Os níveis endógenos de cortisol estão associados a uma sensibilidade estriatal desequilibrada a estímulos monetários versus não monetários em jogadores patológicos (2014)

Behaviour Front Neurosci. 2014 Mar 25; 8: 83. doi: 10.3389 / fnbeh.2014.00083. eCollection 2014.

Li Y1, Sescousse G2, Dreher JC1.

Sumário

O jogo patológico é um vício comportamental caracterizado por uma incapacidade crônica de resistir à vontade de jogar. Partilha muitas semelhanças com a toxicodependência. Acredita-se que os hormônios glicocorticóides, incluindo o cortisol, tenham um papel fundamental na vulnerabilidade a comportamentos aditivos, agindo no caminho da recompensa mesolímbica. Com base em nosso relatório anterior de uma sensibilidade desequilibrada aos incentivos monetários versus não monetários no estriado ventral de jogadores patológicos (PGs), investigamos se esse desequilíbrio era mediado por diferenças individuais nos níveis de cortisol endógeno. Usamos imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) e examinamos a relação entre os níveis de cortisol e as respostas neurais a estímulos monetários versus não monetários, enquanto PGs e controles saudáveis ​​estavam engajados em uma tarefa de atraso de incentivo, manipulando recompensas monetárias e eróticas. Encontramos uma correlação positiva entre os níveis de cortisol e as respostas do estriado ventral a estímulos monetários versus sinais eróticos nos PG, mas não nos controles saudáveis. Isto indica que o corpo estriado ventral é uma região chave onde o cortisol modula a motivação de incentivo para estímulos relacionados com jogo versus não jogo nas PG. Nossos resultados estendem o papel proposto dos hormônios glicocorticóides na dependência de drogas à dependência comportamental, e ajudam a entender o impacto do cortisol no processamento de incentivos de recompensa em PGs.

Palavras-chave: cortisol, recompensa, jogo patológico, fMRI, estriado ventral, vício, incentivo, hormônios glicocorticóides

Introdução

Os hormônios glicocorticóides (cortisol em humanos e corticosterona em roedores) são produzidos pelo córtex adrenal após o eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA) ser estimulado por estímulos psicológicos ou fisiologicamente estimulantes (Sapolsky et al., 2000; Herman et al. 2005; Ulrich-Lai e Herman, 2009). Esses hormônios têm papéis essenciais em processos fisiológicos normais, como atuar em vias anti-estresse e antiinflamatórias e, ao fazê-lo, têm efeitos abrangentes sobre o comportamento. Nos últimos anos, o papel potencial dos hormônios glicocorticoides nos transtornos mentais ganhou maior atenção (Meewisse et al., 2007; Wingenfeld e Wolf, 2011). Em particular, na busca de fatores de risco para dependência de drogas, evidências crescentes apontam para uma interação entre o funcionamento da HPA e a exposição à droga (Stephens e Wand, 2012). Por exemplo, uma correlação positiva entre os níveis de glicocorticóides e a auto-administração de psicoestimulantes foi observada em roedores (Goeders e Guerin, 1996; Deroche et al. 1997). Além disso, a administração de drogas produz respostas de cortisol semelhantes ao estresse (Broadbear et al., 2004) e similarmente, a administração aguda de cortisol promove o desejo por cocaína em indivíduos dependentes de cocaína (Elman et al., 2003). Esses achados não apenas apontam para a ligação entre os hormônios glicocorticóides e o vício (Lovallo, 2006), mas também enfatizam a necessidade de desenvolver teorias integrativas explicando os mecanismos pelos quais elas afetam o comportamento aditivo.

