A dopamina modula a expectativa de recompensa durante o desempenho de uma tarefa de caça-níqueis em ratos. Evidência de um efeito de quase falha. (2011)

MATERIAIS E MÉTODOS

Assuntos

Os sujeitos foram ratos Long Evans macho 16 (Charles River Laboratories, St Constant, NSW, Canadá) pesando 250-275 g no início do teste. Os assuntos eram alimentos restritos a 85% do seu peso de alimentação livre e mantido em 14 g ração de rato dada diariamente. A água estava disponível ad libitum. Todos os animais foram alojados em uma sala de colônias climatizadas mantida a 21 ° C em um 12 reverso h
programação claro-escuro (luzes apagadas 0800). Testes comportamentais e habitação
estavam de acordo com o Canadian Council of Animal Care e todos
protocolos experimentais foram aprovados pelo Comitê de Cuidado Animal da UBC.

Aparelho Comportamental

Os testes foram realizados em oito câmaras operantes padrão de cinco furos, cada uma
dentro de um gabinete ventilado de atenuação de som (Med Associates St Albans,
Vermont). A configuração das câmaras era idêntica àquela
descrito anteriormente (Zeeb et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.),
com a adição de alavancas retráteis localizadas em ambos os lados da
bandeja de comida. As câmaras eram controladas por software escrito em MED-PC pela CAW
em execução em um computador compatível com IBM.

Teste Comportamental

Habituação e treinamento

Em resumo, os indivíduos foram inicialmente habituados às câmaras de teste e
aprendi a responder em cada uma das alavancas retráteis para ganhar comida
recompensa. Os animais foram treinados em uma sucessão de versões simplificadas
do programa de slot machine que aumentou gradualmente em complexidade. UMA
descrição detalhada de cada estágio de treinamento é fornecida em
Em formação.

Tarefa de caça-níqueis

Um esquema de tarefas é fornecido em Figura 1. Os três buracos intermediários da matriz de cinco buracos foram usados ​​na tarefa
(furos 2 – 4). O rato iniciou cada tentativa pressionando a alavanca de rolagem.
Esta alavanca então se retraiu e o furo interno da luz 2 começou a piscar
frequência de 2 Hz (Figura 1a). Uma vez, o rato fez uma resposta de nariz contra esta abertura, a luz
dentro de ativado ou desativado (resumido doravante como '1' ou '0') para
restante do julgamento. Dependendo do estado de iluminação do
luz, ou um 20 kHz ('on') ou 12 kHZ ('off') soou para 1 s, após o que a luz no orifício 3 começou a piscar (Figura 1b). Novamente, uma resposta de insuflação causou a ativação ou desativação da luz e acionou a apresentação de um 1 s 20/12 tom kHZ, após o qual a luz no orifício 4 começou a piscar (Figura 1c).
Uma vez que o rato tivesse respondido no buraco 4 e a luz interna estivesse ligada ou
fora, novamente acompanhado pelo tom relevante, tanto a coleta e rolo
alavancas foram apresentadas (Figura 1d ee).

O rato foi então obrigado a responder em uma ou outra alavanca, e o ótimo
escolha foi indicada pelo estado de iluminação das luzes nos orifícios
2 – 4. Em testes de vitória, todas as três luzes foram acesas (1,1,1), e uma
resposta sobre a alavanca de recolha entregue pastilhas de açúcar 10 (Figura 1d). Se alguma das luzes estiver desligada (por exemplo, Figura 1e), então uma resposta na alavanca de coleta leva a um 10 s
período de tempo limite durante o qual o prêmio não pode ser ganho. O uso de
três buracos ativos resultaram em oito possíveis tipos de teste (Figura 1f,
(1,1,1); (1,1,0); (1,0,1); (0,1,1); (1,0,0); (0,1,0); (0,0,1);
(0,0,0)), cuja incidência foi pseudo-aleatoriamente distribuída uniformemente
durante toda a sessão em um cronograma de relação variável 8. Se o rato escolheu
a alavanca de rolagem em qualquer tentativa, então a recompensa potencial ou o tempo debitado era
cancelado, e um novo julgamento começou. Assim, em testes de vitória, o melhor
estratégia era responder sobre a alavanca de coleta para obter o
recompensa, enquanto que em ensaios de perda, a estratégia ideal era ao invés
responda na alavanca de rolagem e inicie uma nova tentativa. Se o rato escolheu
coletar, ambas as alavancas recolhidas até o final da entrega da recompensa/tempo limite
período, após o qual a alavanca do rolo foi apresentado eo rato poderia
inicie o próximo teste. A tarefa foi totalmente auto-suficiente em que
animais não foram obrigados a fazer nenhuma das respostas dentro de um
janela de tempo particular; se necessário, o programa continuaria aguardando
para o animal fazer a próxima resposta válida na sequência até
o final da sessão. O único ponto em que o rato poderia falhar
completar um julgamento foi, portanto, se a sessão terminou no meio.
Os animais receberam cinco sessões diárias de testes por semana até
padrões estatisticamente estáveis ​​de resposta foram estabelecidos
cinco sessões (número máximo de sessões realizadas para atingir os critérios,
incluindo todas as sessões de treinamento: 49 – 54). Os animais foram considerados
adquiriram a tarefa com sucesso se completaram> 50 tentativas por
sessão e fez <50% coletar respostas em ensaios de perda clara (0,0,0).

O atual paradigma é semelhante a uma tentativa anterior de modelar o jogo de caça-níqueis em ratos (Peters et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.),
em que os animais foram obrigados a escolher entre uma alavanca de recolha e
'Girar' ou 'Rolar' alavanca dependendo de um padrão de luz. No entanto, no
reportado por Peters et al (2010), o buraco anterior tinha que ser iluminado para que o subsequente
luz a ser ligada. Como resultado, os sujeitos poderiam resolver
discriminação, atendendo exclusivamente à última luz iluminada no
seqüência. No presente estudo, os animais também foram solicitados a
nosepoke nos buracos de resposta para garantir que eles estavam assistindo a, ou
pelo menos de frente, as luzes de estímulo durante o julgamento.

Desafios Farmacológicos

Uma vez estabelecido comportamento basal estável, foi determinada a resposta aos seguintes compostos: d-anfetamina (0, 0.6, 1.0, 1.5 mg/kg), eticloprida (0, 0.01, 0.03, 0.06 mg/kg), SCH 23390 (0, 0.001, 0.003, 0.01 mg/kg), quinpirole (0, 0.0375, 0.125, 0.25 mg/kg) e SKF 81297 (0, 0.03, 0.1, 0.3 mg/kg). Drogas foram administradas 10 min antes do teste de acordo com uma série de desenhos quadrados quadrados em diagrama para doses AD: ABCD, BDAC, CABD, DCBA; p.329 (Cardeal e Aitken, 2006). Cada droga/salinas
dia do teste foi precedido por um dia de referência livre de drogas e seguido por um dia
em que os animais não foram testados. Os animais foram testados sem drogas por
menos 1 semana entre cada série de injeções para permitir que uma linha de base comportamental estável seja restabelecida.

