Dopamina, tempo e impulsividade em humanos (2010)

J Neurosci. 2010 jun 30;30(26):8888-96. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6028-09.2010.

Pine A1, Shiner T, Seymour B, Dolan RJ.

Informação sobre o autor

Sumário

A neurotransmissão desordenada da dopamina está implicada na mediação da impulsividade através de uma série de comportamentos e distúrbios, incluindo vício, jogo compulsivo, transtorno de déficit de atenção / hiperatividade e síndrome de desregulação da dopamina. Enquanto as teorias existentes sobre a função da dopamina destacam os mecanismos baseados na aprendizagem de recompensas aberrantes ou na desinibição comportamental, elas não oferecem uma explicação adequada da hipersensibilidade patológica ao retardo temporal que forma um fenótipo comportamental crucial visto nesses distúrbios. Aqui nós fornecemos evidências de que um papel para a dopamina no controle da relação entre o tempo de recompensas futuras e seu valor subjetivo pode preencher essa lacuna explicativa. Usando uma tarefa de escolha intertemporal, demonstramos que a atividade de dopamina que aumenta farmacologicamente aumenta a impulsividade, aumentando a influência diminutiva do aumento do atraso no valor da recompensa (desconto temporal) e sua correspondente representação neural no estriado. Isso leva a um estado de desconto excessivo de recompensas temporalmente distantes, em relação a mais cedo. Assim, nossas descobertas revelam um novo mecanismo pelo qual a dopamina influencia a tomada de decisão humana que pode explicar as aberrações comportamentais associadas a um sistema de dopamina hiperfuncionante.

Introdução

A perda característica do autocontrole e da impulsividade associada à função aberrante da dopamina é exemplificada por distúrbios como dependência, déficit de atenção / hiperatividade (TDAH) e síndrome de desregulação da dopamina (Winstanley et al., 2006; Dagher e Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009) Neste último caso, a terapia de reposição de dopamina no tratamento da doença de Parkinson (DP) torna alguns pacientes propensos ao comportamento compulsivo, que se manifesta como jogo em excesso, compras, alimentação e outros comportamentos míopes. No entanto, o amplo fenótipo de impulsividade que caracteriza esses comportamentos inclui uma diversidade de processos de tomada de decisão distintos que podem ser dissociados neurobiologicamente e farmacologicamente (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a, 2006; Dalley et al., 2008). Estes incluem uma falta de inibição de respostas motoras prepotentes, sobrepeso de recompensas em relação a perdas, fracasso em desacelerar em face de conflitos de decisão, e uma propensão para escolher recompensas menores - mais cedo, maiores e mais tarde.

Em princípio, alguns dos déficits mencionados acima podem estar relacionados aos efeitos dopaminérgicos por meio do papel estabelecido da dopamina no aprendizado de recompensa (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher e Robbins, 2009). No entanto, a impulsividade temporal (ou de escolha) - a preferência por recompensas menores - mais cedo, maiores - depois, devido ao desconto excessivo de recompensas futuras (Ainslie, 1975; Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Cardinal e outros, 2004) - é muito mais difícil explicar em termos de aprendizado, embora continue sendo uma característica importante da suposta impulsividade dopaminérgica. De fato, testes laboratoriais de escolha intertemporal indicam que os dependentes e um subgrupo de pacientes com TDAH parecem ter taxas de desconto temporais anormalmente altas, preferindo fortemente recompensas menoresSagvolden e sargento, 1998; Bickel e Marsch, 2001; Solanto e outros, 2001; Winstanley et al., 2006; Bickel et al., 2007). Isso coloca a questão de saber se a dopamina tem um papel específico no cálculo de como a proximidade temporal de uma recompensa se relaciona com seu valor subjetivo (isto é, taxa de desconto temporal), independente de sua contribuição estabelecida para recompensar a aprendizagem.

Para investigar se a dopamina modula a codificação de valor dependente do tempo, administramos o precursor dopaminérgico l-dopa, o antagonista da dopamina haloperidol e placebo a voluntários saudáveis ​​realizando uma tarefa de escolha intertemporal. A tarefa exigia que os sujeitos fizessem escolhas genuínas entre quantidades diferentes de dinheiro, oferecidas em períodos de tempo variáveis, envolvendo principalmente a escolha entre recompensas monetárias menores - mais cedo versus maiores - mais tarde. Tais escolhas são bem caracterizadas por modelos que incorporam tanto os efeitos de desconto do tempo quanto os efeitos de desconto do aumento da magnitude da recompensa (utilidade marginal decrescente) (Pine et al., 2009) Assim, a utilidade descontada ou valor subjetivo de uma recompensa atrasada é determinada pelo produto do fator de desconto (um número entre zero e um) e a utilidade da recompensa. Se a dopamina modula a escolha de um indivíduo nesta tarefa, ela pode refletir uma mudança na taxa de desconto ou na concavidade / convexidade de utilidade (ver Materiais e Métodos) - uma distinção que fomos capazes de sondar aqui nos níveis comportamental e neurofisiológico, usando imagem de ressonância magnética funcional (fMRI). Além disso, avaliamos se a dopamina teve algum efeito na taxa de desaceleração gerada pelo conflito de decisão (Frank et al., 2007; Pochon e outros, 2008) para distinguir influências globais de discretas na impulsividade.

