormalidades conduzidas por DA no processamento de recompensa em pacientes com DP.

Em modelos computacionais de processamento de recompensa, o erro de previsão de recompensa (RPE) representa a diferença entre as recompensas esperadas e efetivamente obtidas (). A liberação de dopamina de neurônios mesolímbicos reflete os valores de RPE notavelmente bem. Erros positivos na predição da recompensa (isto é, "melhor do que o esperado") são transmitidos por explosões fasicas de disparo de neurônios dopaminérgicos (; ). Por outro lado, erros negativos na previsão de recompensa (isto é, "pior do que o esperado") levam a pausas fásicas na queima de neurônios dopaminérgicos (; ). Como os DAs, em contraste com a levodopa (LD), estimulam tonicamente os receptores de dopamina, propomos que os DAs podem impedir as pausas na transmissão da dopamina e, assim, prejudicar o efeito negativo de reforço da perda. Embora esse efeito neurocomportamental possa aumentar o risco de desenvolvimento de PG, faltam evidências diretas para essa relação.

Aqui, nós estudamos pacientes com DP sem terapia de reposição de dopamina (OFF), após LD, e após o tratamento DA enquanto eles realizavam um jogo de 'roleta' durante a ressonância magnética funcional (fMRI). Usando tarefas semelhantes, estudos anteriores de fMRI modelaram com sucesso a atividade no sistema de recompensa dopaminérgico usando valores de RPE como um regressor (; ). Estávamos interessados ​​em (i) mudança de atividade média após feedback e (ii) correlação de tentativa a tentativa com valores de RPE - como um indicador de processamento de recompensa local. Evitando efeitos comportamentais confusos durante fMRI, avaliamos o comportamento de risco offline.

Com base na hipótese de que os DAs impedem a transmissão dopaminérgica diminuída com valores negativos de RPE, previmos que, em contraste com OFF e LD, os DAs aumentariam relativamente a ativação induzida por feedback e dessensibilizariam o sistema de recompensa em relação ao RPE. Além disso, hipotetizamos que a dessensibilização de recompensas estaria associada a um comportamento de risco aumentado na tarefa offline.

MATERIAIS E MÉTODOS

Participantes

Oito pacientes destros do sexo masculino (idade, média ± DP: 56 ± 9 anos) com estágio inicial PD (duração da doença, média ± DP: 4 ± 3 anos) foram incluídos no estudo. Seus medicamentos antiparkinsonianos incluíram uma combinação de LD (dose diária, média ± DP: 594 ± 290 mg) e pramipexol (dose diária, média ± DP: 2.3 ± 1.1 mg). Selecionamos pacientes sem histórico de condições neuropsiquiátricas evidentes (incluindo depressão, demência ou qualquer transtorno do controle dos impulsos). O Inventário de Depressão de Beck II (média ± DP: 7 ± 5), a Avaliação Cognitiva de Montreal (média ± DP: 27 ± 2) ea Escala de Impulsividade de Barratt 11 (média ± DP: 71 ± 10) foram utilizados para avaliar a cobertura depressão, comprometimento cognitivo e impulsividade individual, respectivamente. Todos os sujeitos forneceram consentimento informado por escrito para participar. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da University Health Network, em Toronto.

Os pacientes foram estudados em três sessões em diferentes noites (1 - 3 semanas de intervalo). A terapia de reposição de dopamina foi suspensa por pelo menos 12 h antes de cada sessão. Em ordem contrária, os pacientes foram estudados sem medicação (OFF), após a administração oral de LD (100mg LD + 25mg benserazida), ou uma dose equivalente de DA (1mg pramipexole) (Figura 1a). Os pacientes foram submetidos a uma tarefa de tomada de risco 37 ± 7 min após a administração da droga, 21 ± 5 min mais tarde, a secção motora da Escala Unificada de Avaliação de DP foi avaliada por um neurologista especializado em distúrbios do movimento e recompensa financeira probabilística tarefa foi realizada durante a fMRI relacionada ao evento.

Figura 1 

Design de estudo. (a) Após a retirada da medicação antiparkinsoniana durante a noite, os pacientes com doença de Parkinson (DP) foram estudados em uma ordem aleatória: off medication (OFF), após o tratamento com levodopa (LD) e após uma dose equivalente de pramipexole ...

