A dopamina modula a tomada de riscos como uma função do traço de busca de sensações de referência (2013)

J Neurosci. 2013 August 7; 33 (32): 12982 – 12986.

doi:  10.1523 / JNEUROSCI.5587-12.2013

PMCID: PMC3735881

Sumário

A busca por sensação de traço, definida como uma necessidade de sensações variadas, complexas e intensas, representa um impulso hedônico relativamente pouco explorado na pesquisa em neurociência comportamental humana. Está relacionado ao aumento do risco de uma série de comportamentos, incluindo o uso de substâncias, jogos de azar e práticas sexuais de risco. Diferenças individuais na busca de sensação autorreferida foram associadas à função da dopamina no cérebro, particularmente em receptores do tipo D2, mas até agora não há evidência causal para o papel da dopamina no comportamento de busca de sensação em humanos. Aqui, nós investigamos os efeitos do agonista seletivo de D2 / D3 cabergolina no desempenho de uma tarefa de escolha probabilística arriscada em seres humanos saudáveis ​​usando um sensível dentro de assunto, projeto controlado por placebo.

Cabergoline influenciou significativamente a forma como os participantes combinaram diferentes sinais explícitos sobre probabilidade e perda ao escolher entre opções de resposta associadas a resultados incertos. É importante ressaltar que esses efeitos foram fortemente dependentes do escore de busca de sensação inicial. No geral, a cabergolina aumentou a sensibilidade da escolha quanto à informação sobre a probabilidade de vencer; enquanto diminui a discriminação de acordo com a magnitude das perdas potenciais associadas a diferentes opções. TOs maiores efeitos do fármaco foram observados em participantes com menores escores de busca de sensação. Esses achados fornecem evidências de que o comportamento de risco em humanos pode ser diretamente manipulado por um medicamento dopaminérgico, mas que a efetividade de tal manipulação depende das diferenças básicas em padrões de busca por sensação.t. Isso enfatiza a importância de considerar diferenças individuais ao investigar a manipulação de decisões de risco, e pode ter relevância para o desenvolvimento de farmacoterapias para transtornos envolvendo o risco excessivo em humanos, como o jogo patológico.

Introdução

Existem lacunas interessantes entre os relatos normativos de tomada de decisão e o comportamento humano cotidiano (Kahneman e Tversky, 1984). Por exemplo, o que motiva as pessoas a fazer sky-diving, comer comida picante ou fazer fila por horas para uma montanha-russa que dura minutos? Um conceito-chave no estudo da personalidade tem sido a existência de um traço preocupado com o impulso hedônico de buscar “sensações” intensas e tolerar a possibilidade de resultados aversivos (risco) em prol de tais experiências sensoriais (Zuckerman, 1974).

O apoio à idéia de um único traço relacionado à motivação para a intensidade da experiência nas modalidades sensoriais é derivado da observação da covariância do consumo de cigarro, álcool e cafeína; uso de drogas; comportamento sexual de risco em adultos e adolescentes (Carmody e outros, 1985; Gillespie e outros, 2012; King et al., 2012). A evidência de uma alteração concomitante na tolerância ao risco é fornecida por uma associação entre alta procura de auto-relato de sensação (SS) e aumento das taxas de consumo de substâncias potencialmente prejudiciais, excesso de jogo e outros comportamentos desadaptativos (Coventry e Brown, 1993; Roberti, 2004; Ersche et al., 2010).

Diferenças individuais na busca de sensações têm sido associadas à função de dopamina cerebral (DA), particularmente em receptores do tipo D2 (D2 / D3 / D4). Em humanos, a característica SS está associada à variação genética nos loci dos receptores D2 e D4 (Ratsma et al., 2001; Hamidovic et al., 2009; Derringer e outros, 2010) e “disponibilidade” do receptor D2 / 3 estriado, estimado 11C-racloprida PET (Gjedde et al., 2010). Em roedores, o operante robusto que responde por recompensas sensoriais incondicionadas mostrou ser sensível tanto ao flupenthixol antipsicótico (um antagonista do receptor D1-D5) quanto à anfetamina (Olsen e Winder, 2009; Shin et al., 2010). No entanto, atualmente não há evidência causal em humanos para um papel de DA na modulação do comportamento como uma função do traço SS.