Estudos de neuroimagem em animais e humanos demonstraram que o vício envolve o funcionamento alterado do sistema de recompensa mesolímbico (Koob e Le Moal, 2008; Koob e Volkow, 2010; Schultz, 2011). Outra linha de pesquisa mostrou que a resposta alterada da HPA está associada a mudanças na regulação dopaminérgica (Oswald e Wand, 2004; Alexander et al. 2011) e que os hormônios glicocorticóides têm efeitos modulatórios na liberação de dopamina na via mesolímbica, especialmente no nucleus accumbens (NAcc; Oswald et al., 2005; Wand et al. 2007). Com base nessas evidências, foi proposto que os hormônios glicocorticóides têm efeitos facilitatórios sobre as respostas comportamentais às drogas de abuso, e que esses efeitos são implementados via ação sobre o sistema de recompensa mesolímbico (Marinelli e Piazza, 2002; de Jong e de Kloet, 2004). Além disso, com base na teoria de sensibilização de incentivo afirmando que o sistema de recompensa mesolímbico medeia a hipersensibilidade ao estímulo relacionado ao vício (Robinson e Berridge, 1993; Vezina, 2004, 2007; Robinson e Berridge, 2008), foi proposto que os hormônios glicocorticóides contribuem para a dependência de drogas, modulando diretamente esse sistema neural (Goodman, 1995). 2008; Vinson e Brennan, 2013).

O jogo patológico é um vício comportamental caracterizado por comportamento de jogo compulsivo e perda de controle, que ganhou muita atenção recentemente (van Holst et al., 2010; Conversano et al. 2012; Achab et al. 2013; Clark e Limbrick-Oldfield, 2013; Petry et al. 2013; Potenza, 2013). Como o comportamento patológico do jogo compartilha muitas semelhanças com a dependência de drogas em termos de fenomenologia clínica (por exemplo, desejo, tolerância, uso compulsivo ou sintomas de abstinência), herdabilidade e perfil neurobiológico (Potenza, 2006, 2008; Petry, 2007; Wareham e Potenza, 2010; Leeman e Potenza, 2012), pode estar similarmente sob a influência de hormônios glicocorticóides. No entanto, pouco se sabe sobre a interação entre os hormônios glicocorticóides e o processo de recompensa incentivo no jogo patológico. No presente estudo, examinamos como o cortisol endógeno modula o processamento de pistas monetárias e não monetárias em PGs. Para atingir este objetivo, nós re-analisamos os dados publicados anteriormente usando uma tarefa de atraso de incentivo que manipula recompensas monetárias e eróticas em PGs e controles saudáveis ​​(Sescousse et al., 2013), e realizaram análises de correlação entre os níveis basais de cortisol e as respostas neurais. Com base no papel dos hormônios glicocorticoides na dependência de drogas, esperávamos que os níveis de cortisol endógeno estivessem associados a respostas neurais a estímulos relacionados à dependência em comparação com sinais não relacionados à dependência. Especificamente, uma vez que nossa análise publicada anteriormente encontrou uma resposta diferencial às pistas monetárias versus eróticas no estriado ventral de jogadores (Sescousse et al., 2013), esperávamos que níveis mais elevados de cortisol estivessem associados a uma resposta diferencial aumentada em antecipação de recompensas monetárias versus eróticas em PGs.

Materiais e métodos

Assuntos

Foram avaliados os indivíduos controle 20 saudáveis ​​e 20 PGs. Todos eram homens heterossexuais destros. Escolhemos estudar apenas homens porque os homens geralmente respondem mais a estímulos sexuais visuais do que as mulheres (Hamann et al., 2004; Rupp e Wallen, 2008) e porque há maior prevalência de jogo patológico entre homens do que entre mulheres (Blanco et al. 2006; Kessler et al. 2008). O conjunto de dados desses sujeitos já foi utilizado em nosso estudo publicado de ressonância magnética funcional (fMRI) com o objetivo de comparar as recompensas primárias e secundárias em controles saudáveis ​​e jogadores patológicos (PGs; Sescousse et al., 2013). Nossa análise atual enfoca especificamente a relação com os níveis de cortisol e é, portanto, inteiramente original. Conforme descrito em Sescousse et al. (2013), nossa análise publicada excluiu dados de dois PGs, devido a problemas técnicos com a apresentação da tarefa em um caso, e devido a um comportamento altamente inconsistente em termos de classificações hedônicas durante a tarefa no outro caso. Na análise atual, descartamos ainda os dados de um jogador patológico, por causa de uma falha no sucesso de coletar amostras de sangue. Portanto, os resultados relatados são baseados em controles 20 saudáveis ​​e 17 PGs. Todos os indivíduos deram consentimento informado por escrito para participar do experimento. O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local (Centre Léon Bérard, Lyon, França).

