Desregulação fronto-estriatal na dependência de drogas e jogo patológico: inconsistências consistentes? (2013)

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Sumário

1. Introdução

As conceituações atuais da dependência de drogas são fortemente informadas pela base neurobiológica do comportamento motivado, com foco principalmente no processamento apetitivo. Várias teorias psicológicas foram apresentadas para caracterizar as mudanças no processamento apetitivo que predispõem o estado viciado ou descrevem a transição para a dependência de drogas. Por exemplo, o deficiência de recompensa hipótese (Blum et al., 2012; Comings e Blum, 2000) propõe que uma insensibilidade relacionada ao traço ao reforço que ocorre naturalmente predispõe o indivíduo ao uso de drogas como um meio de compensação. Saliência de incentivo or sensibilização contas (Robinson e Berridge, 1993, 2008) propõem que a resposta do cérebro a drogas de abuso torna-se potencializada com o uso repetido, de modo que a busca por drogas passa a dominar o comportamento direcionado a um objetivo sobre os comportamentos recompensados ​​saudáveis. Durante a última década, estudos funcionais de ressonância magnética (fMRI) de populações viciadas se tornaram o meio central de arbitragem entre essas contas, pois os sistemas de recompensa do cérebro podem ser testados de forma eficaz com uma série de sondas de ativação populares, como a Tarefa de Atraso de Incentivo Monetário (MIDT ) (Knutson et al., 2001). Em certo sentido, esses experimentos demonstram uma consistência notável, na medida em que localizam de forma confiável a desregulação na dependência de regiões inervadas pela dopamina no setor estriado e medial do córtex pré-frontal (mPFC). No entanto, o direção efeito é conspicuamente inconsistente, com múltiplos experimentos de alta qualidade indicando hipo-atividade ou hiper-atividade das mesmas regiões de recompensa (Hommer et al., 2011). O primeiro objetivo do artigo atual é considerar algumas das características do projeto desses experimentos que podem determinar a direção do efeito observada.

O segundo objetivo é considerar a categoria mais ampla de transtornos aditivos que serão reconhecidos dentro do DSM5, que é especificamente proposto para incluir o jogo patológico (a ser rebatizado de 'Jogo Desordenado') como a forma prototípica de vício comportamental. Os primeiros estudos de neuroimagem do jogo patológico foram publicados em meados dos 2000s (Potenza et al., 2003a, 2003b; Reuter et al., 2005), e ao longo do ano passado, este campo amadureceu com o relato de, sem dúvida, os quatro estudos mais fortes de fMRI até o momento (Balodis et al., 2012a; Miedl et al., 2012; Sescousse et al., 2010; van Holst e outros, 2012b). Assim como os estudos sobre dependência de drogas, esses papéis no jogo patológico isolaram as regiões do striatum e do mPFC como estando no centro dessa rede interrompida, mas, novamente, a direção dos efeitos nos quatro estudos é inconsistente. Ao considerar essas descobertas, vamos destacar as características do jogo patológico que acreditamos torná-lo um modelo experimental valioso para o campo de dependências, e a alavancagem que pode ser proporcionada por essa doença para resolver a natureza da desregulação no processamento de reforço na dependência de drogas. .

2. Teorias psicológicas da toxicodependência

Circuitos motivacionais foram originalmente implicados no vício pela observação de que drogas de abuso aumentam a transmissão de dopamina dentro desses circuitos (Sábio, 2004). O foco principal dessas teorias tem sido o processamento apetitivo que rege a abordagem comportamental e o controle inibitório desses comportamentos de abordagem (Bechara, 2005; Goldstein e Volkow, 2002; Jentsch e Taylor, 1999). Nesse contexto, a dependência pode estar relacionada a um aumento no comportamento de abordagem a estímulos relacionados a drogas ou a uma diminuição no controle inibitório. Embora as conceitualizações modernas reconheçam ambos os processos, as contas alternativas variam no peso que elas proporcionam a cada uma delas. Além disso, as descrições enfatizam diferencialmente os fatores de vulnerabilidade que caracterizam a disposição (pré-mórbida) do vício, ou os processos de transição do consumo casual para o vício total. Criticamente, as teorias descritas abaixo fazem previsões diferentes sobre se os indivíduos dependentes mostrariam uma resposta neural aumentada, normal ou diminuída a estímulos relacionados à dependência, ou sinais apetitivos não relacionados à droga. Tais previsões são altamente receptivas para testes com fMRI.

A hipótese de deficiência de recompensa prevê que a suscetibilidade à dependência decorre de um sistema dopaminérgico insensível ou ineficaz (Comings e Blum, 2000) Nesse estado, as recompensas naturais produzirão apenas uma resposta atenuada, de modo que um estímulo recompensador não levará o sistema dopaminérgico ao limite necessário para acionar a 'cascata de recompensa' do cérebro (Blum et al., 2012), e experiências normais não afetariam adequadamente o comportamento motivado. Como resultado, o indivíduo buscaria experiências mais fortes - incluindo, mas de modo algum limitadas ao consumo de drogas - para impulsionar a liberação de dopamina e ativar a cascata de recompensa. A hipótese de deficiência de recompensa originou-se de dados genéticos mostrando que uma variante no gene do receptor de D2 dopaminérgico (Taq1A DRD2) foi mais prevalente em pacientes com dependência de álcool (Blum et al., 1990; Noble e outros, 1991) e foi associada a um estado hipo-dopaminérgico. Este genótipo foi subsequentemente ligado a outros distúrbios de dependência, incluindo o jogo patológico (Comings e outros, 1996, 2001). O estado hipodopaminérgico crítico também pode ocorrer por meio de rotas ambientais, como a exposição prolongada ao estresse (Blum et al., 2012; Madrid et al., 2001). Em humanos, estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) demonstraram que a liberação dopaminérgica induzida pelo metilfenidato é menor em indivíduos dependentes, em comparação com controles (Martinez et al., 2007; Volkow et al., 1997). No entanto, embora esses resultados sugiram um estado hipodopaminérgico no cérebro viciado, a causalidade não pode ser estabelecida. O estado hipo-dopaminérgico pode representar uma vulnerabilidade pré-mórbida, ou pode ser uma consequência do uso crônico de drogas.