Extinção e Reintegração

A extinção/teste de reintegração foi de um desenho semelhante ao utilizado na auto-administração de drogas
experimentos. O objetivo dessa manipulação era observar se a tarefa
o desempenho extinguir-se-ia mais lentamente se os julgamentos putativos de near-miss
estavam presentes, de acordo com alguns relatos na literatura humana (Kassinove e Schare, 2001; MacLin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
Os ensaios near-miss foram definidos como qualquer tipo de estudo em que dois de
três furos ativos foram iluminados (veja a seção de resultados para justificativa).
Após a conclusão de todos os desafios farmacológicos, os animais
foram divididos em dois grupos pareados para ambos o número de tentativas
concluída e o padrão de respostas coletadas observado em diferentes
tipos de julgamento. Ambos os grupos executaram a tarefa da máquina caça-níqueis
extinção, durante o qual uma resposta a cobrar após um teste de vitória não
resultou na entrega de recompensa. Para um grupo de ratos, os testes de quase falha
foram omitidos do jogo. A incidência de vitórias e testes de perda clara foi
mantido igual entre os dois grupos. Após as sessões de extinção 10, todos os ratos
foram restabelecidos na tarefa de slot machine padrão para um 10 adicional
sessões durante as quais os julgamentos de vitórias foram mais uma vez recompensados. Mais rápido
a reintegração poderia ser indicativa de um maior engajamento no espaço
tarefa da máquina. Os ensaios near miss estavam presentes em ambos os grupos durante
reintegração.

Drogas

Todas as doses de droga foram calculadas como o sal e dissolvidas em 0.9% solução salina estéril. Todas as drogas foram preparadas frescas diariamente e administradas via intraperitoneal em um volume de 1 mg/ml. Cloridrato de eritoprida, cloridrato de SCH 23390 e quinpirole
cloridrato foram adquiridos da Sigma-Aldrich (Oakville, Canadá). SKF
O hidrobrometo de 81297 foi adquirido à Tocris Bioscience (Ellisville,
MO) DO hemisulfato de -ameta-amina foi comprado com isenção da Health Canada da Sigma-Aldrich UK (Dorset, Inglaterra).

Análise de Dados

As seguintes variáveis ​​foram analisadas para cada tipo de estudo: a porcentagem
de ensaios em que os animais pressionavam a alavanca de coleta (arcsine
transformada), a latência média para responder na alavanca de coleta e
a latência para responder em cada abertura quando a luz dentro era
piscando. O número de ensaios concluídos por sessão também foi analisado.
A latência para escolher a alavanca de rolagem após cada teste não foi incluída
na análise formal como esta medida foi distorcida pelo maior
incidência de respostas erradas de coleta, resultando em um 10 s
penalidade de tempo, em alguns tipos de testes, e o tempo gasto para consumir açúcar
pelotas em testes de vitória. Todos os dados foram submetidos a dentro de sujeitos
análise de variância de medidas repetidas (ANOVAs), conduzida usando SPSS
software (SPSS v16.0, Chicago, IL).

Durante o treinamento, a escolha da alavanca de coleta e a latência da alavanca de coleta foram analisadas em cinco
de sessão (semanal) com sessão (cinco níveis) e tipo de julgamento (oito
níveis) como fatores dentro dos sujeitos. Uma linha de base estável foi definida como a
falta de um efeito significativo de sessão ou tipo de ensaio × sessão
interação. Para determinar o impacto do número de luzes
iluminados, independentemente da posição espacial, os dados foram agrupados
Ensaios de luz 2 ((1,1,0), (1,0,1) e (0,1,1)) e ensaios de uma luz
((1,0,0), (0,1,0) e (0,0,1)). ANOVA foi então realizada com a sessão
e luzes acesas (níveis 4, 0 – 3) como fatores internos. o
latência para responder na matriz foi primeiro submetido a ANOVA com
sessão, tipo de teste e buraco (níveis 3) como fatores dentro de objetos. Em
para determinar se responder no próximo buraco foi afetado por
a iluminação do buraco anterior, a latência média para responder em
o buraco do meio, se o primeiro buraco foi ligado ou desligado foi calculado,
independentemente do tipo de teste. Da mesma forma, a latência média para responder
o último buraco se o buraco do meio estava ligado ou desligado foi determinado.
Estes dados foram então submetidos a ANOVA com sessão, buraco (dois níveis:
meio e último) e estado do furo anterior (dois níveis: ligado e desligado) como
fatores dentro dos sujeitos. Os ensaios concluídos por sessão foram analisados ​​por um
ANOVA simples com sessão como o único fator dentro dos sujeitos. o
resposta aos diferentes desafios farmacológicos foi analisada utilizando
métodos ANOVA semelhantes, mas o fator de sessão foi substituído por uma dose
fator.

Os dados das sessões de extinção e reintegração da 10 também foram analisados ​​pela ANOVA nos escaninhos de dias 3-4, com o
adição de grupo (níveis 2) como um fator entre os sujeitos. Como análise
de todas as outras variáveis ​​foi confundida pelo fato de que nem todos os ensaios
tipos estavam presentes em ambos os grupos, a única variável analisada
sessões de extinção foi o número de tentativas concluídas. Em todas as análises,
o nível de significância foi estabelecido em p<0.05. Se a probabilidade de ocorrência de um evento for <0.1, a observação foi descrita como uma tendência.

Soutien da página   

RESULTADOS

Desempenho da linha de base

Quatro animais foram excluídos da análise por causa do não cumprimento dos
seguintes critérios de aprendizagem: estes ratos não realizaram pelo menos 50
ensaios por sessão, nem fizeram menos do que 50% coletar erros em testes de perda clara (0,0,0). O número final de ratos incluídos no estudo foi, portanto, 12.