Os sujeitos foram submetidos a uma entrevista semiestruturada (Nurnberger et al., 1994) realizado por um psiquiatra. Todos os PGs preencheram os critérios do DSM-IV-TR [Diagnóstico e Estatística Manual de Transtornos Mentais (quarta edição, revisão de texto)] para diagnóstico de jogo patológico. Os doentes tinham uma pontuação mínima de 5 no questionário South Oaks Gambling Screen (SOGS; intervalo: 5-14) (Lesieur e Blume, 1987). É importante ressaltar que todos eram jogadores ativos, e nenhum estava sob terapia ou tratamento de qualquer tipo. Os sujeitos controles saudáveis ​​tiveram uma pontuação de 0 no questionário SOGS, exceto um sujeito que teve uma pontuação de 1. Em ambos os grupos, um histórico de transtorno depressivo maior ou abuso / dependência de substância (exceto dependência de nicotina) no último ano foi considerado um critério de exclusão. Todos os outros distúrbios do eixo I do DSM-IV-TR foram excluídos com base no diagnóstico ao longo da vida.

Usamos vários questionários para avaliar nossos assuntos. O Teste de Fagerstrom para Dependência de Nicotina (FTND; Heatherton et al., 1991) mediram a gravidade da dependência de nicotina; o Teste de Identificação de Distúrbios do Uso de Álcool (AUDIT; Saunders et al., 1993) foi empregado para estimar seu consumo de álcool; a escala de Ansiedade e Depressão Hospitalar (HAD; Zigmond e Snaith, 1983) foi utilizado para avaliar os sintomas atuais depressivos e ansiosos; e finalmente o Inventário de Despertar Sexual (SAI; Hoon and Chambless, 1998) foi utilizado para avaliar a sua excitação sexual. Ambos os grupos foram pareados por idade, dependência de nicotina, educação, consumo de álcool e sintomas depressivos (Tabela (Table1) .1). PGs pontuaram ligeiramente mais alto na subescala de ansiedade do questionário HAD. É importante ressaltar que os dois grupos não diferiram quanto ao nível de renda e capacidade de despertar sexual (Tabela (Table1), 1), garantindo assim uma motivação comparável entre os grupos para recompensas monetárias e eróticas.

tabela 1 

Características demográficas e clínicas de PGs e controles saudáveis.

Para avaliar a motivação dos sujeitos para ganhar dinheiro, perguntamos-lhes sobre a frequência com que eles pegariam uma moeda 0.20 € da rua em uma escala de 1 para 5 (Tobler et al., 2007) e combinou os dois grupos com base neste critério (Tabela (Table1) .1). Para garantir que todos os sujeitos estivessem em um estado de motivação similar para ver estímulos eróticos, pedimos que evitassem qualquer contato sexual durante um período de 24 h antes da sessão de escaneamento. Finalmente, também procuramos aumentar a motivação pelo dinheiro, dizendo aos participantes que a compensação financeira pela sua participação aumentaria os ganhos acumulados em uma das três execuções. Por razões éticas, no entanto, e sem o conhecimento dos sujeitos, todos eles receberam uma quantia fixa de dinheiro no final do experimento.

Todos os indivíduos estavam livres de medicação e foram instruídos a não usar qualquer substância de abuso além dos cigarros no dia do exame.