Tarefa de Assunção de Riscos

A tarefa Balloon Analogue Risk-Taking é uma medida empírica teórica do comportamento de assumir riscos no qual os participantes podem ganhar ou perder dinheiro (). Os participantes bombeiam um balão apresentado em uma tela clicando em um mouse de computador. Para cada bomba, um contador na tela aumenta em 5 centavos. Após um número imprevisível de bombas, o balão pode explodir, resultando em uma perda do dinheiro acumulado no balcão. Os participantes que emitiram mais bombas (bombas médias ajustadas) foram considerados mais inclinados a assumir riscos (). Testamos os efeitos da medicação em uma análise de variância (ANOVA) usando o STATISTICA for Windows 6.0 (www.statsoft.com).

Tarefa de recompensa probabilística

Esta tarefa informatizada assemelha-se a um jogo de roleta (Figura 1b). Depois de correr ao redor da circunferência de uma roleta estacionária, uma bola diminuiu a velocidade e parou em 1 de bolsos coloridos 16 (4 de cada: amarelo, vermelho, azul, verde). O participante teve que adivinhar a cor do bolso onde a bola iria parar, escolhendo uma das quatro opções: Na metade dos testes, ele teve que escolher entre quatro cores vencedoras (probabilidade de ganhar, 0.25); na outra metade, ele teve que escolher entre quatro trios de cores vencedoras (probabilidade de ganhar, 0.75). A participação em um determinado teste foi 1 ou 5 dólares canadenses. O programa de computador produziu uma seqüência pseudo-randomizada dessas categorias experimentais (três sequências pré-programadas diferentes foram usadas em uma ordem aleatória). A única decisão de julgamento por participante do participante foi a opção de escolha. Se a bola parasse em um bolso pintado em uma das cores vencedoras, a aposta seria ganha. Caso contrário, foi perdido. Para descartar a variabilidade por acaso, a sequência de ganhar e perder também foi pré-programada e incluída no roteiro daquela sessão (o programa fez a bola parar em um determinado bolso). O saldo inicial foi de $ 20. O primeiro quadro de um teste apresentou a estaca (uma moeda de $ 1 ou uma conta de $ 5) e as opções para 2 s (Figura 1b, topo). A decisão teve que ser feita dentro dos seguintes 3 s (indicados por uma barra de contagem regressiva). Se nenhum botão foi pressionado durante esse tempo, o programa escolheu aleatoriamente uma opção. O programa parou se isso acontecesse três vezes seguidas. O segundo quadro de um julgamento contou com a roleta (Figura 1b, 2nd de cima). Enquanto a bola estava correndo ao redor (8 s), a estaca foi exibida no centro da roda; a opção escolhida e a balança foram exibidas abaixo da roda, e 0.5 s depois que a bola parou, o resultado foi exibido (3 s) no centro da roda (algébrico sinal e quantidade; tinta verde para ganhar; tinta vermelha para perder) e o saldo mudou de acordo (Figuras 1b, 3rd de cima). O saldo final foi pago em dinheiro.

Pacientes jogaram o jogo (2 Java 5.0 Platform; Sun Microsystems Inc, Santa Clara, CA) durante fMRI usando óculos de vídeo e indicando decisões pressionando botões em caixas de resposta colocados em cada mão (caixas e óculos de proteção, Resonance Technology, Los Angeles, CA, EUA). Com uma sequência pré-programada de testes 280, o saldo $ nunca foi inferior a 0 e o saldo final foi de $ 8, $ 10 ou $ 12 (contrapeso em relação às sessões). Para evitar a fadiga, dividimos o jogo em nove corridas, cada uma com duração de 9 min. O estado de alerta foi avaliado através do registro de tempos de resposta e omissões de resposta.

Modelo de RPE

Em estudos de fMRI de processamento de recompensa, os valores de RPE foram usados ​​para modelar dados de fMRI (; ), assumindo uma relação linear entre os valores de PSR e o sinal local dependente de oxigênio no sangue (BOLD) em áreas de processamento de recompensa do cérebro. Usando uma tarefa com probabilidades e apostas fixas e explícitas, podemos expressar o valor da previsão de recompensa como o produto aritmético da participação e a probabilidade de vencer. O valor de RPE representa a diferença entre o valor de resultado e o valor de previsão de recompensa (valor de previsão de valor de resultado = valor de resultado - (aposta × probabilidade de ganhar)) (Figura 1c).