Um modelo contrastante, a saliência de incentivo, também se concentra na sinalização dopaminérgica do comportamento de abordagem (Robinson e Berridge, 1993, 2001, 2008), mas prevê que o cérebro viciado exista em um estado hiper-dopaminérgico. A estimulação exógena do sistema de dopamina é conhecida por causar um aumento na atividade dopaminérgica que é resistente à habituação, ao contrário da resposta às recompensas naturais (Di Chiara, 1999). Através de administração repetida, a resposta dopaminérgica torna-se sensibilizada (Robinson e Becker, 1986). Além disso, o emparelhamento repetido da droga (desencadeando uma grande resposta dopaminérgica) com estímulos ambientais associados (por exemplo, parafernália de drogas), leva esses estímulos a adquirir mais saliência e captar atenção, além dos estímulos naturalmente recompensadores (Robinson e Berridge, 1993). Ao contrário da hipótese de deficiência de recompensa, não há necessidade de uma anormalidade pré-mórbida no processamento de recompensas naturais, à medida que a dependência se desenvolve como consequência da liberação de dopamina dirigida exogenamente. Modelos animais forneceram muito apoio a esse modelo (por exemplo, Di Ciano, 2008; Harmer e Phillips, 1998; Taylor e Horger, 1999); por exemplo, ratos expostos à cocaína mostraram aprendizagem facilitada ao associar um novo estímulo a um reforçador condicionado previamente associado à cocaína (Di Ciano, 2008). No entanto, a evidência direta em humanos tem sido menos convincente. Por exemplo, estudos de PET indicam redução em receptores de dopamina do estriado em indivíduos dependentesMartinez et al., 2004; Volkow et al., 1990), implicando uma hiposensível à dopamina. Robinson e Berridge (2008) postulam que a sensibilização só pode ser expressa dentro de certos contextos psicológicos, como o ambiente do consumo habitual de drogas, em vez de um ambiente novo como um scanner cerebral, tornando difícil testar a hipótese com neuroimagem funcional.

A terceira classe de modelo enfatiza uma deficiência no controle inibitório de cima para baixo do consumo de drogas, com uma mudança no foco neuroanatômico subjacente do estriado para o CPF (Bechara, 2005). Elevações de traços na impulsividade e suas contrapartes neuropsicológicas, controle inibitório insuficiente, podem predispor a experimentação inicial de drogas, bem como transições para abuso e dependência (Verdejo-García e outros, 2008). Similarmente, tem sido sugerido que a adolescência pode representar um período crítico de amadurecimento, durante o qual níveis aumentados de impulsividade de característica deixam um indivíduo vulnerável ao desenvolvimento de um vício (Chambers et al., 2003). A hipótese da impulsividade não atribui um peso particular ao reforço relacionado ao medicamento, e assim mudanças similares seriam esperadas no vício no processamento de recompensas naturais. Além disso, ao enfatizar o controle de cima para baixo da resposta, a hipótese da impulsividade pode acomodar prontamente a possibilidade de que a dependência possa estar associada a uma sensibilidade reduzida aversivo conseqüências, em vez de, ou além de, qualquer alteração no processamento apetitivo. Demonstrou-se que o mPFC é crítico para manter a inibição bem-sucedida em modelos animais, pois as lesões dessa região resultam em aumento da impulsividade (Gill et al., 2010). Em humanos, um estudo de ressonância magnética estrutural em participantes saudáveis ​​relatou que o volume de mPFC no ser humano estava correlacionado com medidas de impulsividade (Cho et al., 2012). O modelo de vício de inibição da resposta prejudicada e atribuição de saliência (I-RISA) (Goldstein e Volkow, 2002; Goldstein et al., 2009) foi desenvolvido para integrar o aumento da saliência de estímulos relacionados à droga como resultado do consumo repetido de drogas (de acordo com o modelo de saliência de incentivo) e deficiências pré-mórbidas na impulsividade e controle de cima para baixo que deixam um indivíduo suscetível a dependência .

Os três grupos de modelos fazem previsões diferenciais sobre as bases neurais da dependência, e especificamente sobre aumentos ou diminuições na atividade relacionada à recompensa em grupos dependentes em relação aos controles. Em termos de atividade dopaminérgica subcortical, a hipótese de deficiência de recompensa propõe redução no processamento relacionado à recompensa, que afetaria o processamento apetitivo relacionado ao medicamento e não relacionado à droga da mesma forma. As hipóteses de incentivo saliência e impulsividade tanto prever que a resposta dopaminérgica subcortical a estímulos relacionados com a droga é aumentou; entretanto, esses dois relatos diferem em suas previsões sobre a resposta a estímulos apetitivos não relacionados a drogas: a saliência de incentivo é efetivamente agnóstica em tais estímulos, enquanto a hipótese de impulsividade prediz uma hipersensibilidade generalizada da rede de recompensa subcortical. Além disso, a hipótese da impulsividade contém um papel importante para a função mPFC, que deve ser reduzida e associada ao controle inibitório deficiente. A hipótese da impulsividade também acomoda melhor quaisquer mudanças na resposta neural a eventos aversivos.