Tarefa Experimental

Usamos uma tarefa de atraso de incentivo com recompensas eróticas e monetárias (Figura (Figure1A) .1A). O número total de tentativas foi 171. Cada um deles consistia em duas fases: antecipação de recompensa e resultado de recompensa. Durante a antecipação, os sujeitos viram um sinal 12 anunciando o tipo (monetário / erótico), probabilidade (25 / 50 / 75%) e intensidade (baixa / alta) de uma recompensa futura. Uma sugestão de controle adicional foi associada a uma probabilidade de recompensa nula. Após um período de atraso variável (ponto de interrogação representando um sorteio pseudo-aleatório), os indivíduos foram solicitados a realizar uma tarefa de discriminação visual. Se eles respondessem corretamente dentro de menos de 1 s, eles poderiam visualizar o resultado do sorteio pseudo-aleatório. Em ensaios recompensados, o resultado foi uma imagem erótica (com conteúdo erótico alto ou baixo) ou a imagem de um cofre mencionando a quantidade de dinheiro ganho (alto [10 / 11 / 12] ou baixo [1 / 2 / 3] ]). Após cada resultado de recompensa, os participantes foram solicitados a fornecer uma classificação hedônica em uma escala contínua 1 – 9 (1 = muito pouco satisfeito; 9 = muito satisfeito). Em ensaios não recompensados ​​e de controle, os sujeitos foram apresentados com fotos “embaralhadas”. Uma cruz de fixação foi finalmente usada como um intervalo entre tentativas de comprimento variável.

Figura 1 

Atraso de incentivo e resultados comportamentais. (UMA) Os sujeitos primeiro viram uma sugestão informando-os sobre o tipo (pictograma), intensidade (tamanho do pictograma) e probabilidade (gráfico de pizza) de uma recompensa futura. Três casos são representados aqui: uma chance 75% de receber ...

Estímulos

Foram utilizadas duas categorias (alta e baixa intensidade) de figuras eróticas e ganhos monetários. Nudez sendo o principal critério que conduz o valor de recompensa dos estímulos eróticos, nós os separamos em um grupo de “baixa intensidade” exibindo mulheres em roupas íntimas ou trajes de banho e um grupo de “alta intensidade” exibindo mulheres nuas em uma postura convidativa. Cada quadro erótico foi apresentado apenas uma vez durante o curso da tarefa para evitar a habituação. Um elemento semelhante de surpresa foi introduzido para recompensas monetárias variando aleatoriamente as quantias em jogo (quantias baixas: 1, 2 ou 3 €; quantias elevadas: 10, 11 ou 12 €). As imagens exibidas em ensaios não recompensados ​​e de controle foram versões embaralhadas das imagens usadas em ensaios recompensados ​​e, portanto, continham as mesmas informações em termos de cromaticidade e luminância.

Medidas de cortisol plasmático

A fim de minimizar o efeito dos ritmos hormonais circadianos, realizamos todas as sessões de fMRI entre 8.50 e 11.45 AM. Imediatamente antes da sessão de varredura, amostras de sangue foram coletadas (tempo médio, 9.24 AM ± 0.27 mn) para medir os níveis de cortisol plasmático para cada indivíduo. As concentrações de cortisol foram medidas por radioimunoensaio utilizando um anti-soro criado em coelho imunizado com conjugado de albumina de soro bovino com cortisol 3-O (carboximetiloxima), 125I cortisol como traçador e tampão contendo ácido 8-anilino-1-naftaleno sulfônico (ANS) para dissociação de globulina cortisol-ligantes corticosteróides. Abaixo está a descrição do procedimento. 100 μL de 125I cortisol (10000 dpm) foi misturado com o padrão ou a amostra (10 μL), tampão (500 μL) e 100 μL de solução anti-soro. As amostras foram incubadas durante 45 min a 37 ° C e 1 h a 4 ° C. O cortisol ligado e livre foi separado pela adição de uma mistura PEG - gamaglobulina anti-coelho. Após a centrifugação, a radioatividade do sobrenadante, contendo o cortisol ligado ao anticorpo, foi contada em um contador gama. Os coeficientes de variação intra e inter-ensaio foram menores que 3.5 e 5.0%, respectivamente, ao nível de 300 nmol / L de cortisol. Este método foi validado por medidas de cromatografia gasosa / espectrometria de massa (Chazot et al., 1984).