Escolha de alavanca

Em testes de vitória, ratos responderam na alavanca de coleta praticamente 100% tempo, garantindo assim a entrega da recompensa prevista (Figura 2a eb).
Em contraste, se nenhuma das luzes estiver acesa (uma perda "clara"), os ratos
mostrou uma forte preferência pela alavanca de rolagem agora vantajosa. Contudo,
mesmo em ensaios de perda tão clara, ratos ainda erroneamente responderam sobre o
Colete alavanca em aproximadamente 20% de ensaios. A preferência pela alavanca de coleta variou significativamente entre os outros tipos de teste (Figura 2b, tipo de teste: F_7, 77=56.75, p<0.01). O preditor mais claro do padrão de escolha observado foi o grau de
que o julgamento se assemelhou a uma vitória, como ilustrado pelo forte positivo
correlação observada entre o número de luzes acesas e as
porcentagem de respostas coletadas (Figura 2a).

Assim, a presença de sinais putativos de 'vitória' em ensaios de perda linearmente
aumentou a probabilidade de que o rato responderia como se o ensaio fosse um
ganhar julgamento e fazer uma resposta de coleta mal adaptada. Desta forma,
respostas coletadas errôneas poderiam refletir um processo semelhante a um
efeito "quase falta". Este efeito é mais forte nos ensaios de perda de luz 2, em
qual a preferência pela alavanca de coleta é significativamente maior do que
chance, e também maior do que a observada para as perdas de luz 1 ou
perdas (luzes iluminadas: F_3, 33=245.23, p<0.01; 2 vs 1-luzes: F_1, 11=143.57, p<0.01; 2 vs Luzes 0: F_1, 11=249.20, p<0.01), embora ainda seja significativamente menor do que o observado durante as tentativas de vitória (2 vs Luzes 3: F_3, 33=128.92, p

Embora o número total de luzes acesas por teste seja um melhor preditor de escolha de alavanca de coleta do que a iluminação de qualquer luz
Em particular, tendia a haver alguma variação entre as taxas de erro
1-light (tipo de teste: F_2, 22=3.061, p=0.067) e perdas de luz 2 (tipo de teste: F_2, 22=3.717, p=0.041)
potencialmente indicando que a localização espacial dos buracos exatos
iluminada pode afetar a tendência dos ratos para coletar ou rolar
alavanca. Numericamente, o maior número de respostas erradas ocorreu
quando a última luz foi iluminada. É possível que um atento
viés pode ter se desenvolvido para essa abertura, potencialmente devido ao seu
proximidade no espaço e no tempo para a alavanca de coleta. No entanto, comparando o
1-luz perdas, iluminação da luz final na série levou a um
maior taxa de erro do que a iluminação do orifício central ((0,1,0) vs (0,0,1): F_1, 11=5.026, p=0.047), mas não o primeiro buraco ((1,0,0) vs (0,0,1): F_1, 11=2.682,
NS). Da mesma forma, se o furo final não foi iluminado em uma luz 2
perda, observou-se uma taxa de erro mais baixa em comparação com uma perda em que
os primeiros e últimos furos foram colocados em on ((1,1,0) vs (1,0,1): F_1, 44=7.643, p=0.018), mas não se apenas as duas últimas luzes estiverem acesas ((1,1,0) vs (0,1,1): F_1, 44=2.970,
NS). Com base nas análises estatísticas, seria, portanto,
parece que um sinal de vitória no meio da seqüência é menos poderoso
de um no final ou no início, mas a iluminação de qualquer
buraco não é suficiente, por si só, para determinar a escolha da alavanca.
Seja apresentando as sugestões em ordem aleatória, ao invés de da esquerda para
direito, melhoraria esses efeitos, ainda está por ser determinado.

Latências de resposta

Em contraste com a distribuição das respostas da alavanca de coleta, a latência
responder na alavanca de coleta não varia dependendo da luz
padrão (tabela suplementar S1: tipo de teste: F_7, 77=0.784,
NS). A latência para responder em cada buraco sucessivo diminuiu
do primeiro ao último buraco do julgamento, independentemente do
tipo de ensaio (tabela suplementar S2: furo: F_2, 22=17.773, p<0.01, tipo de teste: F_7, 77=1.724,
NS). Do ponto de vista teórico, se a iluminação de uma luz no
sequência foi interpretada como um sinal de reforço positivo, então este
o resultado deve facilitar a resposta subsequente. Assim, pode-se esperar
uma diminuição na latência para responder no buraco subseqüente se o
buraco anterior tinha definido para on. Por outro lado, a latência para responder no
o próximo buraco deve aumentar se o buraco anterior tiver sido desativado. Em ordem
para investigar se este era o caso, a latência para responder no
buraco médio foi analisado dependendo se o primeiro buraco tinha definido para
ligado ou desligado, independentemente do tipo de teste. Da mesma forma, a latência para responder
no último buraco foi analisado dependendo do estado do buraco do meio.
No início do treinamento, houve um efeito significativo do anterior
estado do buraco na velocidade de resposta, em que os ratos demoraram mais
responder no buraco subseqüente se o buraco anterior tivesse sido desativado
em vez de (Figura 2c; semana de estado do buraco anterior 1: F_1, 11=6.105, p=0.031; semana 2: F_1, 11=10.779, p=
Contudo, uma vez estabelecido um padrão de base estável de escolha,
este efeito não foi mais significativo (semana 3: estado anterior do furo: F_1, 11=0.007, NS).

Ensaios concluídos

O número médio de tentativas concluídas por sessão, uma vez que um comportamento estável
linha de base foi alcançada foi 71.0 ± 3.61 (SEM). Ao longo do
experiência, este número aumentou gradualmente (Tabela Suplementar S3),
o que pode ser indicativo de uma melhoria geral no envolvimento de tarefas com
teste repetido. No entanto, a distribuição global de
as respostas através do tipo de teste permaneceram constantes.

Efeito da administração de anfetaminas no desempenho de tarefas

Anfetamina aumentou seletivamente o número de respostas coletadas feitas em perda
ensaios, mas isso depende do número de luzes definido para on como indicado
por uma interação significativa entre a dose e o número de luzes
iluminado (Figura 3a; dose × luzes iluminadas - todas as doses: F_9, 99=3.636, p=
A análise dos efeitos simples mostrou que as doses de anfetaminas dependem
aumentou as respostas coletadas após perdas claras (dose: F_3, 33=4.923, p=0.006; salina vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=9.709, p=0.01; salina vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=7.014, p=0.023), e houve uma tendência para um aumento nos erros de coleta em ensaios de perda de luz 1 (dose: F_3, 33=3.128, p=0.039; salina vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=3.510, p=
Em relação à última observação, a capacidade de aumento de anfetaminas
recolher erros só foi estatisticamente significativo quando a última luz
foi iluminado (Figura 3b; dose × tipo de teste: F_21, 231=2.521, p=0.022; dose (0,0,1): F_3, 33=3.234, p=0.035; (0,1,0): F_3, 33=0.754, NS; (1,0,0): F_3, 33=2.169, NS).