Materiais e Métodos

Usamos fMRI enquanto os sujeitos escolheram entre duas opções apresentadas em série de magnitude diferente (de £ 1 a £ 150) e atraso (da semana 1 ao ano 1) (FIG. 1) Cada sujeito executou a tarefa em três ocasiões distintas (relacionadas às três condições do medicamento). Essas opções eram frequentemente opções menores - mais cedo versus opções maiores - mais tarde. Uma das escolhas dos sujeitos foi selecionada aleatoriamente no final do experimento (em cada sessão experimental) e paga à vista (ou seja, na data futura especificada) por transferência bancária. Usamos as escolhas dos sujeitos para avaliar a extensão do desconto por magnitude e tempo. Avaliamos um modelo que combinava uma função de utilidade (converter magnitude em utilidade) com uma função de desconto hiperbólica padrão. Em termos simples, a função para a utilidade descontada (valor subjetivo) de uma recompensa atrasada (V) é igual a D × U onde D é um fator de desconto entre 0 e 1 e U é um utilitário não descontado. D é tipicamente uma função hiperbólica do atraso para a recompensa e incorpora o parâmetro da taxa de desconto (K), que determina a rapidez com que alguém desvaloriza recompensas futuras. U é (tipicamente) uma função côncava da magnitude de uma recompensa e depende de um parâmetro individual (r) que determina a concavidade / convexidade da função, ou a taxa de utilidade marginal decrescente para ganhos e, consequentemente, o valor instantâneo da maior em relação à menor recompensa. O melhor K or r, mais o indivíduo provavelmente escolherá a opção mais rápida e, portanto, mais impulsivo será o indivíduo (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009). De acordo com a teoria da utilidade, a escolha é determinada pelo princípio da maximização da utilidade, segundo a qual a opção com a maior utilidade com desconto é selecionada.

Figura 1 

Projeto de tarefa. Os participantes receberam um conjunto de opções binárias intertemporais 220, a maioria entre recompensas menores - mais cedo e maiores - mais tardias, que variavam em quantidades de 1-150 com atrasos associados de semanas 1-52. Nota ...

Participantes

Catorze voluntários saudáveis, destros, foram incluídos no experimento (6 machos; 8 fêmeas; média de idade, 21; intervalo, 18-30). Os sujeitos foram pré-avaliados para excluir aqueles com história prévia de doença neurológica ou psiquiátrica. Todos os sujeitos deram consentimento informado e o estudo foi aprovado pelo comitê de ética da University College London. Um sujeito abandonou o estudo após a primeira sessão e não foi incluído nos resultados. Outro não completou a sessão final (placebo) no scanner, mas seus dados comportamentais de todas as sessões e os dados de imagem de duas sessões foram incluídos nos resultados.

Procedimento e descrição da tarefa

Cada sujeito foi testado em três ocasiões separadas. Na chegada, em cada ocasião, os participantes receberam uma folha de instruções para ler explicando como a cegueira do medicamento seria implementada. Eles então completaram uma escala analógica visual (Bond e Ladder, 1974) que mediram estados subjetivos, como estado de alerta, e posteriormente receberam um envelope contendo duas pílulas que eram 1.5 mg de haloperidol ou placebo. Uma hora e meia depois de tomar o primeiro conjunto de pílulas, os participantes receberam outro envelope contendo duas pílulas que eram Madopar (contendo 150 mg de levodopa) ou placebo. Os comprimidos de placebo (vitamina C ou multivitaminas) eram indistinguíveis das drogas. No total, cada participante recebeu uma dose de Madopar em uma sessão, uma dose de haloperidol em outra, e em uma sessão ambos os conjuntos de comprimidos foram placebo. A ordem de cada condição de droga em relação à sessão de teste foi contrabalançada entre os indivíduos e era desconhecida do experimentador para alcançar um desenho duplo-cego. O teste começou 30 min após a ingestão do segundo conjunto de comprimidos. Os horários foram destinados a atingir um pico de concentração plasmática do fármaco, aproximadamente na metade do teste. Após o teste, os participantes completaram outra escala analógica visual (idêntica). Não ocorreram duas sessões de teste na semana 1 uma da outra.

A tarefa comportamental foi principalmente descrita por Pine et al. (2009). Cada tentativa consistia na escolha entre uma recompensa menor e mais rápida e uma recompensa maior e mais tarde. A escolha foi apresentada em série, em três etapas (FIG. 1). As duas primeiras etapas consistiram na apresentação dos detalhes de cada opção, ou seja, a magnitude da recompensa em libras e o atraso no recebimento em meses e semanas. Após a apresentação das opções, uma terceira tela levou o sujeito a escolher entre a opção 1 (a opção apresentada primeiro) ou a opção 2, por meio de uma caixa de botão, usando a mão direita. O atraso de um 3 seguiu cada uma das três fases. A escolha só pode ser feita durante a apresentação do 3 após a tela de escolha. Uma vez feita a escolha, a opção escolhida foi destacada em azul. Desde que houvesse tempo suficiente, o assunto poderia mudar sua mente. Houve um atraso tremido de 1-4 após a fase de escolha, seguido pela apresentação de uma cruz de fixação para 1 s.

O experimento consistiu em um total de ensaios 200. A opção 1 foi a recompensa menor, mais cedo, em 50% dos testes. Além disso, incluímos mais testes de "captura" 20, em que uma das opções era maior em valor e disponível mais cedo que a outra. Esses testes de captura ocorreram aproximadamente a cada décimo julgamento e nos permitiram verificar quão bem os indivíduos estavam se concentrando na tarefa, sob a suposição de que a norma preferia a recompensa maior e mais rápida nessas escolhas. Cada sujeito recebeu o mesmo leque de escolhas em cada sessão de teste (ou seja, cada condição de droga), com exceção dos dois primeiros sujeitos que receberam um conjunto diferente de opções em sua primeira sessão de testes. Os valores das opções foram criados usando magnitudes geradas aleatoriamente que variam de £ 1 a £ 150 em unidades de £ 1 e atrasos que variam de 1 a 1 em unidades de semanas únicas (mas apresentadas como um número de meses e semanas), novamente com um distribuição aleatória. Essa natureza aleatória dos valores ajudou na ortogonalização da magnitude e do atraso. Para criar escolhas entre recompensas menores - mais cedo e maiores - mais tarde, introduzimos a restrição de que a opção com maior magnitude deveria ser atrasada mais que a menor, e vice-versa para os testes de captura. Os indivíduos foram designados para uma das matrizes de duas opções, dependendo de suas respostas nos ensaios clínicos em sua primeira sessão. Isso foi feito para combinar as escolhas apresentadas com o nível de impulsividade do sujeito.