Captação de dados por ressonância magnética funcional (fMRI)

A imagem foi realizada em um scanner 1.5 T Siemens Sonata, usando uma bobina de oito canais. A sessão de digitalização foi dividida em três execuções. Cada um deles incluiu quatro repetições de cada sugestão, com exceção da condição de controle, repetida nove vezes. Isso produziu um total de testes 171. Em cada execução, a ordem das diferentes condições foi pseudo-aleatorizada e otimizada para melhorar a deconvolução do sinal. A ordem das corridas foi contrabalançada entre os sujeitos. Antes da digitalização, todos os participantes receberam instruções orais e familiarizaram-se com a tarefa cognitiva em uma curta sessão de treinamento. Cada uma das três execuções funcionais consistiu em volumes 296. Vinte e seis fatias intercaladas paralelas à comissura anterior - linha de comissura posterior foram adquiridas por volume (campo de visão, 220 mm; matriz, 64 64; tamanho do voxel, 3.4 3.4 x 4 mm; gap, 0.4 mm), usando um sequência de imagem gradiente-eco-ecoplanar (EPI) T2 * (tempo de repetição, 2500 ms; tempo de eco, 60 ms; ângulo de viragem, 90 °). Para melhorar a homogeneidade do campo local e, portanto, minimizar os artefatos de suscetibilidade na área orbitofrontal, um shimmer manual foi realizado dentro de uma região retangular incluindo o córtex orbitofrontal (OFC) e os gânglios da base. Uma varredura estrutural ponderada por T1 de alta resolução foi subsequentemente adquirida em cada indivíduo.

Análise de dados por ressonância magnética funcional (fMRI)

A análise dos dados foi realizada por meio do Mapeamento Estatístico Paramétrico (SPM2). O procedimento de pré-processamento incluiu a exclusão dos primeiros quatro volumes funcionais de cada execução, a correção do tempo parcial dos volumes remanescentes e o realinhamento espacial da primeira imagem de cada série temporal. Posteriormente, usamos o utilitário tsdiffana1 pesquisar os artefatos residuais nas séries temporais e modelá-los com regressores dummy em nosso modelo linear geral. Em seguida, as imagens funcionais foram normalizadas para o espaço estereotáxico do Instituto Neurológico de Montreal (MNI), utilizando o gabarito EPI de SPM2 e espacialmente alisadas com 10 mm de largura total, com núcleo Gaussiano isotrópico meia-máximo. Varreduras anatômicas foram normalizadas para o espaço MNI usando o modelo de cérebro icbm152 e a média entre os sujeitos. A imagem anatômica média foi usada como modelo para exibir as ativações funcionais.

Após a etapa de pré-processamento, os dados funcionais de cada sujeito foram submetidos a uma análise estatística relacionada ao evento. As respostas às pistas monetárias e eróticas foram modeladas separadamente com as funções box-car da 2.5 com o tempo bloqueado para o início da sugestão. Para cada sugestão, dois regressores paramétricos ortogonais foram adicionados para explicar as variações de tentativa-de-julgamento na probabilidade e intensidade de recompensa. A condição de controle foi modelada em um regressor separado. As respostas relacionadas a resultados foram modeladas como eventos com o tempo bloqueado para a aparência da recompensa. As duas recompensas (monetária / erótica) e dois resultados possíveis (recompensados ​​/ não recompensados) foram modelados como quatro condições separadas. Duas covariáveis ​​modelando linearmente a probabilidade e as classificações foram adicionadas a cada condição recompensada, enquanto outra modelagem de covariância a probabilidade foi adicionada a cada uma das condições não recompensadas. Um último regressor modelou a aparência de uma imagem embaralhada na condição de controle. Todos os regressores foram posteriormente convolvidos com a função de resposta hemodinâmica canônica e inseridos em uma análise de primeiro nível. Um filtro passa-alto com um corte de 128 s foi aplicado à série temporal. As imagens de contraste foram calculadas com base nas estimativas de parâmetros produzidas pelo modelo linear geral e, em seguida, foram passadas em uma análise de grupo de segundo nível.