A anfetamina também aumentou seletivamente a latência para responder na alavanca de coleta
nos mesmos tipos de teste em que significativamente mais errados coletar
erros foram feitos (Tabela Suplementar S1, dose × tipo de ensaio todas as doses: F_21, 231=2.010, p=0.007; salina vs 1.0 mg/kg: F_7, 77=2.529, p=0.021; salina vs 1.5 mg/kg: F_7, 77=3.720, p=0.002; (0,0,0): F_3, 33=4.892, p=0.006; - (0,0,1): F_3, 33=3.764, p=
Em contraste, as anfetaminas geralmente diminuíram a latência para responder
as aberturas, independentemente do tipo de ensaio (tabela suplementar S2,
dose: F_3, 33=12.649, p=0.0001; tipo de teste: F_7, 77=1.652, NS; salina vs 0.6 mg/kg: dose: F_1, 11=7.977, p=0.017; salina vs 1.0 mg/kg: F_1, 11=10.820, p=0.017; salina vs 1.5 mg/kg: F_1, 11=12.888, p=
Além disso, as anfetaminas tendem a tornar os ratos mais rápidos para responder
buraco se o buraco anterior tinha definido em em vez de fora, uma reminiscência de
seu comportamento durante a aquisição de tarefas (Figura 3c; dose × estado do furo anterior: F_3, 33=2.710, p=0.096; salina anterior estado do furo: F_1, 11=0.625, NS; −1.5 mg/kg: F_1, 11=7.052, p=0.022). A anfetamina não alterou o total de ensaios concluídos por sessão (Tabela Suplementar S3; dose: F_3, 33=1.385,
NS). A anfetamina, portanto, aumentou a velocidade de resposta no
matriz, particularmente após um sinal positivo (luz
prejudicou o uso do padrão de luz para guiar a escolha da alavanca, de forma que
coletar respostas foram feitas apesar do mínimo ou nenhum indicador que recompensa
era provável.

Efeito do D₂ Receptor Antagonista Eticlopride no Desempenho de Tarefas

A dose mais elevada de eticloprida reduziu o número médio de ensaios
completada para menos de 20, portanto esta dose não foi incluída no
análise. Todos os dados são fornecidos em Informações suplementares
(Figura suplementar S1, tabelas suplementares S1 – S3). Embora o termo
'D₂ receptor 'é aqui utilizado para maior clareza, reconhece-se que tanto a eticloprida como o quinpirol se ligam com menor afinidade a outros D₂receptores similares (D₃ e D₄), e que alguns desses achados podem ser atribuídos a ações no D₂ família de receptores, em vez de ao D₂ receptor especificamente.

A eticloprida não afetou a proporção de respostas coletadas feitas independentemente
o número de luzes acesas por teste (dose × luzes acesas: F_6, 66=1.489, NS) ou o padrão de luz exato (dose × tipo de teste: F_14, 154=1.182, NS). A dose mais elevada de eticloprida tendeu a aumentar a latência para responder à alavanca de recolha (dose: F_2, 22=3.306, p=0.056; salina vs 0.03 mg/kg: dose: F_1, 11=12.544, p=0.005). Ambas as doses aumentaram a latência para responder na matriz (dose: F_2, 22=15.797, p<0.01; dose salina vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=7.322, p=0.02; salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=19.462, p<0.01) e diminuiu significativamente o número de ensaios concluídos (dose: F_2, 22=31.790, p<0.01; salina vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=11.196, p=0.007; salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=43.949, p<0.01; ensaios concluídos 0.01 mg/kg: 59.0 ± 6.22; −0.03 mg/kg: 17.67 ± 4.06). Este padrão de dados indica que o D₂ antagonista do receptor geralmente diminuía a atividade motora,
afetando especificamente quaisquer aspectos cognitivos da tarefa pertencente
a decisão de responder na alavanca de coleta.

Efeito do D₁ Receptor Antagonista SCH 23390 no Desempenho de Tarefas

Todos os dados são fornecidos em Informações suplementares (figura suplementar S2, tabelas suplementares S1 – S3).

O SCH 23390 não afetou a preferência pela alavanca de coleta, independentemente
o número de luzes acesas (dose × luzes acesas: F_9, 99=0.569, NS) ou tipo de estudo específico (dose × tipo de teste: F_21, 231=0.764, NS). Embora a dose mais alta tenha aumentado a latência para responder na alavanca de coleta (dose: F_3, 33=5.968, p=0.002; salina vs 0.01 mg/dose kg: F_1, 11=10.496, p<0.01) e aumentou a latência para responder na matriz (dose: F_3, 33=4.603, p=0.008), o número de ensaios completados sob esta dose também foi drasticamente reduzido (ensaios concluídos sob 0.01 mg/kg: 20.7 ± 5.0; dose: F_3, 33=40.66, p=0.0001; salina vs 0.01 mg/kg: F_1, 11=60.601, p=
Assim, semelhante aos efeitos da eticloprida, a dose mais elevada
moderada diminuição da produção motora, mas não afetou nenhum
aspectos da tarefa.

Efeito do D₂ Agonist Quinpirole no desempenho de tarefas

A dose mais elevada de quinpirol reduziu o número médio de ensaios realizados para menos de 20, pelo que esta dose não foi incluída na análise.

O quinpirol aumentou significativamente a proporção de respostas de coleta erradas feitas em ambas as
ensaios e ensaios de perda clara (Figura 4a; dose × luzes acesas: F_6, 66=7.586, p=0.002; salina vs 0.0375 mg/kg: F_3, 33=8.163, p=0.0001; salina vs 0.125 mg/kg: dose × luzes iluminadas F_3, 33=14.865, p=
Quebrando os dados pelo padrão preciso de luzes, significativo
efeitos do fármaco foram observados em todos os tipos de ensaios, excepto nos ensaios com vitórias (Figura 4b; dose: F_2, 22=16.481, p=0.0001; dose × tipo de teste: F_14, 154=4.746, p=0.0001; dose (1,1,1) F_2, 22=1.068, NS todos os outros tipos de teste F> 3.25, p
Comparando as duas doses de droga, a dose mais alta pareceu induzir um
maior aumento nos erros de coleta, particularmente em testes de luz 0
(0.0375 vs 0.125 mg/kg: dose × tipo de teste: F_7, 77=2.880, p=