O pagamento foi realizado usando uma loteria para selecionar uma avaliação de cada sessão de teste. Para impor a validade ecológica, utilizamos um sistema de pagamento que garantiu que todas as escolhas fossem feitas de maneira realista, com consequências realistas. Crucial para este desenho foi a seleção aleatória de uma das escolhas feitas durante o experimento, com pagamento real da opção escolhida para aquela escolha. Isto foi conseguido através de uma transferência bancária feita no momento associado, e consistindo no montante da opção selecionada. A seleção de pagamento foi implementada usando uma loteria manual após a conclusão de todos os testes. A loteria continha bolas numeradas 220, cada uma representando uma única tentativa da tarefa. A bola que foi selecionada correspondeu ao julgamento recompensado para aquela sessão de teste. A magnitude e o atraso da opção escolhida pelo sujeito no estudo selecionado foram determinados e concedidos por meio de transferência bancária. Assim, o pagamento que cada sujeito recebia era determinado por uma combinação da loteria e das escolhas que eles faziam - uma manipulação que garantia que os sujeitos tratassem todas as opções como reais. O sistema de pagamento foi projetado para que, em média, cada participante receba £ 75 por sessão. Nenhum outro pagamento foi concedido pela participação no experimento.

Antes de os participantes serem levados para o scanner, eles foram mostrados à máquina da loteria e deram uma explicação de como a transferência bancária seria implementada, para assegurar-lhes que o sistema de pagamento e seleção era genuíno. Após uma curta prática de seis tentativas, elas foram levadas para o scanner, onde realizaram duas sessões de testes 110 cada, com duração total de ~ 50 min.

Procedimento de imagem

A imagem funcional foi realizada usando um scanner de ressonância magnética de cabeça única 3-tesla Siemens Allegra para adquirir imagens eco-planas ponderadas por T2 * (EPI) de gradiente de eco com contraste dependente de nível de oxigenação sanguínea (BOLD). Usamos uma sequência projetada para otimizar a sensibilidade funcional no córtex orbitofrontal (Deichmann et al., 2003). Esta consistiu na aquisição inclinada em uma orientação oblíqua em 30 ° para a linha AC-PC do cingulado cingulado-posterior anterior, bem como na aplicação de um pulso de preparação com duração de 1 ms e amplitude de -2 mT / m na seleção de fatia direção. A sequência permitiu que as fatias axiais 36 de 3 mm de espessura e 3 mm de resolução no plano fossem adquiridas com um tempo de repetição (TR) de 2.34 s. Os sujeitos foram colocados em um encosto de cabeça leve dentro do scanner para limitar o movimento da cabeça durante a aquisição. Os dados de imagem funcional foram adquiridos em duas sessões de volume 610 separadas. Uma imagem estrutural ponderada com T1 e fieldmaps também foram adquiridos para cada sujeito após as sessões de teste.

Análise comportamental

Para obter uma medida geral de escolha impulsiva, contamos o número de opções mais curtas escolhidas dentre os testes 220, sob cada condição de medicamento, para cada sujeito. Ensaios em que uma resposta não foi feita foram excluídos desta soma em todas as três condições de drogas. Por exemplo, se um indivíduo não respondeu a tempo para o número de teste 35 na condição placebo, este estudo foi excluído da contagem nas outras duas condições para esse assunto. Isso garantiu que as comparações fossem feitas em uma base de julgamento a teste (já que a mesma série de testes foi dada em cada sessão de testes) e qualquer efeito do medicamento nessa medida não estava relacionado ao número de escolhas feitas em cada condição. Uma ANOVA de medidas repetidas foi usada para procurar quaisquer diferenças nessa medida geral entre as condições das drogas.

Estimação de parâmetro

Nós implementamos a regra de decisão softmax para atribuir uma probabilidade (PO1 opção 1) para cada opção da escolha, dado o valor da opção (VO1 para a opção 1) em que

POi=e(VOi/β)e(VO1/β)+e(VO2/β).
(1)

VOi representa o valor de uma opção (ou seja, uma recompensa atrasada) de acordo com um modelo específico de avaliação de opções (veja abaixo). o β parâmetro representa o grau de estocasticidade do comportamento do sujeito (ou seja, a sensibilidade ao valor de cada opção).

Usamos um modelo de utilidade com desconto de avaliação de opções, que relatamos anteriormente (Pine et al., 2009) para fornecer um ajuste preciso às escolhas do sujeito nesta tarefa. Este modelo afirma que o utilitário com desconto (V) de uma recompensa de magnitude (M) e com um atraso (d) pode ser expresso da seguinte forma:

V=D(d)⋅U(M)=1-e(-r⋅M)r(1+K⋅d),
(2)

onde

D=11+K⋅d

e

U=1-e(-r⋅M)r.

D pode ser considerado como o fator de desconto - o fator dependente de atraso (entre 0 e 1) pelo qual o utilitário é descontado de uma forma padrão hiperbólica (Mazur, 1987). O parâmetro da taxa de desconto K quantifica a tendência de um indivíduo de descontar o futuro de tal forma que uma pessoa com uma alta K desvaloriza rapidamente as recompensas à medida que elas se tornam mais distantes. U é uma utilidade não descontada e é governada pela magnitude de cada opção e r, um parâmetro livre que rege a curvatura do relacionamento. Quanto maior o valor de r, a função de utilidade mais côncava e onde r é negativo, a função de utilidade é convexa. O melhor r (acima de zero), quanto maior a taxa de utilidade marginal decrescente e mais impulsivo é o indivíduo em escolha. Note-se que de acordo com modelos tradicionais de avaliação de escolha intertemporal, que não levam em conta o desconto de magnitude (Mazur, 1987), a impulsividade, definida pela propensão a escolher a opção menor-mais cedo, é apenas uma função de K e assim, espera-se que os dois se correlacionem perfeitamente. Conseqüentemente, K é frequentemente considerada uma medida dessa característica. No entanto, desde o desconto de magnitude também foi mostrado para determinar o resultado da escolha em animais e seres humanos (Ho et al., 1999; Pine et al., 2009), preferimos equacionar impulsividade com comportamento de escolha, uma vez que a taxa de desconto temporal não se correlaciona perfeitamente com esta medida chave.