Embora várias dessas previsões sejam intuitivamente opostas, é preciso ter em mente que o vício é um distúrbio dinâmico com estágios temporais distintos. Os modelos distintos podem explicar preferencialmente o estado vulnerável e a disposição para a iniciação do medicamento (deficiência de recompensa) ou a transição para o consumo compulsivo de drogas (saliência de incentivo). Uma vez que o vício é instanciado, há um outro padrão cíclico, de compulsão / intoxicação para retirada e afeto negativo, para preocupação e antecipação (Koob e Le Moal, 1997). Esses estágios provavelmente afetarão os sistemas motivacionais de maneira diferente; enquanto o 'alto' durante a intoxicação é caracterizado pelo aumento da transmissão de dopamina no estriado (Volkow et al., 1996), e a abstinência está associada à hipo-atividade das mesmas vias (Martinez et al., 2004, 2005; Volkow et al., 1997). Assim, a heterogeneidade clínica e o tempo de teste em relação ao último uso de drogas podem ter um efeito pronunciado nas tarefas relacionadas à recompensa. Alguns modelos híbridos recentes começaram a integrar conceitos em diferentes estágios de dependência (Blum et al., 2012; Leyton, 2007). A hipótese da saliência de incentivo reconhece que as fraquezas disposicionais na função executiva podem explicar por que apenas um subconjunto de indivíduos expostos a drogas aditivas desenvolve um vício (Robinson e Berridge, 2008). O modelo de dopamina de dois fatores Leyton (2007) propõe que o circuito motivacional é hiperativo em resposta a dicas relacionadas à dependência, mas que isso pode levar a uma desvalorização de sinais apetitivos não relacionados ao medicamento ao longo do tempo, de modo que o processamento neural de recompensas naturais pode estar intacto no estado pré-mórbido, mas reduzido grupos viciados.

3. Usando fMRI para investigar a base neural para o vício

O sinal do nível de oxigênio no sangue (BOLD) medido durante a fMRI fornece um marcador indireto de atividade neural decorrente de mudanças no fluxo sanguíneo cerebral, que por sua vez refletem o aumento da demanda de energia que resulta da atividade neural. Dado o foco nas teorias psicológicas do vício na transmissão de dopamina, é importante reconhecer que o sinal de ressonância magnética funcional é várias etapas removidas dos neurônios dopaminérgicos da rede de recompensa, de modo que inferências sobre mudanças na atividade dopaminérgica devem ser feitas com extrema cautela.

As vias da dopamina se originam nos núcleos mesencefálicos dopaminérgicos, embora esses núcleos sejam difíceis de visualizar com fMRI (Düzel et al., 2009; Limbrick-Oldfield et al., 2012), e a maioria dos estudos se concentra em regiões que recebem insumos do mesencéfalo dopaminérgico: o estriado dorsal e ventral e múltiplos setores do córtex pré-frontal. Essas regiões são maiores, menos propensas ao ruído fisiológico, e acredita-se que o sinal BOLD se correlacione melhor com os potenciais de campo locais que refletem os insumos dendríticos para a região e a atividade dos interneurônios locais (Logothetis, 2003). Embora mudanças na atividade funcional desse circuito de recompensa tenham sido interpretadas como uma modulação dos insumos dopaminérgicos subjacentes, uma região como o corpo estriado recebe muitos insumos e contém muitos neuromoduladores além da dopamina. Ao interpretar resultados de fMRI em termos de hipo ou hiperatividade, deve-se também estar ciente de que a fMRI é incapaz de discriminar entre atividade neural excitatória e inibitória e, portanto, uma região poderia ser hiperativa como resultado de um aumento líquido na inibitória. atividade.

Felizmente, não estamos interpretando os resultados da fMRI isoladamente. Um estudo de imagem multimodal seminal correlacionou medidas PET de liberação de dopamina a uma tarefa recompensada contra respostas de fMRI relacionadas a eventos durante a antecipação de recompensa nos mesmos participantes (Schott et al., 2008). A liberação de dopamina no estriado ventral previu a magnitude das alterações do sinal BOLD no mesencéfalo dopaminérgico e no estriado ventral. Dados translacionais de animais experimentais também ajudam a substanciar as interpretações dos resultados de imagem; por exemplo, destacando subdivisões funcionais no estriado e PFC que estão no limite da resolução espacial da fMRI. Este trabalho associa o estriado dorsal principalmente com a aquisição de associações de resposta-recompensa (Balleine e O'Doherty, 2010; Veja também O'Doherty e outros, 2004) e formação de hábitos (Haber e Knutson, 2010; Yin e Knowlton, 2006) enquanto que o corpo estriado ventral está implicado na antecipação e previsão de recompensa e no vigor de resposta (Balleine e O'Doherty, 2010; O'Doherty et al., 2004; Roesch et al., 2009). Dissociações semelhantes podem estar presentes no CPF, com a região orbitofrontal medial e a porção rostral do cingulado anterior implicada nas representações do valor do estímulo, contrastando com associações de valor de ação de retenção do cíngulo anterior dorsal (Rushworth et al., 2011).