O quinpirol também aumentou a latência para responder na alavanca de coleta, independentemente
de tipo de ensaio ou dose (Tabela Suplementar S1; dose: F_2, 22=14.035, p=0.0001, dose × tipo de teste: F_14, 154=0.475, NS; salina vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=18.563, p=0.001; salina vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=30.540, p=
Da mesma forma, ambas as doses aumentaram a latência para responder na matriz
independentemente do tipo de estudo (Tabela Suplementar S2; dose: F_2, 22=8.986, p=0.001; dose × tipo de teste: F_14, 154=1.500, NS; salina vs 0.0375 mg/dose kg: F_1, 11=9.891, p=0.009; salina vs 0.125 mg/dose kg: F_1, 11=20.08, p=0.001) ou o estado de iluminação do furo anterior (Figura 4c; dose × estado do furo anterior: F_2, 22=0.291,
NS). Ambas as doses de quinpirole também diminuíram o número de tentativas
completada em grau semelhante (Tabela Suplementar S3; testes concluídos
-0.0375 mg/kg: 47.08 ± 5.8; −0.125 mg/kg: 40.92 ± 3.8; dose: F_2, 22=44.726, p=0.0001; salina vs 0.0375 mg/kg: F_1, 11=45.633, p=0.0001; salina vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=57.513, p=0.0001; 0.0375 vs 0.125 mg/kg: F_1, 11=1.268,
NS). Em resumo, embora o quinpirole tenha reduzido a produção motora, tanto
doses levam a um aumento nas respostas de coleta errôneas em ensaios de perda
que foram particularmente pronunciadas nas perdas 1-light e 2-light.

Efeito do D₁ Receptor de Agonistas SKF 81297 no Desempenho de Tarefas

Todos os dados são fornecidos em Informações suplementares (figura suplementar
S3, Tabelas Suplementares S1 – S3). O SKF 81297 teve muito pouco efeito
desempenho da tarefa. A proporção de respostas coletadas permaneceu
inalterado (dose: F_3, 33=0.086, NS; dose × tipo de teste: F_21, 231=1.185, NS; dose × luzes acesas: F_9, 99=1.516, NS) assim como a latência para pressionar a alavanca de coleta (dose: F_3, 33=0.742, NS; dose × tipo de teste: F_21, 231=0.765, NS). A dose mais alta diminuiu marginalmente o número de tentativas concluídas (dose F_3, 33=4.764, p=0.007, solução salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=10.227, p=0.008) e aumentou a latência para responder na matriz, independentemente do estado de iluminação de qualquer um dos orifícios (dose: F_3, 45=4.644, p=0.007; salina vs 0.03 mg/kg: F_1, 11=15.416, p=0.002; dose × estado do furo anterior: F_3, 33=2.047, NS).

Extinção e Reintegração

Quando coletar respostas após os testes de vitória não serem mais recompensados, todos os ratos
mostrou uma diminuição constante no número de ensaios concluídos (Figura 5a; dia: F_9, 90=50.3, p<0.01). A presença ou ausência de ensaios de 'near-miss' de 2 luzes não alterou a taxa de extinção (dia × grupo: F_9, 90=0.503, NS; grupo: F_1, 10=0.365,
NS). No entanto, quando os julgamentos de ganhos foram mais uma vez indicadores válidos que
recompensa estava disponível, o número de ensaios concluídos começou a aumentar
e os animais voltaram a envolver-se na tarefa. Embora ambos os grupos de animais
realizando números comparáveis ​​de ensaios após as sessões 10, a inicial
taxa de 'reintegração' do jogo de caça-níqueis foi mais rápida em ratos
que não tinham experimentado quase-falhas durante a extinção (Figura 5a; dias 1 – 3: sessão × grupo: F_2, 20=4.310, p=0.028; dias 4 – 6: sessão × grupo: F_2, 20=4.677, p=0.022; dias 7 – 10 session × group: F_3, 30=1.323,
NS). Apesar dessa diferença no número de tentativas concluídas, o
proporção de respostas de alavanca de coleta feitas nos vários tipos de teste,
ea latência para pressionar a alavanca de coleta, não diferiu entre o
grupos em qualquer estágio durante a reintegração (dias 1 – 3, 4 – 6 e 7 – 10:
sessão × grupo, sessão × grupo × tipo de ensaio, todos Fs <2.1, NS). Até
nos primeiros dias 3 de testes, a distribuição de respostas coletadas
através dos vários tipos de julgamento se assemelhava muito ao visto antes
extinção (Figura 5b).

À medida que o número de tentativas concluídas por sessão aumentou, a latência
responder na matriz diminuiu, mas isso foi observado no mesmo grau
em ambos os grupos (Tabela Suplementar S2; dias 1 – 3: sessão: F_2, 20=14.182, p=0.0001; sessão × grupo: F_2, 20=1.772,
NS; dias 4–6, 7–10: sessão, sessão × grupo: todos Fs <2.3, NS).
No entanto, os animais que não foram expostos a ensaios 'near-miss' durante
extinção foram muito mais sensíveis ao estado de iluminação do
buraco anterior durante essas sessões iniciais de reintegração, na medida em que
tendia a responder mais rapidamente se a luz anterior tinha definido em vez de
fora (Figura 5c dias 1 – 3: sessão × estado do furo anterior × grupo: F_2, 20=3.798, p=0.04; sessão de grupo 'sem quase falta' × estado do buraco anterior: F_2, 10=3.583, p=0.067; sessão de grupo 'near-miss' × estado do buraco anterior: F_2, 10=0.234,
NS). Portanto, embora a presença ou ausência de testes de quase
não afetam superficialmente a taxa de extinção, animais que não
experimentos near-miss experientes sob condições de não-recompensa foram mais rápidos
para reengajar na tarefa.

Soutien da página   

DISCUSSÃO

Os relatos cognitivos do jogo de azar propõem que a experiência de quase ganhar pode sustentar o comportamento do jogo e pode promover o JP em indivíduos vulneráveis ​​(Reid, 1986; Griffiths, 1991; Clark, 2010). Aqui, mostramos que os ratos são capazes de realizar uma tarefa complexa de discriminação condicional (CD) que é estruturalmente análoga a uma slot machine simples. Os ratos aprenderam que a iluminação de todas as três luzes na matriz sinalizava que a recompensa estava disponível se uma resposta fosse feita na alavanca de coleta, enquanto que fazer essa resposta após qualquer outro padrão de luz levaria a uma 10. s tempo fora. Os animais foram capazes de discriminar com sucesso se uma resposta na alavanca de coleta era vantajosa na maioria dos ensaios. No entanto, os ratos consistentemente fizeram uma alta taxa de respostas de coleta erradas quando duas das três luzes foram iluminadas, e estes foram os únicos ensaios em que a taxa de erro foi consistentemente e marcadamente maior do que o acaso. Essa resposta errônea sugere que os testes de luz 2 produzem um efeito de quase falta, na medida em que são interpretados como mais semelhantes a uma vitória do que a uma perda, apesar da falta de reforço fornecida. Tanto a anfetamina quanto o D₂ O quinpirole, um agonista do receptor, aumentou os erros de coleta em testes não relacionados a ganhos, sugerindo que o aumento da sinalização de DA pode aumentar a expectativa de entrega de recompensa nos testes de perda.