Para calcular os parâmetros de máxima verossimilhança para cada modelo, bem como uma medida do ajuste, foi utilizada a estimativa de máxima verossimilhança. Cada um dos parâmetros (incluindo β) foi autorizado a variar livremente. Para cada sujeito, a probabilidade foi calculada para cada uma das opções 220 escolhidas a partir das opções 220 (incluindo ensaios catch), usando a fórmula softmax e implementada com funções de otimização no Matlab (MathWorks). A log-verossimilhança foi calculada usando a probabilidade da opção escolhida em julgamento t (PO(t)) a partir da Eq. 1 de tal modo que

lnL=ΣtlnPO(t).
(3)

Uma ANOVA de medidas repetidas foi usada para testar quaisquer diferenças na taxa de desconto (K) e a concavidade de utilidade (r) através das condições da droga.

Para os propósitos das análises de tempo de imagem e reação, foi realizada uma estimativa adicional pela qual todas as escolhas de cada sujeito em cada condição foram agrupadas (como se feitas por um sujeito) e modeladas como um sujeito canônico para estimar valores de parâmetros canônicos (usando o procedimento de ajuste acima, Estimação de parâmetro). Isso foi realizado para reduzir o ruído associado ao procedimento de adaptação no nível individual. Além disso, não desejamos construir as diferenças comportamentais em nossos modelos de regressão ao analisar os dados de RMf, pois buscamos evidências independentes para nossos achados comportamentais.

Análise de imagem

A análise de imagens foi realizada usando SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm). Para cada sessão, as primeiras cinco imagens foram descartadas para considerar os efeitos de equilíbrio da T1. As imagens remanescentes foram realinhadas para o sexto volume (para corrigir movimentos da cabeça), não-ativadas usando mapas de campo, normalizadas espacialmente para o padrão cerebral padrão do Instituto Neurológico de Montreal (MNI) e suavizadas espacialmente com um núcleo Gaussiano tridimensional de 8 mm largura no meio-máximo (FWHM) (e reamostrado, resultando em voxels 3 × 3 × 3 mm). Os artefatos de baixa frequência foram removidos usando um filtro passa-alta 1 / 128 Hz e a autocorrelação temporal intrínseca à série temporal da fMRI foi corrigida pela pré-hibernação usando um processo AR (1).

Mapas de contraste single-subject foram gerados usando modulação paramétrica no contexto do modelo linear geral. Realizamos uma análise, examinando a variação na resposta BOLD regional atribuível a diferentes regressores de interesse: U, D e V para todas as opções sobre todas as condições de drogas. Isso nos permitiu identificar regiões implicadas na avaliação e integração de diferentes componentes de valor (na condição placebo) e procurar por quaisquer diferenças nessas ativações nas condições das drogas.

U, D e V para cada opção (dois por teste) foram calculados usando as estimativas de parâmetros canônicos (K e r) no contexto do nosso modelo de utilidade descontado e convolvido com a função de resposta hemodinâmica canônica (HRF) no início de cada opção. Todos os onsets foram modelados como funções stick e todos os regressores no mesmo modelo foram ortogonalizados (nas ordens acima) antes da análise por SPM5. Para corrigir os artefatos de movimento, os seis parâmetros de realinhamento foram modelados como regressores sem interesse em cada análise. Em uma análise adicional, removemos qualquer possível confusão relacionada à ortogonalização dos regressores em nossa análise de RMf, implementando outro modelo de regressão, mas agora removendo a etapa de ortogonalização. Aqui, os regressores foram autorizados a competir pela variação, de modo que, nesse modelo mais conservador, quaisquer componentes de variância compartilhada foram removidos, revelando apenas componentes U, D e V. Sob esse modelo, observamos novamente as mesmas diferenças D e V em todas as condições de drogas e nenhuma diferença na U, embora a magnitude das diferenças tenha sido reduzida.

No segundo nível (análise de grupo), as regiões que apresentavam modulação significativa de cada um dos regressores especificados no primeiro nível foram identificadas por meio da análise de efeitos aleatórios β imagens dos mapas de contraste de assunto único. Nós incluímos a mudança na medida de impulsividade (diferença no número de mais cedo escolhido) como uma covariável ao realizar o contraste relativo às diferenças nos ensaios de l-dopa e placebo. Nós relatamos resultados para regiões onde o pico de nível de voxel t valor correspondeu a p <0.005 (não corrigido), com tamanho de cluster mínimo de cinco. As coordenadas foram transformadas da matriz MNI para a matriz estereotáxica de Talairach e Tournoux (1988) (http://imaging.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/MniTalairach).

As imagens estruturais de T1 foram corregistradas às imagens EPI funcionais médias para cada sujeito e normalizadas usando os parâmetros derivados das imagens EPI. A localização anatômica foi realizada sobrepondo-se o t mapas em uma imagem estrutural normalizada média entre os sujeitos e com referência ao atlas anatômico de Mai et al. (2003).

Dados de latência de decisão

Para examinar o efeito do conflito de decisão (dificuldade de escolha) na latência de decisão, calculamos uma medida de dificuldade para cada uma das opções 220 calculando a diferença na utilidade com desconto (ΔV) das duas opções. Esta medida foi calculada usando o modelo de utilidade descontado e as estimativas de parâmetros canônicos (pelo mesmo motivo que foram usados ​​nas análises de fMRI). Uma regressão linear foi então realizada para modelar a relação entre a latência de decisão para cada escolha e a medida de dificuldade. As estimativas dos parâmetros (βs) foram então utilizados como uma estatística sumária e uma análise de segundo nível foi realizada por meio de uma amostra t teste comparando o βs contra zero. Isto foi realizado separadamente para o grupo em cada condição de droga. Para testar quaisquer diferenças na relação entre conflito e latência entre as condições das drogas, usamos amostras pareadas t testes.