Neste estudo, usamos cabergolina - uma droga que tem maior afinidade e maior especificidade relativa para os receptores do tipo D2 do que os agentes usados ​​em estudos anteriores (Kvernmo et al., 2006) - alargar os resultados previamente inconclusivos na manipulação farmacológica do comportamento de risco pelos agonistas D2 (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008). É importante ressaltar que também levamos em consideração a possibilidade de variação nos efeitos dos medicamentos com o traço de SS autorrelatado.

Baseado em evidências de imagens funcionais de populações de pacientes submetidas a tratamento com agonistas dopaminérgicos crônicos (Abler et al., 2009), previmos que a cabergolina aumentaria a influência da informação sobre a probabilidade de recompensas, enquanto possivelmente também diminuiria o efeito de potenciais consequências negativas, durante a escolha arriscada ou incerta. Embora estudos prévios tenham relatado maiores respostas a drogas estimulantes DAergic em voluntários com SS elevada (HSS), também tem sido sugerido que aqueles que buscam menores níveis de sensibilidade podem ter um sistema DA relativamente maior de ganho estriatal (Gjedde et al., 2010; ver também Discussion), que prevê uma maior resposta a agonistas específicos em indivíduos com SS baixa (LSS). Descobrimos que a cabergolina influenciou significativamente a sensibilidade das escolhas à informação sobre a probabilidade e a perda potencial, e que, criticamente, a magnitude desses efeitos foi fortemente dependente das diferenças basais nas SS autorreferidas.

Materiais e Métodos

Participantes

Os participantes eram 20 homens saudáveis ​​(média de idade, 26.7 anos; SD, 5.67 anos). Os critérios de exclusão consistiram em qualquer doença grave atual, incidente atual ou histórico de doença psiquiátrica e / ou uso de drogas recreativas em mais de uma ocasião durante os últimos meses 6. Todos os sujeitos deram consentimento informado por escrito e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética da University College London.

Design.

O estudo foi realizado de acordo com um desenho controlado por placebo duplo-cego dentro de indivíduos. Na primeira sessão, os participantes foram selecionados para contraindicações de medicamentos, deram o consentimento informado e estavam familiarizados com o paradigma de tomada de decisão arriscada. Os sujeitos também completaram a Escala de Impulsividade de Barratt (BIS-11) e a UPPS (urgência; falta de) premeditação; (falta de) perseverança; busca de sensações) medidas de autorrelato (Patton e outros, 1995; Whiteside e Lynam, 2001), uma medida de capacidade de memória de trabalho (extensão de dígitos para frente de acordo com a Wechsler Adult Intelligence Scale-III; The Psychological Corporation, 1997) e uma medida não verbal padronizada de capacidade mental (Matrizes Progressivas Avançadas de 12 itens de Raven; Pearson Education, 2010 ) Na segunda e na terceira (teste) sessões, os participantes chegaram pela manhã e receberam um comprimido contendo 20 mg de domperidona (um antiemético), seguido 20 minutos depois por 1.5 mg de cabergolina ou um placebo (o medicamento e os comprimidos de placebo eram indistinguíveis ) Essa dose foi escolhida para ser maior do que a dada em um estudo anterior, onde efeitos inconsistentes sobre o comportamento foram observados (1.25 mg; Frank e O'Reilly, 2006), com a adição de mascaramento de domperidona para mitigar possíveis efeitos colaterais físicos.

Para permitir que os níveis plasmáticos do fármaco atinjam a concentração máxima, os testes começaram a 2 h após a ingestão do segundo comprimido (Andreotti e outros, 1995). Em cada sessão de teste, os participantes completaram medidas visuais em escala analógica de humor, afeto, efeitos colaterais físicos e conhecimento da manipulação da droga / placebo. A ordem de droga / placebo foi contrabalançada entre os indivíduos, com um período de washout mínimo de 2 semanas entre as duas sessões de teste.

Paradigma de tomada de decisão arriscada.

A tomada de decisão arriscada foi investigada usando a tarefa de escolha probabilística descrita anteriormente por Rogers e colaboradores (Rogers et al., 2003; Murphy et al., 2008). Resumidamente, em cada tentativa, os sujeitos eram obrigados a escolher entre duas apostas apresentadas simultaneamente. Cada aposta foi representada visualmente por um histograma, cuja altura indicava a probabilidade relativa de ganhar um determinado número de pontos. A magnitude dos ganhos possíveis foi indicada em verde acima de cada histograma, com a magnitude das perdas possíveis indicadas abaixo em vermelho.