As análises de segundo nível focaram na fase de antecipação. Primeiro, examinamos o contraste “dica monetária> erótica” em jogadores menos sujeitos de controle. Este contraste foi limitado usando um erro familiar do cluster (FWE) corrigido p <0.05. Então, com base em nossa hipótese, investigamos a relação entre os níveis de cortisol basal e a resposta diferencial do cérebro a estímulos monetários e eróticos. Essa correlação foi calculada separadamente para cada grupo e depois comparada entre os grupos. Com base em nosso a priori hipóteses sobre o papel do estriado ventral na atribuição de saliência de incentivo para recompensar sugestões, usamos uma correção de volume pequeno (SVC) baseada em 7 mm esferas de raio centradas em torno dos voxels de pico relatados em uma meta-análise recente sobre processamento de recompensa (x, y, z = 12, 10, −6; x, y, z = −10, 8, −4) (Liu et al., 2011). Utilizamos um limiar corrigido de FWE p ≤ 0.05. Para descrever ainda mais os padrões de ativação, usamos a caixa de ferramentas EasyROI para extrair as estimativas dos parâmetros de clusters significativos no estriado ventral.

Resultados

Dados hormonais

Não houve diferenças significativas entre PGs e controles saudáveis ​​foram observados nos níveis basais de cortisol (PGs: média = 511.59, SD = 137.46; controles saudáveis: média = 588.7, SD = 121.61; t(35) = −1.81, p > 0.05). Isso é consistente com os resultados de estudos recentes que relatam nenhuma diferença nos níveis de cortisol basal entre recreativos e PGs (Franco et al., 2010; Paris et al. 2010a,b). Além disso, foi realizada uma análise de correlação entre os níveis de cortisol e a gravidade dos sintomas de jogo nos GPs indexados pela escala SOGS. Nosso resultado não revelou uma correlação significativa entre essas variáveis ​​(r = −0.35, p = 0.17).

Comportamento

Em nosso estudo anterior (Sescousse et al., 2013), o principal achado comportamental foi uma interação do tipo grupo × recompensa nos dados do tempo de reação, refletindo uma motivação mais fraca para eróticos em comparação com recompensas monetárias em jogadores. Dado que um assunto foi descartado de nossa análise atual devido a uma falha na coleta de dados hormonais, realizamos esta análise novamente sem esse assunto. A interação anterior do tipo grupo × recompensa permaneceu significativa sem esse assunto (F(1, 35) = 7.85, p <0.01). Além disso, Tukey's post-hoc t-testes confirmaram que a interação foi devida a tempos de reação mais lentos para eróticos (média = 547.54, SD = 17.22) em comparação com recompensas monetárias (média = 522.91, SD = 14.29) em jogadores em relação a controles saudáveis ​​(p <0.01) (Figura (Figure1B) .1B). No entanto, não houve correlação significativa entre os níveis basais de cortisol e o desempenho na tarefa de discriminação em ambos os grupos.

Correlação cérebro-cortisol

Nossa análise publicada anteriormente revelou uma interação tipo grupo × recompensa no corpo estriado ventral, refletindo uma resposta diferencial maior às pistas monetárias versus eróticas em PGs em comparação com controles (Sescousse et al., 2013). Em nossa análise atual, os resultados da interação grupo × recompensa ainda foram significativos após a remoção do objeto descartado (x, y, z = −9, 0, 3, T = 4.11; 18, 0, 0, T = 3.88; p(TEV) <0.05, FWE). A presente análise enfocou em como essa resposta diferencial se relaciona com os níveis de cortisol endógeno. As análises de correlação entre sujeitos revelaram uma relação positiva entre os níveis de cortisol e as respostas BOLD a estímulos monetários versus eróticos no estriado ventral dos jogadores (x, y, z = 3, 6, −6, T = 4.76, p(TEV) <0.05, FWE; Figura Figura 2A), 2A), mas essa relação não existe em controles saudáveis. A comparação direta entre os grupos também foi significativa (x, y, z = −3, 6, −6, T = 3.10, p(TEV) ≤ 0.05, FWE; Figura Figure2B) .2B). Além disso, examinamos se os níveis de cortisol estavam correlacionados com a atividade cerebral provocada por cada sugestão de recompensa separadamente, em comparação com a dica de controle. Esta análise não revelou correlação significativa no estriado ventral em nenhum dos grupos p <0.001 não corrigido).