Análise de fMRI e análise de dados

Utilizando um scanner 3 T GE MRI, imagens ponderadas T2 * planar de eco com contraste BOLD foram adquiridas a cada 2.23 s em nove execuções com volumes 245. O campo de visão foi projetado para cobrir o cérebro frontal, o estriado e o mesencéfalo. Os volumes continham fatias oblíquas 30 (3 mm, sem intervalo), dimensões do voxel no plano eram 2mm × 2 mm. As imagens foram processadas e analisadas usando o software SPM5 (http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Os dois primeiros scans de cada corrida foram descartados para permitir a magnetização de estado estacionário. As imagens restantes foram realinhadas para a primeira imagem e normalizadas espacialmente para um modelo padrão (MNI 305). As imagens normalizadas foram suavizadas espacialmente com um kernel Gaussiano de 8mm na metade do máximo da largura total para reduzir as diferenças intersubjetais na anatomia e permitir a aplicação da teoria de campo aleatório de Gauss.

Análises de primeiro nível foram realizadas separadamente para cada sujeito e cada estado de medicação com base no modelo linear geral (). A mudança relativa do sinal BOLD local foi modelada usando regressores separados para os onsets (convolvidos com uma função de resposta hemodinâmica) de cada um dos seguintes eventos: apresentação da estaca e opções; botão de pressão; início da bola; resultado. Como uma coluna adicional na matriz de projeto, os valores médios de RPE corrigidos foram introduzidos como um regressor separado para explicar a alteração do sinal BOLD durante o resultado. Imagens de contraste único (por sujeito, estado de medicação e sessão) para os contrastes lineares refletindo mudanças BOLD induzidas por resultado simples (uma no regressor de evento) e correlação desta alteração com o valor de RPE (um no regressor RPE) entraram ANOVAs de medidas repetidas separadas com os fatores 'assunto' (níveis de 8) e 'medicação' (níveis de 3; OFF, LD, DA) para realizar uma comparação de voxel-sábio da mudança de sinal BOLD local. Consideramos um limiar estatístico dep<0.05 (após a correção da taxa de descoberta falsa) como sendo significativo ().

Além disso, exploramos uma potencial relevância comportamental dos efeitos observados nas análises acima mencionadas. Em particular, queríamos ver se os efeitos putativos da DA se correlacionam com o aumento do comportamento de tomada de risco fora do ímã na tarefa de tomada de risco analógico do balão. Para este fim, introduzimos uma pontuação individual na tarefa de tomada de risco fora do ímã (bombas ajustadas em média) como uma covariável de ativação em ambas as ANOVAs (uma covariável por análise, interação com o fator 'medicação').

PREÇO/ RESULTADOS

Pontuações Motoras e Comportamento

Como esperado, os escores motores da Escala Unificada de Classificação PD melhoraram ambos com LD (19.6 ± 7.9) e DA (21.5 ± 9.2) em comparação com OFF (27.5 ± 9.9) (pareado t-testes: DA vs. FORA p<0.01; LD vs. FORA p<0.01; DA vs. LD p= 0.16). A medicação não influenciou as medidas de alerta na tarefa de fMRI. Tempos de resposta (média ± SD: OFF 1270 ± 300 ms; LD 1329 ± 419 ms; DA 1250 ± 349 ms) e omissões de resposta (média ± SD: OFF xNUMX ± 9.75 ms; LD 5.2 ± 9.25 ms; DA 5.6 ± 9.75 ms ) não diferiram entre as condições (tempos de resposta: F (3.1, 2) = 21, p= 0.90; omissões de resposta: F (2, 21) = 0.03, p= 0.97). A medicação também não influenciou significativamente as pontuações de tomada de risco na tarefa de tomada de risco analógico do balão F (2, 21) = 0.2, p= 0.98; média da média das bombas ajustadas ± SD: OFF 37.6 ± 11.4ms; LD 38.1 ± 14.4ms; DA 38.8 ± 10.8ms.

Ativação Induzida por Feedback

A apresentação dos resultados per se provocou mudanças no sinal BOLD em várias redes. Aumentos foram observados em uma rede visuo-motora bilateral (córtex visual: x= −18 / 18, y= −93, z= 6 / 0 mm; cerebelo: x= −30 / 30, y= −66 / −57, z= −27 / −21 mm; putamen: x= −21 / 24, y= −3 / 6, z= −3 / 0 mm; área motora do cíngulo: picos: x= −12 / 12,y= 6 / 8, z= 45 / 44 mm; córtex pré-motor ventral: x= −55 / 45, y= 3 / 6, z= 45 / 36 mm). Diminuições foram encontradas no córtex cingulado anterior no joelho do corpo caloso (x= 0,y= 39, z= 0 mm) eo córtex pré-frontal medial (x= 0, y= 57, z= 0 mm).