Em cada tentativa, uma aposta sempre consistia em uma chance 50: 50 de ganhar ou perder pontos 10 (a aposta "controle", o valor esperado 0). A aposta alternativa (“experimental”) variou em (1) probabilidade de ganhar (0.6 ou 0.4), (2) magnitude de ganhos possíveis (pontos 30 ou 70) e (3) magnitude de possíveis perdas (pontos 30 ou 70) .

Essas propriedades do jogo foram completamente cruzadas, produzindo oito tipos de testes. O feedback visual (ganho / perda) foi dado após cada escolha, e o total revisado de pontos foi apresentado antes do próximo teste.

Os indivíduos completaram quatro blocos de provas 20, e foram instruídos que a maior pontuação total que conseguissem atingir seria convertida em pence e paga no final da tarefa como um bônus em dinheiro. Os tempos de deliberação (resposta) também foram registrados.

Escolha de análise de dados.

Os dados foram analisados ​​como a escolha proporcional do jogo experimental em função da probabilidade de ganho, tamanho dos ganhos possíveis e tamanho das perdas possíveis. Especificamente, os dados de escolha proporcionais foram inseridos em uma ANOVA de medidas repetidas com fatores de fármaco dentro do indivíduo, probabilidade de ganho, tamanho dos ganhos esperados e tamanho das perdas esperadas. A ordem de tratamento foi incluída como um fator entre os sujeitos no modelo. Uma análise semelhante foi realizada para os dados do tempo de resposta. As escolhas também foram avaliadas em termos de valor esperado e “risco” de apostas escolhidas, com a última definida como o DS dos resultados possíveis de cada aposta escolhida. Todas as análises de efeitos simples relatados foram feitas através de comparações pareadas usando o ajuste de Bonferroni para comparações múltiplas. Os dados de um sujeito foram corrompidos e, portanto, excluídos da análise.

Consistentes

Dados de escolha proporcional

Não foi encontrado nenhum efeito principal significativo da ordem dos medicamentos, ou interação entre os fatores da droga e da droga, p > 0.09). Para maximizar o poder, a ordem do medicamento foi, portanto, descartada do modelo para análises subsequentes. Em geral, os participantes escolheram a aposta "experimental" significativamente mais frequentemente quando sua probabilidade de ganhar era alta em comparação com quando era baixa (F(1,18) = 40.305, p <0.001, ηp2 = 0.691). Esse padrão de tomada de decisão foi significativamente exagerado sob a cabergolina em relação ao placebo (probabilidade de ganhar * droga *; F(1,18) = 6.733, p = 0.018, ηp2 = 0.272).

Os sujeitos também escolheram o jogo “experimental” significativamente mais frequentemente quando os ganhos esperados foram maiores do que quando os ganhos esperados eram pequenos (F(1,18) = 50.522, p <0.001, ηp2 = 0.736). No entanto, não havia fortes evidências de que esse padrão de escolha fosse diferente sob a cabergolina (tamanho da droga * de possíveis ganhos, F(1,18) = 3.615, p = 0.074).

Finalmente, os voluntários escolheram a aposta “experimental” significativamente menos frequentemente quando as perdas esperadas eram grandes do que quando as perdas esperadas eram pequenas (F(1,18) = 56.486, p = 0.001, ηp2 = 0.758). Este padrão de tomada de decisão foi significativamente atenuado sob cabergolina (tamanho da droga * de possíveis perdas, F(1,18) = 6.773, p = 0.018, ηp2 = 0.273). Para um resumo destes efeitos, ver Figura 1.

Figura 1. Painel do  

Escolha proporcional da aposta “experimental” de acordo com as propriedades do jogo, sob placebo e cabergolina. **p <0.001, *p <0.05.

Não houve efeito de cabergolina na proporção global de escolhas da aposta “experimental” (p = 0.480), e sem interações significativas de ordem superior envolvendo o fator droga (todas p > 0.2).