Consistentes

Analisamos primeiramente os efeitos da manipulação de drogas no comportamento, considerando a proporção de menores - mais cedo em relação a maiores - mais tarde opções escolhidas, de um total de escolhas 220, feitas em cada condição. Estes dados revelaram um aumento acentuado no número de opções mais cedo escolhidas na condição de l-dopa em relação à condição de placebo (média 136 vs 110, p = 0.013) (tabela 1, FIG. 2). Surpreendentemente, esse padrão foi observado em todos os assuntos em que essa comparação poderia ser feita. Não houve diferença significativa entre as condições de haloperidol e placebo nesta disposição. Observe que a tarefa consistiu no mesmo array de opções em cada condição.

Figura 2 

Comparações comportamentais e estimativas de parâmetros em condições de placebo e l-dopa. a, Os indivíduos realizaram exatamente o mesmo conjunto de escolhas (220) em todas as três condições de tratamento, mas com mais frequência escolheram o menor - mais cedo do que o maior - mais tarde ...
tabela 1 

Resumo dos achados comportamentais

Em seguida, usamos a estimativa de máxima verossimilhança para encontrar os parâmetros mais adequados (K e r) para o modelo de utilidade descontado, para cada sujeito em cada condição, para determinar se um efeito específico em qualquer um desses parâmetros mediava o aumento observado na impulsividade comportamental. Ao comparar os parâmetros estimados que controlam a taxa de desconto e a concavidade utilitária entre as condições, foi encontrado um efeito específico de l-dopa na taxa de desconto, sem efeito na concavidade de utilidade (tabela 1, FIG. 2 e Mesa suplementar 1, Disponível em www.jneurosci.org as material suplementar). Assim, sob a l-dopa, observou-se uma taxa de desconto mais elevada em relação ao placebo (p = 0.01), levando a uma maior desvalorização das recompensas futuras. A título de ilustração, usando uma estimativa de parâmetro canônico de grupo para plotar uma função de desconto para cada condição de droga, pode ser visto que sob placebo exigiu um atraso de ~ 35 semanas para uma recompensa de £ 150 ter um valor presente (subjetivo) de £ 100, no entanto, sob l-dopa a mesma desvalorização ocorreu com um atraso de apenas 15 semanas (FIG. 2). As estimativas dos parâmetros canônicos usadas para as análises de imagens foram 0.0293 para K E 0.0019 para r (todos os valores de K são calculados a partir de unidades de tempo de semanas).

Em concordância com Pine et al. (2009), estimativas de parâmetros para cada sujeito (através das condições) foram maiores que zero, revelando tanto um efeito significativo de desconto temporal (p <0.001) e não linearidade (concavidade) de utilidade instantânea (p <0.05). Observe que, ao contrário dos modelos tradicionais de escolha intertemporal (Mazur, 1987), onde o resultado da escolha é apenas uma função de K, o modelo usado aqui implica que o número de opções mais cedo escolhidas também depende do r parâmetro (ver Materiais e Métodos) (Pine et al., 2009) e, portanto K não é em si uma medida pura de impulsividade de escolha. Além disso, a precisão dos parâmetros estimados depende tanto da estocasticidade quanto da consistência das respostas dos sujeitos. Por exemplo, os parâmetros estimados no ensaio de placebo do sujeito 13 foram anômalos em relação ao resto dos dados (Mesa suplementar 1, Disponível em www.jneurosci.org as material suplementar), indicando que este assunto poderia ter feito escolhas inconsistentes nesta sessão. Ao comparar os assuntos, observe que o número de escolhas feitas mais cedo também depende do conjunto de opções que o assunto recebeu (um dos dois).

Além disso, examinamos se uma desaceleração nas latências de decisão era aparente à medida que as escolhas se tornavam cada vez mais difíceis - conseqüente à crescente proximidade dos valores das opções - e se quaisquer diferenças entre grupos eram aparentes nessa medida. Realizamos uma regressão para avaliar a relação entre a latência de decisão e a dificuldade de cada escolha, medida pela diferença na utilidade com desconto (ΔV) entre as duas opções de escolha, calculadas usando os valores de parâmetros estimados. No placebo (p <0.001), l-dopa (p <0.001), e haloperidol (p <0.001) condições, as latências de decisão dos sujeitos aumentaram como ΔV ficou menor, isto é, como a diferença no valor subjetivo entre as opções ficou menor. No entanto, nenhuma diferença global foi observada nesta medida em condições de drogas. Isso indica que, diferentemente do resultado da escolha, a manipulação da dopamina não influenciou a quantidade de tempo dada para pesar uma decisão, ou a capacidade de “segurar seus cavalos”, e corrobora a sugestão de que a impulsividade não é um construto unitário (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Essa observação está de acordo com um achado anterior de que o status de medicação de dopamina na DP não estava associado à mudança nas latências de decisão em uma tarefa de escolha diferente (Frank et al., 2007).

Os efeitos subjetivos foram analisados ​​comparando-se as mudanças nos três fatores identificados Bond e Ladder (1974), nomeadamente, estado de alerta, contentamento e calma, em relação à mudança nos escores observados na condição placebo. Foram encontradas diferenças nas condições de haloperidol versus placebo, em que os indivíduos estavam menos alertas sob haloperidol (p <0.05).