4. Processamento neural de recompensa na dependência de drogas

Hommer et al. (2011) fornecer uma visão geral autoritativa e perspicaz dos dados de neuroimagem que suportam as hipóteses de deficiência de recompensa e impulsividade, publicados até a 2010. Sua conclusão é que, embora a evidência PET de redução da disponibilidade de dopamina D2 e diminuição da liberação de dopamina induzida por estimulantes na dependência de drogas favorecesse fortemente a hipótese de deficiência de recompensa (Fehr et al., 2008; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001; Volkow et al., 2007), a literatura fMRI mais numerosa de processamento de recompensa compreende relatórios de aumentos e diminuições no processamento de recompensa em transtornos de uso de substância em medida aproximadamente igual. Artigos recentes continuaram esse padrão de inconsistência. Comum a muitos campos de pesquisa em fMRI, várias tarefas diferentes são usadas para investigar as bases neurais da dependência. No entanto, esta não pode ser a única explicação para as diferenças observadas, uma vez que hipo-reactividade e hiper-reactividade foram observadas em tarefas ostensivamente semelhantes. Considere dois estudos recentes com a tarefa de atraso de incentivo monetário (MIDT), uma tarefa simples e padronizada desenvolvida para investigar processos relacionados à recompensa no corpo estriado ventral, com um foco particular na antecipação da recompensa. Um estudo de adolescentes fumantes encontrou diminuir resposta ventral do estriado durante a antecipação da recompensa, em comparação aos não-fumantes, e negativo correlação com a frequência do tabagismo, de acordo com a hipótese de deficiência de recompensa (Peters et al., 2011). Não foram encontradas diferenças entre os grupos durante o processamento dos resultados. No entanto, no primeiro estudo para usar o MIDT na dependência de cocaína, Jia et al. (2011) observado aprimorada a reatividade ventral bilateral e dorsal-estriatal para recompensar tanto a antecipação quanto o resultado da recompensa, e essa hiper-reatividade predisse resultados de tratamento mais pobres (abstinência autorreferida, toxicologia da urina) no seguimento de dois meses. Mesmo através de estudos em usuários de drogas com a mesma substância preferida, a direção do efeito é vista para reverter completamente os diferentes estudos; por exemplo, na dependência do álcool (Beck et al., 2009; Bjork et al., 2008; Wrase et al., 2007) ou utilizadores de cannabis (Nestor et al., 2010; van Hell et al., 2010) (Vejo Hommer et al., 2011 para descrições completas desses estudos).

Algumas das inconsistências no campo são provavelmente devidas a fatores clínicos ou demográficos que atuam como moderadores, como as diferenças entre classes de drogas (por exemplo, estimulantes versus opiáceos) (McNamara et al., 2010), gênero (Potenza et al., 2012) ou estatuto de procura de tratamento (Stippekohl e outros, 2012). Os critérios de inclusão são obviamente importantes; por exemplo, o grupo-alvo no Peters et al. (2011) estudo foram adolescentes que relataram fumar pelo menos um cigarro nos últimos 30 dias, enquanto Jia et al. (2011) incluíam usuários de cocaína que procuravam tratamento para dependência. Assim, as semelhanças no design da tarefa devem ser ponderadas em relação às principais diferenças no estágio e na gravidade do vício. Mesmo em estudos de usuários que preferem o mesmo medicamento, pode haver diferenças dramáticas nos critérios de inclusão. Por exemplo, em estudos de dependência de álcool, Beck et al. (2009) e Wrase et al. (2007) excluíram participantes com história de uso de drogas ilícitas, enquanto Bjork et al. (2008) incluíam usuários de drogas ilícitas. A duração da abstinência é similarmente variável e sabe-se que afeta as respostas neurais a estímulos relacionados ao medicamento (David et al., 2007; Fryer et al., 2012).

Diversas variáveis ​​no desenho da tarefa de fMRI também podem influenciar a direção dos efeitos. Dadas as propriedades temporais do sinal BOLD, a estrutura do estudo pode ser ainda mais importante do que a heterogeneidade clínica, e foi favorecida como uma das principais explicações para os resultados inconsistentes revisados ​​por Hommer et al. (2011). Mesmo dentro de uma tarefa aparentemente padronizada como o MIDT, pode-se surpreender pelo número de variações sutis que existem (ver Figura 1). Alguns relatórios maximizam o poder no contraste apetitivo comparando apenas sinais recompensados ​​com sinais não recompensados ​​(Peters et al., 2011), enquanto outros incluem uma condição de perda (Balodis et al., 2012a; Beck et al., 2009; Bjork et al., 2011; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Estudos em voluntários saudáveis ​​estabeleceram claramente a sensibilidade da resposta estriatal a esses fatores contextuais (Bunzeck et al., 2010; Hardin et al., 2009; Nieuwenhuis et al., 2005): por exemplo, um resultado com ganho nulo é processado de forma diferente em tarefas onde a perda pode ser sustentada. A escolha da condição de base será um determinante crucial de se as diferenças de grupo refletem aumentos aparentes ou diminuições na atividade. Olhando para a literatura MIDT até agora discutida, a linha de base usada é muitas vezes uma pista ou resultado neutro (Bjork et al., 2008; Jia et al., 2011; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007), mas alguns estudos adotam linhas de base alternativas, como o intervalo entreNestor e outros, 2010).

 

Figura 1

Diferenças estruturais entre duas tarefas típicas usadas para investigar o processamento apetitivo no vício. a) Uma tarefa de adivinhação adaptada de Yacubian et al. (2006) e usado por van Holst et al. (2012) no estudo de jogadores patológicos. Em cada tentativa, ...