Interação com diferenças individuais

O subescore UPPS SS foi encontrado para interagir significativamente com ambos os efeitos da droga no comportamento de escolha [droga * probabilidade de ganhar (pwin) * pontuação SS, F(1,17) = 6.331, p = 0.022, ηp2 = 0.271; perdas * de medicamentos * pontuação SS F(1,17) = 11.501, p = 0.003, ηp2 = 0.404; em comparação, idade, QI estimado, capacidade de memória de trabalho e impulsividade total autorreferida foram todos p > 0.3].

De fato, as interações medicamentosas com os fatores pwin e tamanho das perdas esperadas parecem ser impulsionadas principalmente por indivíduos com escores mais baixos de SS (FIG. 2A). A análise de efeitos simples revelou que, ao definir os grupos LSS e HSS por uma divisão mediana dos escores da SS, os LSSs escolheram mais jogos “experimentais” quando o pwin era alto (F(1,17) = 5.996, p = 0.025) e menos quando o pwin foi baixo (F(1,17) = 7.808, p = 0.012) na droga em relação ao placebo. Por outro lado, o grupo HSS não diferiu na escolha de opções pwin baixas ou altas entre as condições de droga e placebo (p > 0.2).

Figura 2. Painel do  

A, Efeitos da cabergolina no comportamento de escolha dos sujeitos, divididos em grupos HSS e LSS por meio de uma divisão mediana das pontuações da subescala UPPS SS. Apenas para indivíduos LSS, a modulação do comportamento de escolha foi significativamente exagerada de acordo com as informações sobre ...

LSSs também mostraram tendências não significativas para a escolha de menos apostas quando as perdas potenciais eram pequenas (F(1,17) = 4.262, p = 0.0546), e mais apostas quando as perdas potenciais eram grandes (F(1,17) = 3.052, p = 0.090; FIG. 2A), em cabergolina em comparação com placebo. Nenhum destes efeitos se aproximou da significância no grupo HSS (p > 0.2). Os grupos HSS e LSS não diferiram significativamente em termos de nenhuma outra pontuação da subescala de impulsividade auto-relatada, idade, amplitude de dígitos ou QI estimado (todos p > 0.3).

Para quantificar esses efeitos no nível individual, dois índices de magnitude do efeito da droga na escolha foram calculados para cada sujeito (diferença na magnitude do efeito de uma mudança na probabilidade de ganhar, ou magnitude da perda possível, na escolha proporcional do teste experimental). jogo entre condições de droga e placebo). O escore SS foi um preditor significativo de ambos os índices (r2adj = 0.229, p = 0.022; r2adj = 0.336, p = 0.005; análise de regressão linear), mas não o QI estimado, o intervalo de dígitos ou outro escore de impulsividade autorreferido p > 0.1). Em ambos os casos, os participantes com pontuações de busca de sensação mais baixas foram mais influenciados em seu comportamento pela cabergolina (FIG. 2B). Os dois índices em si não estavam significativamente relacionados (p = 0.117).

Tempos de deliberação

Não houve efeitos significativos de probabilidade de vitória, tamanho dos ganhos possíveis ou tamanho das perdas possíveis nos tempos de deliberação dos participantes (todos F <1), e nenhum efeito significativo da cabergolina no tempo de resposta (p = 0.204). Não houve efeitos de interação significativos de drogas, propriedades de jogo, e pontuação SS em tempos de deliberação (todos p > 0.3).

Valor e risco esperados

O valor esperado das apostas era significativamente relacionado linearmente com a escolha proporcional sob placebo e cabergolina (r2adj = 0.890, p <0.001; r2adj = 0.737, p = 0.004; coeficientes de regressão não significativamente diferentes, p = 0.924). O risco de jogo (SD) não foi significativamente relacionado à escolha proporcional sob qualquer condição de droga (p > 0.5). Não houve efeito significativo da droga no valor médio esperado (p = 0.582) ou o risco médio de apostas escolhidas (p = 0.376). Também não houve interações significativas de drogas e escore SS sobre essas medidas (p > 0.2).