Para estabelecer como a impulsividade acentuada sob a l-dopa foi representada em um nível neural, aplicamos três regressores paramétricos (ortogonalizados), U, D e V, associado à apresentação de cada opção, conforme ditado pelo nosso modelo, aos dados de imagens cerebrais. Os regressores foram criados para cada sujeito, em cada condição, usando valores de parâmetros canônicos estimados a partir das escolhas de todos os sujeitos ao longo de todas as sessões, em um teste da hipótese nula de que a atividade cerebral não difere entre as condições.

Em uma análise preliminar, examinamos correlações para esses três regressores na condição placebo para replicar achados anteriores (Pine et al., 2009). Nossos resultados (Resultados suplementares, Disponível em www.jneurosci.org as material suplementar) foram consistentes com as mostradas anteriormente, D, U e V todos independentemente correlacionados com a atividade no núcleo caudado (entre outras regiões). Isso suporta uma visão hierárquica e integrada da avaliação de opções, na qual os subcomponentes de valor são codificados de maneira dissociada e, em seguida, combinados para fornecer um valor geral usado para orientar a escolha.

As análises críticas de fMRI focaram-se na diferença comportamental chave na avaliação da opção sob a l-dopa em comparação com as condições do placebo. Ao comparar a atividade neural para U, D e V, foram encontradas diferenças significativas para ambos D e V, uma descoberta que corresponde ao resultado comportamental. Especificamente, observamos atividade aprimorada em regiões relacionadas ao fator de desconto D sob l-dopa em relação às condições de placebo (FIG. 3a e Resultados suplementares, Disponível em www.jneurosci.org as material suplementar) e nenhum efeito do haloperidol (isto é, os coeficientes de regressão no placebo e na condição de haloperidol não diferiram significativamente). Essas regiões incluíam o córtex estriado, ínsula, cingulado subgenual e orbitofrontal lateral. Esses resultados mostram que a diminuição característica na atividade dessas regiões, conforme as recompensas, se tornam mais atrasadas (ou aumentam à medida que se tornam temporalmente mais próximas) (McClure et al., 2004; Tanaka et al., 2004; Kable e Glimcher, 2007; Pine et al., 2009) (Veja também Resultados suplementares para placebo, disponível em www.jneurosci.org as material suplementar) é mais acentuada na l-dopa em relação às condições de placebo, de uma forma que acompanha o achado comportamental, onde l-dopa aumentou a preferência por recompensas mais cedo aumentando a taxa de desconto, tornando recompensas mais atraentes em relação às recompensas posteriores. Além disso, assim como não houve diferença significativa na estimativa r parâmetro entre esses ensaios, não observamos diferença significativa U atividade entre os ensaios de l-dopa e placebo, indicando que a l-dopa não afetou a codificação da utilidade de recompensa.

Figura 3 

Diferenças na atividade neural entre as condições de l-dopa e placebo em resposta ao valor subjetivo e o fator de desconto (mapas estatísticos paramétricos e estimativas de parâmetros). aRegiões que correlacionam com o fator de desconto (D) (isto é, recompensar a proximidade) ...

Estudos anteriores (Kable e Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), bem como uma análise do grupo placebo sozinho, implicam regiões estriatais, entre outras, na codificação da utilidade com desconto (V). Ao comparar regiões correlacionadas com V, atividade diminuída foi observada nas regiões frontais caudada, ínsula e lateral inferior, em l-dopa em comparação com as condições de placebo (FIG. 3b e Resultados suplementares, Disponível em www.jneurosci.org as material suplementar). Este resultado indica que, para uma recompensa de uma determinada magnitude e atraso, a atividade reduzida em regiões que codificam o valor subjetivo (utilidade com desconto) foi engendrada pela l-dopa. Essa redução foi associada ao aumento do desconto temporal e levou a um aumento na seleção de opções menores (mais rápidas) (impulsivas) nessa condição em relação ao placebo.

Como os dados da fMRI usaram o mesmo conjunto único de parâmetros canônicos (em todas as condições, testando a hipótese nula de que são todos iguais), essas descobertas estão de acordo com os resultados comportamentais em que aumentar a taxa de desconto sob l-dopa leva a uma redução D, levando a uma redução correspondente V e, portanto, uma maior preferência relativa por recompensas mais rápidas. Observe que, se a dopamina codificasse a utilidade com desconto, poderia-se prever o resultado oposto, com maior atividade na condição de l-dopa.

Inspeção dos resultados comportamentais (tabela 1, FIG. 2) revelou que um aumento na impulsividade após a dopa foi expresso em maior extensão em alguns indivíduos do que em outros. Com base nisso, realizamos uma análise de covariância sobre os contrastes anteriores, calculando um escore de diferença do número de opções mais cedo escolhidas nos ensaios placebo e l-dopa. Quanto maior essa métrica, maior o aumento da impulsividade (taxa de desconto) induzida pela l-dopa. Ao regredir essa quantidade como uma covariável no contraste comparando D em condições de menos do que placebo (FIG. 3a), encontramos uma correlação significativa com a atividade na amígdala (bilateralmente) (FIG. 4). Como a diferença no escore de escolha entre os sujeitos pode ter sido parcialmente afetada pelo fato de que os sujeitos foram designados para um dos dois conjuntos de escolha possíveis e para aumentar o poder (poder incluir mais sujeitos), repetimos essa análise, dessa vez usando o diferença na estimativa K valores de placebo para ensaios de l-dopa. O resultado desta análise (ver Resultados suplementares, Disponível em www.jneurosci.org as material suplementar) demonstrou novamente uma forte correlação positiva entre a atividade da amígdala eo grau de K de placebo para ensaios de l-dopa. Esses resultados sugerem que a suscetibilidade individual do indivíduo à impulsividade sob a influência da levodopa é modulada pelo grau de resposta da amígdala à proximidade temporal da recompensa.

Figura 4 

Variabilidade intersubjetiva no aumento da impulsividade após a l-dopa. a, Mapa paramétrico estatístico mostrando áreas que expressam uma sensibilidade geral ao fator de desconto (em condições de l-dopa menos placebo) e que covaried com o grau em que ...