Uma questão mais sutil existe na estrutura experimental da tarefa, a fim de desassociar várias fases psicológicas dentro de uma tentativa. Em uma tarefa apetitiva típica, quatro etapas podem ocorrer Figura 1): a apresentação de uma dica motivacional que cria uma expectativa positiva, neutra ou negativa nesse ensaio, a resposta comportamental do participante a essa dica, um estágio antecipatório (seja um atraso ou um giro mais interessante de uma roda) e, finalmente, o entrega do resultado. Sem separação temporal adequada dessas fases ('jitter'), as diferenças de grupo que são detectou O desfecho poderia, de fato, ser impulsionado por anormalidades sangrando em relação às fases anteriores, dado o lento período de tempo do sinal BOLD. Assim, mudanças na deliberação ou tomada de risco durante a fase de resposta, ou mudanças no processamento antecipado, poderiam confundir os efeitos do resultado. Como é amplamente sabido do trabalho em animais experimentais, a sinalização dopaminérgica pode mudar ao longo de uma tarefa apetitiva da própria recompensa (isto é, a fase de desfecho) para estímulos que predizem essas recompensas (isto é, as fases de sinalização ou antecipação). Na infinidade de variantes usadas na pesquisa de dependências, a duração total da tarefa pode ser reduzida consideravelmente, removendo-se esses intervalos instáveis ​​e apresentando pelo menos alguns dos estágios em rápida sucessão (Beck et al., 2009; Jia et al., 2011; Nestor et al., 2010; Wrase et al., 2007). Por outro lado, outras experiências inseriram especificamente janelas com tremores para isolar, por exemplo, a atividade preparatória do motor (conhecida por recrutar regiões do estriado) da antecipação da recompensa (Balodis et al., 2012a; Bjork et al., 2011; Peters et al., 2011), ou recompensa a antecipação do resultado da recompensa. No entanto, mesmo considerando essa questão crítica, nos estudos que amargaram a antecipação e o resultado, ainda podemos ver a variabilidade de se as diferenças entre os grupos ocorrem em antecipação (Beck et al., 2009; Peters et al., 2011; Wrase et al., 2007) ou no resultado da recompensa (Balodis et al., 2012a; Jia et al., 2011).

Outro ponto metodológico diz respeito à natureza da recompensa em si. A maioria dos estudos de processamento de recompensa na dependência de drogas tem utilizado reforço monetário (incluindo todos os estudos com o MIDT). Embora as razões para usar o reforço monetário em toda a psicologia experimental sejam claras (por exemplo, efeitos motivacionais claros e a capacidade de modelar ganhos e perdas dentro do mesmo domínio), o dinheiro é um reforçador complexo. Em primeiro lugar, seu valor é aprendido, embora cedo na vida, de modo que, na idade adulta, o cérebro considere o dinheiro em pé de igualdade com as recompensas primárias. Seu valor subjetivo difere entre os indivíduos em função da riqueza (o "Efeito Bernoulli"; ver Tobler e outros, 2007 para instanciação neural desse fenômeno), e é derivado de sua capacidade de ser trocado por outros bens de valor (isto é, é fungível). Isso cria uma questão específica nos estudos sobre dependência, já que o dinheiro adquirido em um ambiente experimental pode ser trocado posteriormente pela droga de abuso, colocando-a em um nível um tanto ambíguo de saliência de incentivo. Não está claro se deve ser considerado uma sugestão relacionada ao vício ou uma recompensa natural.

Dadas estas dificuldades com o uso de reforço monetário em estudos de dependência de drogas, um desenho útil para obter vantagem entre as hipóteses psicológicas concorrentes é empregar dicas apetitivas não financeiras (e não relacionadas a drogas), como erótica ou gostos agradáveis. Estes estudos geraram um padrão mais uniforme de hipo-reatividade em regiões relacionadas à recompensa (Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Wexler et al., 2001). Por exemplo, usando imagens eróticas da International Affective Picture Series em um grupo relativamente grande de sujeitos dependentes de cocaína, Asensio et al. (2010) encontraram uma rede amplamente similar recrutada por estímulos apetitivos nos dois grupos, mas redução da ativação no estriado dorsal e ventral e no CPF dorsomedial no grupo da cocaína. Estes estudos suportam a hipótese de deficiência de recompensa, mas também podem ser acomodados em variantes de saliência de incentivo (por exemplo, Leyton, 2007) que permitem a sensibilização de estímulos relacionados à droga para direcionar uma atenuação na resposta a reforçadores naturais.