Ao observar o efeito da medicação, um efeito significativo na alteração do sinal BOLD induzido por feedback foi encontrado apenas no córtex orbitofrontal lateral esquerdo (OFC) (tabela 1). T-testes mostraram que o sinal BOLD médio após os resultados foi maior na condição DA do que na condição LD ou OFF (tabela 1). Na análise de covariância, a condição DA fortaleceu significativamente uma correlação positiva entre o número médio de bombas ajustadas e as alterações do sinal BOLD induzidas por resultado simples no OFC lateral esquerdo (tabela 1).

tabela 1 

Efeito do Pramipexole (DA) na Ativação Induzida por Feedback

Processamento de recompensa

Correlação positiva forte com os valores de PSE experimentais foi encontrada em áreas das principais áreas alvo do sistema dopaminérgico mesolímbico (Figura 2a eb; tabela 2). No estriado ventral, ambos os medicamentos dopaminérgicos (LD / DA) diminuíram igualmente o processamento de recompensa local em comparação com o OFF (Figura 3a eb; tabela 2). No OFC, no entanto, apenas os DAs diminuíram muito o processamento local de recompensas (Figura 3c e d; tabela 2). A análise de covariância com escores de risco offline mostrou que a condição DA fortaleceu significativamente uma correlação negativa entre o número médio de bombas ajustadas e o processamento de recompensa local no OFC lateral esquerdo (tabela 2).

Figura 2 

Recompense o processamento sem medicação (OFF). (a) Exemplo da relação entre a resposta BOLD média durante o resultado e os valores de erro de predição de recompensa (RPE) no estriado ventral de um único indivíduo. (b) Análise de grupos: forte correlação positiva ...
Figura 3 

Efeito da medicação dopaminérgica no processamento de recompensa. (a) Estimativas de contraste e intervalo de confiança 90% de regressão com valores de predição de recompensa de ensaio a teste (RPE) no estriado ventral (x= −9,y= 21, z= −6 mm). OFF, sem dopaminérgico ...
tabela 2 

Efeito da medicação dopaminérgica no processamento de recompensas

Tomando ambos os achados do OFC juntos - resposta média aumentada após o feedback e abolida a correlação com os valores de RPE - pode-se concluir que a magnitude do aumento da ativação do OFC relacionado à DA dependeu do valor do RPE. Em ensaios com valores de RPE negativos, os DAs podem ter aumentado a ativação de OFC em maior extensão do que em ensaios com valores de RPE positivos. Para confirmar essa noção, exploramos ainda mais as respostas induzidas pelo resultado médio em relação aos valores de RPE de maneira categórica. No entanto, como as coordenadas da maior diferença em ambas as comparações não se sobrepuseram completamente (ativação induzida pelo resultado: z= −18; processamento de recompensa: z= −3), extraímos os valores médios de uma esfera 10mm, centrados entre os dois máximos (x= −24, y= 42, z= −10). Em relação a OFF, DA aumentou especificamente a ativação orbitofrontal em ensaios com valores negativos de RPE (Figura 4).

Figura 4 

Média da alteração do sinal BOLD no córtex orbitofrontal lateral esquerdo (esfera 10mm centrada em x= −24,y= 42, z= −10) em relação aos valores de predição de recompensa sem medicação (OFF) e após o pramipexole (DA). Relativo a OFF, DA especificamente ...

DISCUSSÃO

O principal achado do nosso estudo é que a estimulação dopaminérgica tônica com DAs em pacientes com TP especificamente diminuiu o processamento de recompensa no OFC lateral por atividade relativamente crescente durante erros negativos de predição de recompensa. Para nosso conhecimento, isso representa a primeira evidência empírica de que os DAs podem diminuir o reforço negativo na aprendizagem baseada em feedback, evitando diminuições fásicas na atividade sináptica que ocorre com erros negativos de previsão de recompensa. Criticamente, esse achado foi específico do medicamento, uma vez que não foi observado após a administração de LD - que, ao contrário, acredita-se que aumenta a estimulação pulsátil dos receptores dopaminérgicos. Esta noção concorda com um risco especificamente aumentado de desenvolver PG em pacientes com TP tratados com DA (; ; ).