Em contraste com o nosso achado anterior de que a eticloprida melhorou o desempenho de uma tarefa de jogos de azar em ratos (rGT; Zeeb et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), o D₂ antagonista do receptor não alterou o comportamento na tarefa da máquina caça-níqueis.sua comparação rudimentar apoia a sugestão de que os compostos farmacêuticos não terão necessariamente efeitos similares em todas as formas de comportamento de jogo (Grant e Kim, 2006). No entanto, também é importante notar que o D₂ O haloperidol, um antagonista do receptor, tem efeitos diferentes sobre o desempenho de caça-níqueis em controles saudáveis vs aqueles com PG (Zack e Poulos, 2007; Tremblay et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), e deve-se ter cuidado ao extrapolar entre modelos animais e populações humanas de pacientes. Além disso, embora este paradigma de roedores compartilhe algumas características-chave com um slot machine simples, existem algumas diferenças óbvias que devem ser reconhecidas. Por exemplo, os ratos não puderam ajustar o tamanho da aposta, nem escolher arriscar uma quantia maior pela chance de um pagamento maior, mesmo que tais contingências sejam uma característica de algumas máquinas caça-níqueis comerciais (Kassinove e Schare, 2001; Weatherly et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Harrigan e Dixon, 2010).

Além disso, os ratos foram obrigados a parar cada luz individualmente, em vez de esperar que todas as três luzes se ajustassem após uma única resposta. Esse recurso pode ter engajado diferencialmente os mecanismos subjacentes à aprendizagem instrumental, em detrimento do comportamento (pavloviano) de comportamento pensado para fundamentar os aspectos do jogo de máquina caça-níqueis (Reid, 1986; Griffiths, 1991). Dito isso, alguns jogos modernos de caça-níqueis oferecem uma variedade de oportunidades para os seres humanos intervirem para encerrar diretamente as rodadas de carretel e influenciar o tempo de eventos aleatórios (Harrigan, 2008). Não obstante as limitações acima, portanto, oNossos experimentos demonstram que as tentativas de perda que se assemelham a vitórias podem aumentar a expressão comportamental da expectativa de recompensa em ratos de uma maneira descrita pelas teorias cognitivas do comportamento do jogo, e que esse efeito é suscetível a pelo menos duas manipulações da atividade da dopamina.

Poder-se-ia argumentar que a maior proporção de respostas coletadas nos ensaios de perda de luz 2 poderia ter surgido simplesmente porque os animais lutavam para discriminar esses e os ensaios de ganho de luz 3 em um nível perceptivo, em vez de refletir diferenças na interpretação cognitiva do resultados de ensaios. Embora a similaridade perceptual deva, de fato, contribuem para os efeitos vistos aqui, há várias razões para supor que nossas descobertas não são artefatos de discriminações prejudicadas entre os padrões de luz. Em primeiro lugar, sob condições de linha de base, ficou claro que os animais foram capazes de discriminar de forma confiável entre os resultados vencedores e quase perdidos, como evidenciado pelo número significativamente maior de respostas coletadas após a última comparação com a primeira. Em segundo lugar, um número diferente de respostas de coleta erradas foi observado após resultados diferentes consistindo em apenas duas luzes acesas (cf (1,1,0) vs (1,0,1)), indicando novamente que os ratos podem discriminar de forma fiável entre os vários padrões de luz. Terceiro, as doses de quinpirole que produziram aumentos tão acentuados nas taxas de erro em ensaios near-miss não prejudicam a precisão da detecção do alvo na tarefa do tempo de reação em série de cinco escolhas, uma medida bem validada da atenção visuoespacial (Winstanley et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Tais dados tendem a excluir a possibilidade de que nossa demonstração de efeitos de quase-falta na expectativa de recompensa em ratos possa ser atribuída simplesmente a dificuldades na discriminação visual.

Alternativamente, é possível que as respostas errôneas na alavanca de coleta após quase-acidentes apenas reflitam os efeitos vestigiais do treinamento anterior; à medida que a complexidade da tarefa aumentava gradualmente em diferentes estágios de treinamento, havia casos em que a recompensa era entregue se apenas uma ou duas luzes fossem acesas. No entanto, mais uma vez, a descoberta de que as respostas de coleta de ratos não foram distribuídas uniformemente em testes de 2 luzes argumenta contra esta possibilidade: o padrão
(1,0,1) nunca foi associado a um resultado recompensador no treinamento, mas as respostas coletadas foram mais frequentes neste tipo de estudo. Além disso, devido aos repetidos testes necessários para os desafios farmacológicos, os animais experimentaram centenas de perdas de luz 2 não reforçadas ao longo do experimento em comparação com o número relativamente pequeno de
Testes 2-light recompensados ​​em algumas sessões de treinamento. Não é incomum que os animais sejam moldados para fazer uma resposta durante o treinamento que eles são então obrigados a subsequentemente inibir em uma tarefa cognitiva (por exemplo, durante a aprendizagem de estratégia) (Floresco et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.)). Portanto, é improvável que o período limitado de reforço recebido durante o treinamento possa explicar a persistente preferência pela alavanca de coleta em testes de quase acidentes.

Os dados de latência de resposta também indicam que os ratos foram capazes de detectar o status de iluminação dos buracos e foram sensíveis às conseqüências, quando um determinado buraco foi desativado, respondendo
no buraco subseqüente foi mais lento. No entanto, este efeito foi apenas
observado anteriormente no treinamento, antes do desempenho da tarefa estabilizar. Por
Nesta métrica, parece que os animais se tornaram menos
sensível ao feedback de momento a momento fornecido durante um julgamento
a formação continuava, ainda que tal informação pudesse determinar se
recompensa estava finalmente disponível. É tentador usar esses dados para
argumentam que o desempenho da tarefa tornou-se mais "automático" ou compulsivo
ao longo do tempo (Jentsch e Taylor, 1999; Robbins e Everitt, 1999).
Contudo, os ratos permaneceram extremamente sensíveis ao cancelamento de
recompensa esperada, como evidenciado pela queda acentuada em ensaios concluídos
durante a extinção. Esses dados podem indicar que o desempenho ainda era
em grande parte orientada para o objetivo, em vez de habitual, embora isso continue a ser
confirmada usando um teste mais preciso, como desvalorização em vez de
omitindo a recompensa esperada (Balleine e Dickinson, 1998).
Ao contrário de alguns relatórios anteriores em seres humanos, a extinção da tarefa
o desempenho não foi mais lento na presença de testes near-miss.
No entanto, as quase-falhas nem sempre retardam a extinção, e esse efeito
parece depender criticamente da freqüência de eventos near-miss (Kassinove e Schare, 2001) e o número de jogos realizados (MacLin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
O paradigma de extinção usado aqui, enquanto típico em design para um
experiência em teoria de aprendizagem animal, também não é comparável ao tipo de
extinção experimentada durante alguns episódios de jogo em que ganha
simplesmente não ocorre. Portanto, é necessário mais trabalho para determinar
se os ensaios near-miss afetam a taxa de extinção em ratos usando um
mais semelhante conjunto de parâmetros para aqueles utilizados no pertinente humano
estudos.