5. Jogo patológico

Desde sua inclusão no DSM-III em 1980, o jogo patológico foi agrupado nos distúrbios do controle dos impulsos, juntamente com a cleptomania, a piromania e a tricotilomania. A proposta DSM5 de reclassificá-lo na categoria de dependências (Holden, 2010; Petry, 2010) foi motivada por várias linhas de pesquisa, incluindo evidências empíricas para uma vulnerabilidade compartilhada de vício (por exemplo, Lind et al., 2012; Lobo e Kennedy, 2009; Slutske et al., 2000) e semelhanças substanciais na base neural revelada principalmente pela fMRI (Leeman e Potenza, 2012; Potenza, 2008). Além de ser o “portador da bandeira” para o comportamental dependências, acreditamos que o jogo patológico também fornece um modelo importante para o campo de dependências mais amplamente, por pelo menos duas razões. A primeira razão diz respeito ao problema intratável da "galinha e ovo" na pesquisa de vícios (ver Ersche et al., 2010; Verdejo-García e outros, 2008). O consumo crônico da maioria das drogas de abuso está associado a mudanças estruturais grosseiras no cérebro, de tal forma que as assinaturas neurais da vulnerabilidade pré-mórbida não podem ser dissociadas de mudanças que ocorreram como conseqüência do uso de drogas. Essa neurotoxicidade evidente deveria estar ausente no jogo patológico e, de fato, dois estudos recentes utilizando morfometria baseada em voxel foram incapazes de detectar mudanças significativas nos volumes de substância branca ou cinzenta em jogadores patológicos (Joutsa et al., 2011; van Holst e outros, 2012a), contrastando com as dramáticas e generalizadas reduções na massa cinzenta em um grupo pareado com dependência de álcool (Chanraud et al., 2007; van Holst e outros, 2012a). Uma outra complicação decorrente do mesmo efeito é que comparações entre grupos de atividade funcional contra controles saudáveis ​​podem ser confundidas por diferenças estruturais de volume, onde tais efeitos estão presentes nas dependências de drogas. É certo que, em jogadores patológicos, o ciclo regular de ganhar e perder pode, de maneira concebível, engendraradaptativo alterações que podem não ser prontamente detectáveis ​​com protocolos estruturais de imagem. No entanto, semelhanças fenotípicas entre jogadores patológicos e grupos com dependência de drogas, como impulsividade de características e sondagens neuropsicológicas de tomada de decisão arriscada, podem estar mais alinhadas com mecanismos de vulnerabilidade do que as sequelas neurotóxicas do uso crônico de drogas.

O segundo tipo de insight que pode ser proporcionado pela pesquisa sobre o jogo patológico diz respeito à natureza do reforço nos estudos de neuroimagem. A experiência de ganhos financeiros e o comportamento instrumental para obter esses resultados são as características definidoras do jogo e os principais estágios de condicionamento no desenvolvimento do jogo patológico (Blaszczynski e Nower, 2002). Assim, em pesquisas em indivíduos com jogo patológico, a 'mercadoria' abusada é agora congruente com a tratabilidade experimental do reforço monetário em tarefas baseadas em recompensa. Infelizmente, a crescente literatura que utilizou tarefas monetárias em jogadores patológicos sofre da mesma heterogeneidade que descrevemos acima na dependência de drogas. Um estudo inicial inovador de Reuter et al. (2005) usaram uma tarefa de adivinhação de cartas de duas opções para comparar a resposta do cérebro a vitórias versus perdas em jogadores patológicos. A alteração do sinal no estriado ventral e no PFC medial ventral (vmPFC) foi reduzida nos jogadores patológicos e correlacionada negativamente com a gravidade do jogo. No entanto, este estudo não empregou uma condição de resultado neutro e apenas modelou a atividade relacionada ao resultado em cada estudo. A linha de base usada foi a perda de resultados, portanto, qualquer diferença de grupo pode ser causada por mudanças no processamento relacionado a perda ou ganho. Um padrão similar foi relatado no PFC ventrolateral para feedback em uma tarefa de aprendizado de reversão em jogadores patológicos (de Ruiter et al., 2009).

Em estudos mais recentes que separam a dinâmica temporal de uma tentativa, surge um padrão mais complicado. Van Holst et al. (2012b) usaram um jogo de escolha probabilística que variou tanto a magnitude e a probabilidade da recompensa potencial através dos ensaios, quanto modelou as respostas do cérebro durante a fase de antecipação (ver Figura 1). Os jogadores patológicos exibiram uma resposta maior ao contraste de magnitude (ganhar 5 euros versus ganhar 1 euro) no estriado dorsal, em comparação aos controles, e o estriado dorsal e OFC também acompanharam o valor esperado relacionado ao ganho em maior medida nos jogadores patológicos. No entanto, em um artigo contemporâneo, Balodis et al. (2012a) relataram uma redução no circuito fronto-estriado usando o MIDT em jogadores patológicos. Sua tarefa permitiu a separação temporal da antecipação e do resultado e, durante a antecipação, os jogadores exibiram atividade reduzida no corpo estriado ventral e na PMFC em todas as condições de expectativa (ganhos e perdas). Ao receber um ganho financeiro, os jogadores patológicos também mostraram diminuição da atividade da PFC.

As disparidades entre esses dois resultados são inicialmente desconcertantes, mas há algumas diferenças importantes entre os experimentos que podem fornecer pistas de maior relevância para o campo das dependências. Primeiro, enquanto as tarefas empregavam reforço monetário, a forma precisa de apresentação era muito diferente (Leyton e Vezina, 2012): Van Holst et al. (2012b) usava cartas de jogo realistas e imagens de dinheiro real (ver Figura 1), enquanto que Balodis et al. (2012a) não envolvia um cenário de jogo realista e declarava o valor a ser ganho ou perdido em formato de texto simples. Um jogador patológico pode concebivelmente experimentar a primeira tarefa como evocativa do jogo real, enquanto a segunda tarefa pode não estar intimamente associada ao comportamento aditivo, apesar da disponibilidade de reforço monetário. Leyton e Vezina (2012) sugerem que os processos de saliência de incentivo podem ser específicos apenas para um conjunto restrito de estímulos que estão intimamente relacionados ao vício. Existem também outras diferenças entre as duas tarefas, além das dicas, incluindo temporizações de testes e análises. Van Holst et al. (2012b) usado um contraste de grande antecipação de recompensa contra antecipação de pequena recompensa, enquanto Balodis et al. (2012a) usou um contraste categórico com um período de antecipação neutra como linha de base. Claramente, as diferenças de grupo no processamento de mudanças de magnitude durante a antecipação são distintas das diferenças de grupo no processamento da antecipação de um resultado recompensador vs. neutro.