Discussão

Teorias existentes de dopamina focalizam seu papel na aprendizagem de recompensa, em que se pensa que a dopamina medeia um sinal de erro de predição usado para atualizar os valores de estados e ações que permitem previsão e controle, respectivamente, durante a tomada de decisão. Esses modelos foram usados ​​para ilustrar como o processamento anormal da dopamina pode levar a comportamentos impulsivos e aditivos, com base na experiência (ou seja, através da aprendizagem) (Redish, 2004; Frank et al., 2007; Dagher e Robbins, 2009). Aqui, um aspecto distinto da impulsividade foi explicitamente investigado, com base na relação do tempo das recompensas e sua utilidade, independentemente do feedback e da aprendizagem. Na escolha intertemporal, os tomadores de decisão devem escolher entre recompensas de magnitude e atraso diferentes. Isto é conseguido descontando o valor de futuras quantias de utilidade (de acordo com seu atraso) para comparar seus valores presentes. Dentro dessa estrutura, a dopamina poderia aumentar potencialmente a escolha impulsiva de duas maneiras distintas (Pine et al., 2009), como segue: como resultado de uma taxa aumentada de utilidade marginal decrescente para ganhos (o que diminuiria o valor instantâneo subjetivo de maior magnitude em relação a recompensas de magnitude menor), ou através de descontos temporais aprimorados de recompensas futuras. Nossos resultados sugerem que a dopamina afeta seletivamente a taxa de desconto, sem qualquer efeito significativo sobre a função de utilidade. Além disso, esses resultados comportamentais foram independentemente apoiados pelos dados da RMf, em que a principal diferença gerada pela levodopa foi uma modulação das respostas neurais em regiões associadas ao desconto de recompensas e, conseqüentemente, seu valor subjetivo geral, sem efeitos evidentes para a utilidade real das recompensas. Em resumo, este estudo fornece evidências de que a dopamina controla como o tempo de uma recompensa é incorporado na construção de seu valor final. Isto sugere um novo mecanismo através do qual a dopamina controla a escolha humana e, correspondentemente, características como a impulsividade.

Nossos resultados acrescentam peso à sugestão de que a impulsividade não é um construto unitário e, além disso, que diferentes subtipos de impulsividade podem ser dissociados farmacologicamente e neurologicamente (Evenden, 1999; Ho et al., 1999; Winstanley et al., 2004a; Dalley et al., 2008). Os efeitos da dopamina só foram observados na escolha impulsiva, medida pelo resultado / preferência da escolha, mas não teve impacto na deliberação - “segurar seus cavalos” (Frank et al., 2007) - que ocorre quando as opções são valorizadas de perto, gerando conflitos de decisão (Botvinick, 2007; Pochon e outros, 2008) também relacionados com a reflexão ou a impulsividade da preparação (Evenden, 1999; Clark et al., 2006).

Nenhum estudo em humanos ainda demonstrou a propensão da dopamina para aumentar a impulsividade temporal. Manipulações anteriores de dopamina em roedores mostraram efeitos inconsistentes na escolha intertemporal, com alguns mostrando que o aumento da dopamina leva a uma diminuição na escolha impulsiva ou que a atenuação da dopamina leva a um aumento (Richards et al., 1999; Cardinal e outros, 2000; Wade et al., 2000; Isles et al., 2003; Winstanley et al., 2003; van Gaalen et al., 2006; Bizot et al., 2007; Floresco e outros, 2008), enquanto outros demonstram o oposto, um efeito dependente da dose ou nenhum efeito (Logue et al., 1992; Charrier e Thiébot, 1996; Evenden e Ryan, 1996; Richards et al., 1999; Cardinal e outros, 2000; Isles et al., 2003; Helms e outros, 2006; Bizot et al., 2007; Floresco e outros, 2008). Vários fatores podem contribuir para essas discrepâncias, ou seja, se a manipulação ocorre no pré-aprendizado ou no pós-aprendizado, se uma sugestão está presente durante o atraso, efeitos pré-sinápticos versus efeitos pós-sinápticos do medicamento, o paradigma utilizado, a droga usada / receptor alvo, o envolvimento da serotonina e particularmente a dosagem da droga. Estudos em humanos de escolha intertemporal observaram um aumento no autocontrole (de Wit et al., 2002) ou sem efeito (Acheson e de Wit, 2008; Hamidovic et al., 2008) ao melhorar a função da dopamina. A maioria desses estudos é complicada pelo uso de estimulantes monoaminérgicos, como a anfetamina ou o metilfenidato, que muitas vezes parecem diminuir a impulsividade. Estes estudos podem ser confundidos pela liberação concomitante de serotonina (Kuczenski e Segal, 1997), que também está implicado na modulação da escolha intertemporal. Especificamente, foi demonstrado que o aumento da função da serotonina pode reduzir a impulsividade na escolha intertemporal ou vice-versa (Wogar e outros, 1993; Richards e Seiden, 1995; Poulos et al., 1996; Ho et al., 1999; Mobini et al., 2000) e que a destruição dos neurónios serotoninérgicos pode bloquear os efeitos da anfetamina (Winstanley et al., 2003). Além disso, pensa-se que, com base em provas extensivas, doses moderadas de anfetaminas reduzem a neurotransmissão da dopamina através de efeitos pré-sinápticos, o que pode explicar os seus efeitos dependentes da dose em muitos estudos prévios, bem como a sua eficácia terapêutica (em doses moderadas). suposta hiperdopaminergia TDAH (Seeman e Madras, 1998, 2002; Solanto, 1998, 2002; Solanto e outros, 2001; de Wit et al., 2002) A l-Dopa não foi usada anteriormente para afetar a escolha impulsiva e talvez ofereça evidências mais convincentes e diretas do papel da dopamina. Embora a l-dopa possa levar a aumentos de noradrenalina e seu modo de ação preciso não seja bem compreendido, não se acredita que a noradrenalina desempenhe um papel importante na regulação da escolha intertemporal (van Gaalen et al., 2006). Além disso, é possível que a l-dopa possa ter causado efeitos subjetivos que não foram detectados pelas escalas subjetivas usadas aqui.