Embora a ausência de testes de quase
não afeta o curso do tempo de extinção, a reintegração na tarefa
o desempenho foi mais rápido neste grupo, e estes ratos foram mais
sensível ao estado de iluminação dos buracos de resposta durante o
primeiras poucas sessões. Portanto, se os estímulos near-miss não tivessem sido explicitamente
juntamente com um estímulo de vitória desvalorizado, os testes de quase-falta mantiveram
capacidade de evocar uma representação de um resultado positivo e revigorar
comportamento. Parece, portanto, que a saliência de incentivo de um
O estímulo near-miss não é atualizado automaticamente quando o valor hedônico
de uma vitória declina. A ideia de que os sistemas de valores hedônicos e de incentivo
pode ser desconectado é um princípio central da sensibilização de incentivo
hipótese de dependência, na qual estímulos ambientais associados a
droga vêm a exercer influência considerável sobre o comportamento, apesar da
diminuição do prazer associado ao consumo de drogas (Robinson e Berridge, 1993; Wyvell e Berridge, 2000, 2001).
Será interessante determinar, portanto, se o quase-erro
estímulos têm um papel semelhante na facilitação do comportamento de jogo
Sinais de pareamento de drogas fazem com relação ao abuso de substâncias, promovendo recaída
e desejo mesmo após períodos de abstinência (Dackis e O'Brien, 2001).
Podemos explorar essa ideia explicitamente em outras experiências, por exemplo
observando se os ensaios de near miss de luz 2 podem melhorar a reintegração
mesmo que as tentativas de vitória estejam ausentes. Os resultados apresentados aqui também sugerem
que quebrar a associação entre ensaios near-miss e gratificante
os resultados poderiam limitar a manutenção do comportamento do jogo. No
experiência atual, isso foi feito repetidamente emparelhando ensaios near-miss
com estímulo de vitória não reforçado, um evento que pode ser difícil
convincentemente introduzir aos jogadores humanos. Entretanto, trabalhos recentes visando
quebrar essas associações através do treinamento CD rendeu encorajador
resultados (Zlomke e Dixon, 2006; Dixon et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), sugerindo que esta poderia ser uma relação importante para atingir a partir de uma perspectiva terapêutica.

A exposição repetida a drogas que causam dependência pode induzir um estado hiper-dopaminérgico, e esta sinalização aberrante de DA pode enfatizar a sensibilidade aumentada a estímulos condicionados observados em indivíduos dependentes de drogas (Berridge e Robinson, 1998). Da mesma forma, o PG também pode envolver a sinalização de recompensa prejudicada por meio do rompimento das vias DA (Reuter et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), e a administração repetida de terapia com agonistas DA pode induzir PG em alguns pacientes parkinsonianos (Voon et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Os relatos psicológicos sugerem que as características estruturais das máquinas caça-níqueis, incluindo quase-falhas, baixas demandas cognitivas e altas taxas de jogo, podem promover o jogo excessivo ou compulsivo (Breen e Zimmerman, 2002; Harrigan, 2008; Choliz, 2010). TO sistema DA pode, portanto, ter um papel importante na mediação do envolvimento com máquinas caça-níqueis, e os dados apresentados aqui fornecem algum suporte para essa hipótese.

A administração da anfetamina psicoestimulante, que potencializa as ações da DA, diminuiu
a latência para responder na matriz, particularmente após a apresentação de um sinal de vitória putativo (luz iluminada). Esta observação se encaixa com a capacidade bem conhecida de anfetamina aguda para aumentar a resposta a estímulos condicionados (Robbins, 1978; Beninger et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Robbins et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Mazurski e Beninger, 1986) Na verdade, o aumento nas respostas coletadas feitas após a administração de anfetaminas poderia ser simplesmente outro exemplo da capacidade desta droga de
aumentar a resposta pré-potente para recompensa, como exemplificado pelo aumento
taxas de resposta sobre o reforço diferencial de horários de baixa taxa (Segal, 1962; Sanger, 1978) e resposta prematura elevada na tarefa do tempo de reação em série de cinco escolhas (Cole e Robbins, 1987; Harrison et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
No entanto, embora isso possa ter um papel nos efeitos observados,
anfetamina não aumentou a preferência pela alavanca de coleta em cada
tipo de julgamento. Se os efeitos da anfetamina surgirem através de um aumento
conduzir para responder na alavanca de pares de recompensa, então isso deve ser
observado independentemente do padrão de luz. Na verdade, esse efeito só
atingiu significância em certos testes de perda de luz 1 e de perda clara,
em ensaios em que o menor número de estímulos positivamente condicionados (um estímulo
associado à entrega de recompensas: CS+) estavam presentes. Além disso, as respostas errôneas da alavanca de coleta induzidas pela anfetamina foram feitas mais lentamente, potencialmente indicativas de um maior conflito de decisão, e novamente contrariando qualquer sugestão de que os animais estavam simplesmente perseverando na escolha da resposta associada à recompensa (Robbins, 1976) Portanto, embora os animais pareçam hiper-sensíveis ao estado de iluminação das luzes individuais, a capacidade da anfetamina de aumentar a resposta à recompensa ou estímulos recompensadores não é suficiente para explicar os efeitos da droga na escolha da alavanca.