Nossa observação está de acordo com os modelos teóricos atuais e dados empíricos de aprendizagem de reforço dependente de dopamina (, ; ). Os pacientes com DP não medicados apresentaram aprendizagem prejudicada baseada em feedback em várias tarefas (; ; ). Embora alguns achados indiquem que pacientes não medicados podem ser especificamente prejudicados em aprender com feedback positivo (; ), a evidência empírica de um efeito prejudicial da terapia de substituição da dopamina no feedback negativo parece mais consistente (; ). De acordo com o modelo computacional proposto por Frank e colegas, as explosões fásicas de dopamina após recompensas inesperadas exercem um efeito reforçador positivo ao estimular os receptores D1 (). Por outro lado, punições inesperadas ou recompensas retidas levam ao reforço negativo por redução transiente na sinalização D2. A estimulação tônica persistente dos receptores de dopamina - como com a medicação DA - poderia, portanto, aumentar os efeitos mediados por D1 (por exemplo, reforço positivo). Por outro lado, isso poderia impedir pausas na sinalização D2 e, conseqüentemente, prejudicar o aprendizado de feedback negativo. Nossos resultados apontam para um efeito maior deste último, o que pode ser explicado pela seletividade D2 / D3 do pramipexol (). De fato, a ativação induzida pelo resultado na OFC foi maior com DA e o efeito de reforço pareceu maior para perdas inesperadas do que para ganhos inesperados, diminuindo assim a correlação com os valores de RPE. No entanto, o fato de nosso paradigma ser diferente do utilizado nos estudos de Frank e colaboradores representa uma importante ressalva (, ). Além disso, uma consideração teórica alternativa é que a estimulação tônica de autoreceptores pré-sinápticos pode reduzir a correlação com os valores de RPE, suprimindo a queima de neurônios dopaminérgicos mesencéfalos.

Nossos resultados apontam para uma preservação relativa do processamento de recompensa em pacientes com DP não medicados, enquanto LD e DA diminuem o processamento de recompensa no estriado ventral e OFC. Isso corrobora a visão de que com a terapia de reposição de dopamina, a restauração dos níveis de dopamina na parte motora do estriado (putâmen dorsal) também pode vir com uma superdosagem prejudicial de partes mais cognitivas (caudado dorso-medial) e límbicas (estriado ventral, nucleus accumbens) (; ; ).

A atividade neuronal antes do resultado influenciou o processamento neuronal dos valores de PSE em diferentes estados de medicação? Em indivíduos jovens e saudáveis, seria de fato esperada uma relação de atividade estriatal ventral durante a antecipação e valor de previsão de recompensa. Deve-se notar, no entanto, que este efeito é muito mais sutil do que a relação com o EPR (). Em uma análise preliminar de nossos dados, não conseguimos encontrar tal relação em nenhuma das condições farmacológicas (OFF, LD, DA). De fato, não se pode assumir que essa relação seja mantida na DP. Um recente estudo de neuroimagem em pacientes com DP após a retirada da medicação, controles saudáveis ​​idosos e jovens mostrou que, embora o processamento do RPE pareça relativamente preservado, pacientes com DP e controles idosos mostram um sinal de previsão de recompensa acentuadamente prejudicado (). Dada a natureza sutil desta relação em jovens participantes, a perda relativa dessa relação em pacientes idosos e com DP, e a falta de tal relação em nosso estudo, assumimos que uma influência putativa pode ser apenas de quantidade desprezível.

Este estudo também pode ter implicações importantes para jogadores patológicos sem DP. descobriram que a diferença na ativação ventricular do estriado após vsfeedback financeiro negativo foi diminuído em jogadores patológicos em relação a controles saudáveis. Como os autores apontaram, continua a ser elucidado, o quanto esta descoberta se origina da resposta embotada aos ganhos, ou das respostas aumentadas às perdas. Nossos achados levantam a questão de saber se o GP pode estar associado a uma capacidade prejudicada do OFC para guiar o comportamento ao enfrentar consequências negativas.

Conforme descrito na introdução, há duas razões principais para comparar nossos achados com os da dependência de drogas. Primeiro, os critérios diagnósticos atuais de PG e dependência de drogas se sobrepõem (). Em segundo lugar, vários estudos recentes de imagiologia funcional sobre a dependência de substâncias sublinharam o papel crítico das vias dopaminérgicas mesolímbicas (; ; ). No adicto, o valor que é atribuído a certos eventos ou sugestões parece ser alterado (; ; ). Há evidências substanciais de que o OFC medeia a atribuição subjetiva de valor e é parte integrante da tomada de decisão adaptativa (; ;; ; ). De fato, um recente estudo de ativação em usuários de cocaína confirmou o envolvimento do OFC lateral na atribuição deficiente de valores de feedback (). Os sujeitos de controle com valor alto ganham mais que baixos ganhos, enquanto mais da metade dos sujeitos viciados em cocaína valorizam todas as vitórias igualmente. Este achado foi significativamente correlacionado com ativações altas e não moduladas ao dinheiro na OFC lateral. Nossos resultados sugerem que os DAs em pacientes com DP mudam o OFC lateral em direção a ativações altas e não moduladas após feedback financeiro - uma descoberta que se assemelha aos feitos em viciados em cocaína.