Nossa falha em encontrar uma redução correspondente na impulsividade em relação ao placebo com a administração do suposto antagonista dopaminérgico haloperidol provavelmente reflete uma série de fatores. Estes incluem os efeitos farmacológicos não específicos e generalizados do haloperidol ou dosagem - alguns estudos indicam que o haloperidol pode paradoxalmente aumentar a dopamina em pequenas doses, devido aos efeitos pré-sinápticos no autoreceptor D2 (Frank e O'Reilly, 2006). Além disso, os efeitos subjetivos causados ​​pela droga, incluindo a redução no estado de alerta, podem ter tornado os dados mais barulhentos. Novos estudos devem usar antagonistas de dopamina mais específicos para avaliar se uma redução na função da dopamina pode diminuir a impulsividade em humanos.

A dopamina é conhecida por ter um efeito dominante sobre os comportamentos primitivos de recompensa, como a abordagem e a consumação (Parkinson et al., 2002). Tais efeitos são consistentes com um amplo papel na construção da saliência de incentivo (Berridge, 2007; Robinson e Berridge, 2008) e são mais difíceis de explicar em termos de aprendizagem, por si só. A mediação de respostas incondicionadas e condicionadas pela dopamina relaciona-se ao conceito de impulsividade pavloviana, onde respostas associadas a valores primários inatos formam um conjunto de ações simples, evolutivamente especificado, operando ao lado e, às vezes, competindo com outros mecanismos de controle, como o hábito. acção baseada em objectivos e dirigida (Dayan e outros, 2006; Seymour e outros, 2009). É importante ressaltar que esses “valores e ações de Pavlov” são caracteristicamente dependentes da proximidade espacial e temporal das recompensas e, como tal, fornecem um mecanismo possível por meio do qual a dopamina poderia controlar a taxa aparente de desconto temporal. Se tal processo for subjacente à impulsividade induzida pela dopamina nesta tarefa, então sugeriria que este sistema de resposta inata (pavloviana) opera em um contexto muito mais amplo do que o atualmente apreciado, uma vez que as recompensas nesta tarefa são recompensas secundárias que ocorrem no mínimo de 1. semana. Esta explicação contrasta com a ideia de um realce dopaminérgico seletivo de um sistema (baseado em áreas límbicas) que apenas valoriza recompensas de curto prazo (McClure et al., 2004). Essa conta do sistema de duelo seria difícil de conciliar com estudos anteriores (Kable e Glimcher, 2007; Pine et al., 2009), que sugerem que as áreas límbicas valorizam as recompensas em todos os atrasos.

Tal relato levanta importantes questões sobre a susceptibilidade dependente da amígdala à impulsividade induzida pela dopamina que observamos em nossos dados. Aqui, a atividade da amígdala em resposta a D covaried com o grau em que o comportamento se tornou mais impulsivo após l-dopa. Na transferência pavloviana-instrumental (PIT), um fenómeno dependente da conectividade entre a amígdala e o estriado (Cardinal e outros, 2002; Seymour e Dolan, 2008), e cuja expressão é conhecida por ser modulada pela dopamina (Dickinson et al., 2000; Lex e Hauber, 2008), valores pavlovianos apetitivos aumentam respondendo por recompensas. Notavelmente, a suscetibilidade individual a essa influência está correlacionada com a atividade da amígdala (Talmi et al., 2008), sugerindo que a amígdala pode modular a medida em que os valores de recompensa condicionados e incondicionados primários influenciam a escolha instrumental (baseada nos hábitos e direcionada aos objetivos). Se este é realmente o caso, então ele prevê que a apresentação simultânea e independente de sinais de recompensa durante a escolha intertemporal pode provocar impulsividade temporal aumentada através de um mecanismo dependente da amígdala. Observamos evidências de que as lesões basolaterais da amígdala aumentam a impulsividade da escolha em roedores (Winstanley et al., 2004b), uma observação oposta ao que esperaríamos com base nos dados atuais. Em contraste, a atividade da amígdala já havia sido relatada como correlacionada com a magnitude do desconto temporal em um estudo de fMRI (Hoffman et al., 2008). Essas questões fornecem uma base para futuras pesquisas que podem testar sistematicamente essas previsões divergentes em humanos.

Por fim, esses resultados falam de um contexto clínico mais amplo e oferecem uma explicação do porque um aumento nos comportamentos impulsivos e de risco é observado na síndrome de desregulação da dopamina, vício e TDAH, todos associados a estados hiperdopaminérgicos causados ​​por inundação de dopamina no estriado ou sensibilização (Solanto, 1998, 2002; Seeman e Madras, 2002; Berridge, 2007; Robinson e Berridge, 2008; Dagher e Robbins, 2009; O'Sullivan et al., 2009). Em apoio a esta tese, Voon et al. (2009) descobriram que o status da medicação com dopamina em pacientes com TP com transtornos de controle do impulso estava associado a taxas aumentadas de desconto temporal. Em conclusão, os resultados apresentados aqui demonstram a capacidade da dopamina de aumentar a impulsividade em humanos e oferecem uma nova visão sobre seu papel na modulação da escolha impulsiva no contexto de desconto temporal. Essas descobertas sugerem que os humanos podem ser suscetíveis a períodos temporários de aumento da impulsividade quando fatores que aumentam a atividade da dopamina, como as qualidades sensoriais das recompensas, estão presentes durante a tomada de decisão.

Material suplementar

informação suppl

Agradecimentos

Este trabalho foi financiado por um Subsídio do Programa Wellcome Trust para o RJD, e a AP foi apoiada por uma bolsa do Medical Research Council. Agradecemos a K. Friston, J. Roiser e V. Curran pela ajuda com planejamento e análises, e por discussões perspicazes.

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