Diferenças individuais no início do estudo

Ao considerar dados apenas da sessão de placebo, não houve interações significativas entre o escore SS e os efeitos das propriedades de jogo (pwin, tamanho dos ganhos e perdas esperados) na escolha (todos p > 0.1). Também não houve relações significativas entre quaisquer parâmetros de escolha única (ou seja, risco médio da aposta escolhida, valor esperado da aposta média escolhida e total de pontos ganhos) e pontuação SS (todos p > 0.1). Houve, no entanto, uma correlação negativa significativa entre a pontuação SS e o tempo médio de deliberação com placebo (r = −0.479, p = 0.038; FIG. 3A), que não era evidente com a cabergolina (p > 0.5). Uma ANOVA de medidas repetidas do tempo médio de deliberação com o fator entre os sujeitos do grupo SS revelou que os sujeitos com SS baixo mostraram uma tendência de resposta significativamente mais lenta apenas na sessão de placebo (interação do grupo droga * SS, F(1,17) = 4.404, p = 0.0511; FIG. 3B).

Figura 3. Painel do  

A, O tempo médio de deliberação de escolha no placebo é negativamente correlacionado com o escore da UPPSr = −0.479, p = 0.038). B, Os sujeitos de LSS mostraram tempos de deliberação de escolha mais lentos do que os sujeitos de HSS apenas nas sessões de placebo. **p <0.001, *p = 0.023. ...

Efeitos subjetivos

Em um limiar não corrigido, os participantes foram significativamente mais calmos (p = 0.033) e sonolento (p = 0.017), e também relatou um pouco mais de dor de cabeça (p = 0.020), em cabergolina em relação ao placebo. No entanto, a mudança em qualquer uma dessas medidas não foi significativamente relacionada a qualquer um dos índices de efeito de drogas, ou escore SS auto-relatado (todos p > 0.4), sugerindo que isso não contribuiu para os efeitos principais da cabergolina ou para diferenças individuais no efeito da cabergolina. Nenhum efeito significativo da droga foi encontrado em quaisquer outros efeitos colaterais físicos potenciais (p > 0.25), humor ou escalas de afeto (p > 0.16; 26 medidas no total) e o conhecimento da manipulação da droga / placebo não diferiu significativamente entre as sessões de teste (t1,18 = 1.681, p = 0.110).

Discussão

In Neste estudo, encontramos efeitos significativos de uma dose única da agonista cabergolina D2 / D3 na tomada de decisão sob condições de incerteza ou risco, que, crucialmente, dependiam de diferenças basais no traço de SS autorrelatado. No geral, o efeito da cabergolina foi exagerar a modulação do comportamento de escolha de acordo com sinais explícitos sobre a probabilidade de vencer e simultaneamente atenuar a modulação de escolha de acordo com informações sobre o tamanho de possíveis perdas (FIG. 1). É importante ressaltar que a magnitude do efeito do medicamento foi significativamente moderada pelo escore basal de UPPS SS (FIG. 2) - que representaram uma proporção significativa da variação na magnitude de ambos os efeitos da cabergolina na tomada de decisão arriscada (∼23 – 34%). Em ambos os casos, os indivíduos que relataram níveis mais baixos de traço SS mostraram uma forte influência da cabergolina no seu comportamento de escolha.

Um corpo de evidências de estudos em humanos e em animais implica variação na neurotransmissão mediada por D2R em diferenças individuais no comportamento de SS (Ratsma et al., 2001; Blanchard et al., 2009; Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). No entanto, tentativas anteriores de manipular a escolha de risco diretamente em animais e humanos usando drogas D2ergic produziram resultados inconsistentes (Hamidovic et al., 2008; Riba et al., 2008; St. Onge e Floresco, 2009; Simon et al., 2011). Isso pode ser atribuído, em parte, a diferenças nas definições de risco (por exemplo, a variabilidade na magnitude da recompensa potencial versus a chance de um resultado aversivo) ou devido a efeitos dependentes da dose na ação da droga.