Figura 2 

Correlação entre reatividade ao estímulo estriado e níveis basais de cortisol em jogadores. (UMA) As respostas ventrais do estriado a estímulos monetários versus sinais eróticos em jogadores estão positivamente correlacionadas com os níveis basais de cortisol. O gráfico de dispersão ilustra este positivo ...

Discussão

Até onde sabemos, este é o primeiro estudo que explora a relação entre os níveis de cortisol e a ativação cerebral durante uma tarefa de atraso de incentivo em PGs. De acordo com nossa a priori Em nossa hipótese, observamos que níveis mais altos de cortisol endógeno foram associados a uma resposta neural diferencial aumentada para estímulos monetários versus sinais eróticos no estriado ventral de jogadores, em comparação com controles saudáveis. Isso indica um papel específico do cortisol em influenciar a motivação dos jogadores em relação à monetária em relação a sinais não monetários. Assim, o cortisol pode contribuir para o processo de dependência em PGs, aumentando a saliência de dicas relacionadas ao jogo sobre outros estímulos. Uma vez que o aumento da motivação de incentivo de pistas relacionadas ao jogo em PGs desencadeia impulsos de jogo, isso apóia uma ligação entre o cortisol e a motivação dos PGs para buscar recompensas monetárias.

Um mecanismo potencial pelo qual o cortisol pode atuar para influenciar a atividade cerebral induzida por estímulo é os receptores de glicocorticoides no NAcc. Tem sido demonstrado que os hormônios glicocorticóides atuam no cérebro através da ligação com dois principais receptores intracelulares: o receptor mineralocorticoide (MR) e o receptor de glicocorticóide. Os hormônios glicocorticóides desempenham um papel fundamental no comportamento relacionado à recompensa via sua influência nos circuitos de dopamina mesolímbica e NAcc em particular. Por exemplo, evidências em animais mostram que os hormônios glicocorticóides facilitam a transmissão de dopamina na camada de NAcc através de receptores de glicocorticóides (Marinelli e Piazza, 2002). Estudos de microdiálise relataram que a corticosterona tem efeitos estimulantes na transmissão de dopamina no NAcc (Piazza et al., 1996). Além disso, a infusão de antagonistas dos receptores de glicocorticóides tem efeito inibitório sobre a liberação de dopamina induzida por drogas no NAcc (Marinelli et al., 1998). Em consonância com esses achados em animais, estudos em humanos encontraram evidências de que os níveis de cortisol estavam positivamente associados à liberação de dopamina induzida por anfetaminas no estriado ventral (Oswald et al., 2005).

É importante notar que não observamos diferenças nos níveis de cortisol basal entre os PGs e os controles. Embora este achado esteja de acordo com relatos anteriores mostrando que não há diferença nos níveis basais de cortisol entre o GP e os jogadores recreativos (Meyer et al., 2004; Paris et al. 2010a,b), isso não implica que não há disfunção da HPA nos PGs. De fato, enquanto a maioria dos estudos anteriores que investigam os níveis de cortisol em PGs tem se concentrado nas respostas do HPA a estímulos indutores de estresse, tais como sinais de jogo (Ramirez et al., 1988; Meyer et al. 2000; Franco et al. 2010), no presente estudo, medimos o cortisol basal e sua relação com as ativações do estriado. Além disso, outros fatores, como a hora do dia em que sangue ou saliva são coletados para avaliação do nível de cortisol, precisam ser considerados porque há variação diurna endógena conhecida nos níveis de cortisol, que pode variar entre PGs e controles saudáveis ​​ou jogadores recreativos. Em particular, os PGs podem ter um aumento maior de cortisol após a vigília do que os jogadores recreativos (Wohl et al., 2008).