Além disso, as diferenças de grupo descritas por van Holst et al. (2012b) e Balodis et al. (2012a) estudos referem-se a setores distintos do corpo estriado. O aprimorado dorsal atividade estriatal no estudo de van Holst (2012b) poderia ser interpretado como evidência de que os jogadores estão inclinados a formar associações de ação-resultado durante o jogo, enquanto a hiporreatividade ventral estriado no Balodis et al. (2012a) estudo pode indicar inflexibilidade para atualizar valores de recompensa (para discussão ver Balodis et al., 2012b; van Holst et al., 2012c). Assim, o papel de subdivisões separadas do corpo estriado pode ser crítico na interpretação desses resultados.

Outros estudos de neuroimagem sugerem que as diferenças entre os grupos de jogadores e controles patológicos podem depender de condições específicas da tarefa. Um estudo de fMRI do blackjack indicou melhora do giro frontal inferior e da atividade do tálamo em jogadores problemáticos somente durante testes de alto risco; não foram observadas diferenças entre os grupos durante os ensaios de baixo risco (Miedl et al., 2010). Estes resultados foram corroborados com o EEG, onde jogadores problemáticos mostraram uma amplitude positiva sobre o córtex frontal em ensaios de alto risco, enquanto que não foram observadas diferenças entre os grupos em ensaios de baixo risco (Hewig et al., 2010; Oberg et al., 2011). Estes resultados estão de acordo com a sugestão de Leyton e Vezina (2012), que os processos de saliência de incentivo em jogadores podem se tornar muito específicos para um conjunto restrito de oportunidades de alto risco.

A relevância específica do reforço monetário para o jogo patológico também permite uma comparação direta entre a recompensa 'viciante' e as recompensas naturais, tais como estímulos alimentares ou sexuais. Isso formou a lógica por trás de um terceiro experimento recente no jogo patológico, comparando a resposta neural a recompensas financeiras e recompensas visuais eróticas, usando uma tarefa de atraso de incentivo (Sescousse e outros, 2010). Durante a antecipação, os jogadores patológicos mostraram reduzido resposta neural no estriado ventral para recompensas eróticas em comparação com controles, consistente com o estudo na dependência de cocaína descrita acima (Asensio e outros, 2010). Durante a antecipação, não houve diferença na resposta às recompensas financeiras. No entanto, durante a fase de resultados, a resposta neural aos resultados financeiros foi aumentou nos jogadores patológicos em comparação com controles no córtex orbitofrontal. Esse padrão de resultados não é bem acomodado por nenhuma das hipóteses de dependência descritas acima, se tomadas isoladamente. Em vez disso, os dados suportam um modelo de dois processos, seja onde a hiper-reatividade às recompensas viciantes conduza a uma atenuação da resposta às recompensas naturais (Leyton, 2007) ou em que a deficiência de recompensa inicial é complementada por um processo de saliência de incentivo às sugestões relacionadas à dependência (Blum et al., 2012). Note-se que qualquer mecanismo assume um processo de sensibilização de incentivo conduzido apenas pelo comportamento, sem entrada de dopamina exógena. Um próximo passo lógico para separar essas possibilidades seria identificar um grupo de alto risco para jogo patológico, como parentes de primeiro grau, para isolar totalmente os marcadores de vulnerabilidade.

O último estudo recente em jogadores patológicos adotou uma abordagem computacional para considerar as representações neurais de recompensa como uma função de mudanças no atraso para a recompensa (desconto temporal) e a incerteza de recompensa (desconto de probabilidade) (Miedl et al., 2012). Os fenômenos comportamentais subjacentes estão bem estabelecidos: no jogo problemático e no vício em drogas, há um aumento no desconto de recompensas atrasadas (ou seja, uma preferência por recompensa imediata) e um desconto reduzido de recompensas incertas (ou seja, menor aversão ao risco) (Madden et al., 2009). O Miedl et al. (2012) O experimento titulou o valor subjetivo para as escolhas tardia e probabilística para cada indivíduo, e esses valores foram então correlacionados de forma confiável com a atividade cerebral no estriado ventral. Os jogadores patológicos apresentaram maiores representações de valor no estriado ventral na tarefa de desconto temporal, mas reduziram representações de valor durante a tarefa de desconto de probabilidade, comparados aos controles. Esses resultados implicam uma distorção das funções de valor relacionando as recompensas ao tempo e a incerteza nos jogadores problemáticos, e essas tarefas baseadas na escolha convergem na mesma fisiopatologia central revelada pelas tarefas motivacionais do trabalho acima.