A existência de receptores D2 pré-sinápticos e pós-sinápticos significa que a adição de drogas pode ter efeitos opostos na transmissão dopaminérgica (Usiello et al., 2000). Enquanto os autoreceptores pré-sinápticos D2 regulam negativamente as respostas fásicas DA, os D2Rs pós-sinápticos regulam a sinalização tônica DA implicada na representação do risco (Grace, 1991; Fiorillo et al., 2003; Schmitz et al., 2003; Schultz, 2010). Isto leva a dificuldades na interpretao dos efeitos dos fmacos, particularmente em doses baixas, em que apenas podem ser estimulados auto-receptores inibidores de afinidade mais elevada. Nós tentamos assegurar a estimulação de D2Rs pós-sinápticos usando o agonista D2 / D3 de alta afinidade cabergoline (Kvernmo et al., 2006), em uma dose maior do que um estudo anterior, onde foram observados efeitos inconsistentes da droga (Frank e O'Reilly, 2006). O mascaramento de domperidona foi utilizado para minimizar efeitos colaterais potencialmente não-cegantes, como náuseas, e os indivíduos em geral não sabiam da manipulação do medicamento / placebo. Também não encontramos evidências de aumento do efeito negativo sobre o fármaco, que anteriormente foi tomado como um indicador de ação predominantemente pré-sináptica (por exemplo, Hamidovic et al., 2008).

Nosso achado de um efeito maior da cabergolina em LSSs pode parecer um tanto surpreendente, dado relatos anteriores de que as HSSs exibem respostas fisiológicas e subjetivas aumentadas a estimulantes dopaminérgicos, como a anfetamina (Kelly et al., 2006; Stoops e outros, 2007), e que o escore SS correlaciona-se positivamente com a liberação de DA induzida por anfetamina no estriado (Riccardi e outros, 2006). No entanto, Gjedde e colegas argumentaram recentemente, com base na evidência de PET, que os LSSs têm menor densidade de receptores D2 / D3 e níveis de DA endógenos mais baixos do que suas contrapartes HSS, de tal forma que o “ganho” do sistema DA (reatividade à dopamina) o estriado é inversamente relacionado ao escore da SS (Gjedde et al., 2010). Assim, os participantes da LSS podem ter um ganho DA alto. Portanto, espera-se que os agonistas D2 diretos, como usados ​​em nosso estudo, exerçam efeitos maiores nesses indivíduos.

Em apoio a essa hipótese, há algumas evidências de que os LSSs podem ter níveis de DA endógenos mais baixos do que os HSSs. LSSs exibem níveis mais altos de plaquetas da monoamina oxidase (um catabolista DA; Zuckerman, 1985; Carrasco e outros, 1999), e o estado de LSS tem sido associado com atividade relativamente baixa da dopa descarboxilase (DDC; uma enzima limitadora de taxa para a síntese de DA) no estriado; através de ambas as variações no DDC próprio gene (Derringer e outros, 2010) e o polimorfismo Taq1a (Ratsma et al., 2001; Laakso e outros, 2005; Eisenberg et al., 2007). No entanto, atualmente não há evidência de aumento de “ganho” (por exemplo, via hipersensibilidade do receptor) na neurotransmissão de DA em indivíduos LSS como conseqüência disso.

Nosso estudo tem algumas limitações. Primeiro, a cabergolina não é absolutamente específica em sua afinidade D2R. Também tem atividade agonista limitada no 5-HT2A5-HT2Be receptores D1 (Kvernmo et al., 2006). Portanto, não é possível estar completamente certo sobre o mecanismo subjacente aos seus efeitos comportamentais. Segundo, embora não tenhamos encontrado evidências que apoiassem um efeito de diferenças individuais na linha de base ou aumento do agonismo D2 na escolha “risco” em termos de variância nos resultados potenciais, em quatro níveis esta comparação foi provavelmente fraca, portanto este resultado não deve ser considerado conclusivo. . Futuros experimentos usando uma gama maior de riscos de jogo podem investigar isso ainda mais. Além disso, dada a nossa amostra de indivíduos 20, o estudo pode não ser otimizado e suas conclusões se beneficiariam de futuras replicações.

Apesar da sua clara relevância clínica, a manipulação farmacológica da tomada de decisão em risco é actualmente relativamente pouco explorada tanto em humanos como em animais (Winstanley, 2011). Neste estudo, nós fornecemos pela primeira vez ao nosso conhecimento evidências de que as diferenças de linha de base no traço de SS afetam a maneira pela qual uma manipulação farmacológica modifica o comportamento de risco. Esses achados enfatizam a importância de considerar diferenças individuais, como a SS, ao investigar decisões de risco, e podem ter relevância para o desenvolvimento de farmacoterapias para transtornos envolvendo o risco excessivo, como o jogo patológico.

Notas de rodapé

Este trabalho foi apoiado pelo Wellcome Trust e pelo Conselho de Pesquisa Médica do Reino Unido.

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

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