Embora os efeitos mediados por DA na função OFC lateral tenham sido associados a mudanças relativas na tomada de risco na tarefa offline, a administração de pramipexole não teve efeito direto mensurável no comportamento, replicando descobertas anteriores em voluntários jovens e saudáveis ​​(). Em outras palavras, os efeitos neuronais dos DAs podem não ser fortes o suficiente para realmente alterar o comportamento em cada indivíduo. Mas o que acontece se esse gatilho farmacológico interage com uma vulnerabilidade individual? A disponibilidade reduzida de receptores D2 do estriado é uma característica que tem sido associada à dependência de drogas (). Curiosamente, descobrimos recentemente que a disponibilidade reduzida de receptores D2 do estriado também distingue os pacientes com TP com PG de pacientes com TP sem PG (). Pode-se especular que em indivíduos com densidade reduzida de receptores D2, a interferência de DAs com o aprendizado de feedback negativo mediado por D2 poderia ser amplificada. No entanto, não se pode descartar que a vulnerabilidade individual para desenvolver vícios comportamentais também se origina de mecanismos neurocomportamentais que não estão relacionados à dopamina mesolímbica. Na ausência de uma tarefa externa (ou seja, atividade cerebral livremente flutuante), os pacientes com DP que apresentavam sintomas de PG pesados ​​no momento do estudo mostraram aumento da perfusão cerebral nas estruturas mesolímbicas dopaminérgicas, mas também na ínsula, no hipocampo e na amígdala (). Mais estudos são necessários nesta área para distinguir traços que predizem a vulnerabilidade de um padrão neurocomportamental anormal que pode evoluir quando o PG se consolida como um comportamento.

Em suma, fornecemos algumas evidências de que a estimulação tônica dos receptores dopaminérgicos frontais pode prejudicar a atribuição de valor fisiológico (especificamente negativo) ao prevenir a diminuição da atividade sináptica cortical que ocorre com feedback negativo. Nossas descobertas levantam a questão de saber se o PG pode, em parte, derivar de uma capacidade prejudicada do OFC para guiar o comportamento ao enfrentar consequências negativas.

No entanto, existem várias limitações do nosso estudo que podem desafiar nossa conclusão. Primeiro, dado que os achados do nosso estudo representam um mecanismo farmacológico genérico, ele pode não ser o único desencadeador do JP em pacientes vulneráveis ​​com DP. Em segundo lugar, com fMRI, medimos a mudança na oxigenação do sangue. Embora isso possa servir como um índice da atividade sináptica, este estudo não investiga diretamente os receptores dopaminérgicos frontais (por exemplo, através do uso de radioligandos direcionados aos receptores de dopamina) e, portanto, não podemos tirar nenhuma conclusão específica sobre os neurotransmissores envolvidos. Em terceiro lugar, investigamos o processamento de feedback independente do desempenho. Embora pudéssemos relacionar indiretamente os achados com as pontuações de risco off-line, não coletamos mais evidências diretas da importância comportamental da disfunção OFC lateral induzida por DA. Outras limitações são o tamanho relativamente pequeno da amostra e o risco de relações circulares com medidas potencialmente não-independentes (). Estudos futuros podem ser capazes de elucidar diretamente o papel da transmissão dopaminérgica frontal na aprendizagem com feedback negativo e avaliar a interferência farmacológica com DAs ou déficits específicos em jogadores patológicos.

Agradecimentos

Agradecemos à equipe do departamento de imagens médicas (especialmente Adrian Crawley) e ao Centro de Desordens do Movimento (especialmente Rosalind Chuang, MD e Thomas Steeves, MD) do Toronto Western Hospital por sua assistência na realização do estudo. Este trabalho foi parcialmente financiado por uma bolsa dos Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (MOP-64423 para APS) e Fundação Safra. APS é apoiado pelo Canadian Institutes of Health Research Prêmio New Research Investigator.

Notas de rodapé

 

DIVULGAÇÃO:

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

 

Referências

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