6. Conclusão

A partir do quadro complexo que foi descrito acima, é importante reconhecer a localização robusta das diferenças do grupo na dependência dos circuitos relacionados à recompensa compreendendo principalmente o estriado ventral e o CPF medial. É a direção inconsistente dos efeitos dentro deste circuito que forma o tópico para discussão, representando como um grande obstáculo no uso de dados de ressonância magnética funcional para julgar entre as teorias psicológicas do vício. Um ponto de vista pode ser que os dados disponíveis destacam claramente prejuízo neste sistema, e que a direção exata pode ser relativamente sem importância. Entretanto, nossa opinião a partir do levantamento deste corpus de pesquisa é que decisões metodológicas relativamente sutis no nível do projeto da tarefa, estrutura do estudo e análise podem ter um impacto crítico sobre as diferenças observadas no grupo. Embora esses princípios sejam bem reconhecidos nos livros de imagens, encorajamos os pesquisadores a estar cientes da idéia de que tais decisões podem direcionar as diferenças entre grupos em direções inteiramente opostas e considerar essas influências metodológicas antes de defender o apoio a uma teoria subjacente. Vários fatores provavelmente serão importantes a esse respeito: inclusão de resultados positivos, negativos e neutros na mesma tarefa, ou comparação de apenas condições positivas e neutras. Sugestões ou resultados neutros (que constituem a condição basal mais padrão) são conhecidos por serem processados ​​de maneira diferente nesses dois contextos (por exemplo, Nieuwenhuis et al., 2005); 2) os tempos de teste em relação à segregação temporal de escolha / resposta, antecipação e processamento relacionado ao resultado. Embora seja tentador priorizar as tarefas mais curtas, e o trabalho inicial nessa área muitas vezes entrou em colapso em algumas fases, é provável que isso acabe por atrapalhar a consistência; e 3) a natureza das pistas apetitivas; e mesmo dentro de tarefas que usam o mesmo tipo de sugestão aparente (por exemplo, resultados monetários), pode haver uma influência significativa da representação gráfica, como imagens de moeda versus feedback de texto de resultados monetários (ver Figura 1), que pode ser suficiente para conduzir o processamento relacionado à dependência.

Dadas essas questões de projeto, a pesquisa de neuroimagem funcional em curso sobre dependência de drogas se beneficiaria de uma gama mais ampla de desenhos de estudo. Para diferenciar melhor os modelos psicológicos dominantes, três tipos de design são particularmente poderosos. É altamente provável que as pistas relacionadas ao medicamento sejam processadas de maneira diferente de outros sinais apetitivos não-dependentes da dependência em indivíduos dependentes, embora muito poucos estudos tenham comparado diretamente essas classes de sugestões no mesmo design (ver Sescousse e outros, 2010 para uma exceção). Dadas as complexidades com o uso do dinheiro como um reforçador fungível na dependência de drogas, uma abordagem frutífera é medir as respostas neurais a recompensas primárias, como erótica ou gostos agradáveis ​​(Asensio et al., 2010; Garavan et al., 2000; Horder et al., 2010). Segundo, é difícil separar as teorias psicológicas dominantes nos estudos em grupos de dependentes químicos, onde os fatores de vulnerabilidade pré-mórbidos (como a hipossensibilidade à recompensa) podem já ter sido alterados pelos processos transicionais em dependência, incluindo as alterações neurotóxicas e neuroadaptativas induzidas por uso de drogas. Pesquisas em grupos de alto risco em virtude de história familiar, genótipo ou personalidade, como impulsividade de traços, são necessárias para isolar marcadores de vulnerabilidade per se, e pesquisas sobre jogo patológico também podem ser úteis nesse sentido. Terceiro, com a ênfase histórica no trabalho de focalização da dopamina no sistema apetitivo, muito menos o trabalho de neuroimagem tem buscado quantificar o processamento aversivo no vício. No entanto, vários estudos psicofisiológicos descreveram uma resposta atenuada a sinais aversivos em vícios, incluindo déficits no condicionamento do medo pavloviano (Brunborg et al., 2010; McGlinchey-Berroth e outros, 1995, 2002) ea negatividade relacionada ao erro (Franken et al., 2007). Embora o trabalho preliminar de fMRI tenha corroborado um enfraquecimento da atividade relacionada à perda no estriado, cingulado anterior e insula na dependência de drogas (de Ruiter et al., 2012; Forman et al., 2004; Kaufman et al., 2003), esses estudos ainda estão para considerar questões como o tipo de reforçador e o estágio de processamento (por exemplo, antecipação versus resultado) que são levantadas nos estudos muito mais numerosos do processamento apetitivo.

Finalmente, enfatizamos os insights que são oferecidos pela pesquisa em indivíduos com jogo patológico dentro da estrutura de dependências. Estudos de jogadores patológicos podem revelar os fundamentos neurais do vício em uma doença que não é confundida pelos efeitos neurotóxicos pronunciados que resultam do abuso de substâncias; de fato, experimentos recentes de VBM em jogadores patológicos não detectaram diferenças estruturais significativas (Joutsa et al., 2011; van Holst e outros, 2012a). Além disso, destacamos algumas das complexidades com o uso do dinheiro como reforçador nos estudos sobre dependência de drogas; ou seja, é um reforçador aprendido complexo que é trocável (pelo menos em princípio) pela droga de abuso. Dada a utilidade prática de usar o reforço monetário em tarefas de neuroimagem, o jogo patológico representa uma condição em que há convergência direta do reforçador da tarefa e do estímulo aditivo: para os jogadores patológicos, dinheiro is uma sugestão relacionada ao vício. A literatura de fMRI sobre o jogo patológico amadureceu nos últimos dois anos e, embora o trabalho futuro provavelmente elabore preditores clínicos importantes como tempo de abstinência e status de busca por tratamento, que receberam pouca consideração até agora, progressos significativos já foram feitos. . É importante ressaltar que a abstinência não é necessária para a investigação do jogo patológico, devido à falta de efeitos de intoxicação. Portanto, isso poderia dar aos investigadores a oportunidade de investigar todas as etapas do ciclo de dependência. Como o jogo patológico é reclassificado com as dependências de substâncias no próximo DSM5, antecipamos novas linhas de convergência do jogo patológico para a dependência de drogas e vice-versa.

Notas de rodapé

Referências