Contudo, foi relatado que a anfetamina induz défices numa tarefa de CD,
os animais não podiam usar pistas para determinar qual ação era apropriada (Dunn et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
Um pouco semelhante aos efeitos de latência de resposta que observamos aqui, o
informações afetivas codificadas pelas pistas usadas no CD ainda estavam sendo
processado, como indicado pela transferência pavloviana-instrumental intacta (Dunn et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).
Os efeitos da anfetamina na tarefa da slot machine podem, portanto, ser
atribuído ao desempenho prejudicado do CD. No entanto, as deficiências do CD
causadas pela anfetamina são revertidas pela co-administração de um D₁, mas não um D₂antagonistaDunn e Killcross, 2006), sugerindo que o desempenho preciso do CD é influenciado por D₁atividade dependente. A descoberta de que D₁-seletivo
compostos não afetam a preferência pela alavanca de coleta pode indicar
que a dificuldade manifesta com o processamento de regras condicionais não pode
explicar os efeitos da anfetamina. Além disso, o desempenho da tarefa não foi
globalmente prejudicada: os animais ainda estavam 100% precisos em testes de ganhos, e suas taxas de erro permaneceram inalteradas
maioria dos tipos de julgamento. Dado que o maior aumento nos erros foi
observados em ensaios de perda clara que foram menos, e não a maioria, semelhantes
para uma vitória, também parece improvável que a anfetamina atuasse ampliando
o gradiente de generalização do estímulo, embora esta droga tenha sido encontrada
para aumentar os erros falso-positivos em uma tarefa de discriminação visual (Hampson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Uma explicação dos efeitos da anfetamina é que a capacidade do estimulante de potencializar a sinalização de DA modificou as representações de estímulo-resultado, levando a um viés na resposta aos estímulos como se eles
foram emparelhados com recompensa. Em apoio a esta sugestão, o D₂ o quinpirol, um agonista do receptor, teve efeitos similares aos da anfetamina, aumentando de forma dependente da dose o número de erros de coleta em ensaios de perda, embora este efeito tenha sido mais pronunciado nos ensaios com luz 1 e 2, em vez de perdas claras na dose mais baixa. Quanto a saber se este efeito pode refletir um aumento na resposta pré-potente para recompensa, as doses mais baixas de quinpirole usadas aqui não aumentam a resposta diferencial a um CS+ (Beninger e Ranaldi, 1992) e diminuir em vez de aumentar a resposta prematura no 5CSRT (Winstanley et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Apresentação de um CS+ leva a um pico na liberação de DA, enquanto que o cancelamento de uma recompensa esperada leva a uma pausa na atividade dopaminérgica (Schultz et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Gan et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Dada essa premissa geral, é possível que a iluminação constante de um furo de resposta intermitente produza um aumento transitório em DA, ao passo que nenhuma alteração ou talvez uma queda em DA resultaria se um orifício fosse ajustado para a posição desligada. Esses sinais poderiam formar a base de um erro de previsão de recompensa que distorceria a escolha em relação às alavancas de coleta ou de rolagem, como sugerido pela resposta dos neurônios dopaminérgicos a estímulos complexos preditivos de recompensa em macacos (Nomoto et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Em modelos recentes, foi sugerido que a ativação excessiva de D₂ os receptores prejudicariam a discriminação de informações salientes e irrelevantes, reduzindo a relação sinal-ruído e impedindo o ajuste apropriado da resposta fásica DA (Floresco et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Seamans e Yang, 2004). Como tal, a resposta dopaminérgica a um estímulo de perda seria semelhante à observada após um estímulo de vitória, polarizando os animais para a seleção da alavanca de coleta. Em estudos recentes de neuroimagem do jogo caça-níqueis, a ativação da região dopaminérgica do mesencéfalo em resposta a um near-miss foi positivamente correlacionada com o nível de gravidade do jogo em jogadores recreativos (Chase e Clark, 2010), e a distribuição de sinais foi mais parecida com resultados vitoriosos em jogadores patológicos, mas perdendo resultados em controles saudáveis ​​não patológicos (Habib e Dixon, 2010). Coletivamente, esses achados sugerem que a atividade dentro do sistema DA contribui significativamente para a propensão a jogar maladaptivamente. Com relação à doença de Parkinson, tem sido sugerido que a superestimulação crônica de D₂ os receptores - predominantemente nas vias indiretas - previnem a detecção de depressões na atividade da dopamina que acompanham os resultados ruins das decisões e, portanto, promovem o comportamento do jogo em indivíduos vulneráveis (Frank et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Frank e Claus, 2006). À luz dessas observações, um objetivo futuro da pesquisa é
determinar se a capacidade do quinpirol de promover a coleta de respostas em tentativas de perda resulta da incapacidade de detectar um erro de predição negativa (insensibilidade à punição) ou da geração de uma expectativa de recompensa positiva, ou ambos.

Já foi relatado anteriormente que os testes near-miss, embora aversivos, aumentam o desejo de continuar apostando em máquinas caça-níqueis (Kassinove e Schare, 2001; Probabilidade et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; MacLin et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), e isso pode afetar a velocidade com que os sujeitos iniciam o próximo jogo. Infelizmente, a latência para responder na alavanca de rolagem
não deve ser usado para avaliar a motivação para iniciar o próximo teste, já que esta medida foi afetada pelo tempo gasto para consumir pellets de açúcar após uma vitória e o 10 s períodos de tempo limite causados ​​por uma resposta de coleta incorreta. Incluindo um intervalo entre ensaios, de modo que uma resposta separada da alavanca de rolagem seja necessária para iniciar a próxima tentativa, pode melhorar a validade desta
medida, e nos permitem determinar se um determinado tipo de estudo afetou a disposição de iniciar um novo estudo. Um registro preciso dessa variável também poderia revelar se as manipulações alteraram o número de tentativas concluídas e/ou a escolha afetada da alavanca de coleta modificou diferencialmente esse aspecto do engajamento da tarefa.

Modelar os processos de jogo em animais e humanos, incluindo os vieses cognitivos que conferem vulnerabilidade a distúrbios patológicos (Ladouceur et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Toneatto et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), poderia fornecer novas oportunidades para determinar os circuitos neurais e os sistemas de neurotransmissores que medeiam a unidade para jogar (Campbell-Meiklejohn et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). A demonstração de que os ratos podem executar uma tarefa similar a um caça-níqueis e mostrar evidências de um efeito de quase falha pode indicar que os ratos são suscetíveis a alguns dos erros cognitivos que se acredita que contribuam para manter o comportamento de jogo (Clark, 2010; Griffiths, 1991; Reid, 1986). Os dados aqui relatados também indicam que DA, via D₂ receptores, podem ter um papel significativo na modulação da expectativa de recompensa durante o jogo de caça-níqueis. Em conjunto com investigações clínicas, esta abordagem pode melhorar fundamentalmente a nossa compreensão do jogo recreativo e problemático, e facilitar o desenvolvimento de novos tratamentos para o JP.

Conflito de interesses

O CAW consultou anteriormente o Theravance sobre um assunto não relacionado. Não
autores têm quaisquer outros conflitos de interesses ou divulgações financeiras a serem feitas. 

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