Outro aspecto importante a ser considerado é que, embora o cortisol seja freqüentemente usado como biomarcador do estresse psicológico, não existe necessariamente uma relação linear entre o cortisol e outras medidas dos sinais endócrinos relacionados ao HPA (Hellhammer et al., 2009). Além disso, a ausência de relação entre a atividade relacionada à recompensa e os níveis de cortisol basal em controles saudáveis ​​é consistente com os efeitos variáveis ​​do estresse agudo e dos níveis de cortisol observados na literatura de neuroimagem sobre processamento de recompensa em indivíduos saudáveis. Por exemplo, um estudo recente relatou que o estresse reduz a ativação do NAcc em resposta a sinais de recompensa, mas que o cortisol suprime essa relação, já que o alto cortisol estava relacionado à ativação mais forte do NAcc em resposta à recompensa (Oei et al. 2014). Outro estudo relatou que o estresse agudo diminuiu a resposta do estriado dorsal (não ventral) e OFC aos resultados monetários (Porcelli et al., 2012), enquanto nenhuma diferença foi observada no NAcc entre um grupo de estresse e um grupo controle usando um procedimento de indução de emoção (Ossewaarde et al., 2011). Juntas, as evidências de estudos de fMRI indicam relações não-triviais entre estresse, níveis de cortisol e ativação cerebral e sugerem que o estresse e o cortisol podem desempenhar papéis mediadores distintos na modulação da sensibilidade a estímulos potencialmente recompensadores através do estriado ventral.

Várias limitações do presente estudo precisam ser consideradas. Primeiro, apenas o sexo masculino estava envolvido no estudo atual. Ainda não está claro se nossas descobertas atuais se estenderiam a jogadores do sexo feminino. Esta é uma questão importante porque existem diferenças de sexo em vários aspectos da atividade de jogo (Tschibelu e Elman, 2010; Grant et al. 2012; González-Ortega e outros, 2013; van den Bos et al. 2013). Além disso, o efeito modulador de vários fatores hormonais no funcionamento cognitivo varia entre os sexos (Kivlighan et al., 2005; Reilly, 2012; Colete e Pique, 2013). O presente estudo incluiu apenas homens, porque geralmente são mais responsivos aos estímulos sexuais visuais do que as mulheres (Stevens e Hamann, 1998). 2012; Wehrum et al. 2013) e mostram um risco elevado de problemas de jogo ou gravidade do jogo em comparação com as mulheres (Toneatto e Nguyen, 2007; Wong et al. 2013). Segundo, não podemos fazer inferências causais em relação aos efeitos do cortisol nas respostas neurais porque nossos resultados são baseados em análises correlacionais. Um desenho farmacológico com administração externa de cortisol comparado a uma condição placebo seria necessário para avaliar o papel causal do cortisol na dependência do jogo. Apesar dessas limitações, acreditamos que nossas descobertas atuais fornecem uma base para novas pesquisas sobre a interação entre o cortisol e as respostas cerebrais a dicas de incentivo.

Conclusões

Descobrimos que, nos PG, os níveis endógenos de cortisol estão associados a uma ativação diferencial do estriado ventral em resposta aos incentivos relacionados ao jogo em relação aos incentivos não relacionados ao jogo. Nossos resultados apontam para a importância da integração da endocrinologia com a abordagem da neurociência cognitiva para elucidar os mecanismos neurais subjacentes ao comportamento de jogo mal-adaptativo. Finalmente, este estudo pode ter implicações importantes para futuras pesquisas que investigam o papel do cortisol na vulnerabilidade para desenvolver vícios comportamentais, como o jogo patológico.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Este trabalho foi realizado no âmbito do LABEX ANR-11-LABEX-0042 da Université de Lyon, no âmbito do programa “Investissements d'Avenir” (ANR-11-IDEX-0007) operado pela Agência Nacional de Investigação Francesa (ANR). . Yansong Li foi apoiado por uma bolsa de PhD da Pari Mutuel Urbain (PMU). Guillaume Sescousse foi financiado por uma bolsa de estudos do Ministério Francês da Pesquisa e da Fundação de Pesquisa Médica. Agradecemos a P. Domenech e G. Barbalat pela avaliação clínica de PGs. Agradecemos ao Dr. I. Obeso pela revisão útil do manuscrito e da equipe do CERMEP – Imagerie du Vivant pela assistência prestativa na coleta de dados.

Notas de rodapé

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