Quão central é a dopamina no jogo patológico ou no distúrbio do jogo? (2013)

Behaviour Front Neurosci. 2013; 7: 206.

Publicado online Dec 23, 2013. doi:  10.3389 / fnbeh.2013.00206
PMCID: PMC3870289

Jogo patológico [PG — agora denominado “transtorno do jogo” no DSM-5 (APA, 2013; Petry et al. 2013)] é caracterizada por padrões de jogo mal-adaptativos que estão associados a prejuízos significativos no funcionamento. Na última década, avanços significativos foram feitos no entendimento da fisiopatologia do JP (Potenza, 2013). Semelhanças entre PG e transtornos por uso de substâncias (Petry, 2006; Potenza, 2006; Leeman e Potenza, 2012) levou à reclassificação do PG no DSM-5 como um transtorno aditivo (ao invés de um transtorno de controle de impulsos, como foi o caso do DSM-IV).

Vários sistemas de neurotransmissores têm sido implicados no PG, incluindo serotoninérgicos, noradrenérgicos, dopaminérgicos, opioidérgicos e glutamatérgicos (Potenza, 2013). Uma compreensão desses sistemas relacionados ao PG é importante clinicamente para o desenvolvimento de medicamentos, uma vez que atualmente não há medicamentos aprovados pelo FDA com indicações para o JP. A dopamina tem sido implicada em vícios de substâncias e os primeiros artigos postulavam um papel similarmente importante para a dopamina em PG (Potenza, 2000). 2001). No entanto, um papel preciso para a dopamina no JP ainda não está claro. Estudos de amostras de líquido cefalorraquidiano indicaram baixos níveis de dopamina e altos níveis de metabólitos de dopamina no GP, aumentando a possibilidade de aumento do turnover de dopamina (Bergh et al., 1997). No entanto, medicamentos que visam a função da dopamina não demonstraram efeitos clínicos no JP. Por exemplo, os medicamentos que bloqueiam a função do receptor semelhante à D2 da dopamina (por exemplo, a olanzapina) mostraram resultados negativos em pequenos ensaios clínicos randomizados (Fong et al., 2008; McElroy et al. 2008). Além disso, um antagonista do receptor de dopamina do tipo D2 amplamente utilizado no tratamento de distúrbios psicóticos (haloperidol) foi encontrado para aumentar as motivações relacionadas ao jogo e comportamentos em indivíduos com PG (Zack e Poulos, 2007). No entanto, a administração da droga anfetamina pró-dopaminérgica (e pró-adrenérgica) também levou ao aumento dos pensamentos e comportamentos relacionados ao jogo no JP (Zack e Poulos, 1998). 2004).

Estudos recentes de imagem começaram a usar radioligandos e tomografia por emissão de pósitrons para investigar a função da dopamina no JP. Em contraste com os achados na dependência de cocaína em que diferenças entre os grupos foram observadas em [11C] raclopride-ligação no estriado, níveis semelhantes foram observados em PG e comparação de indivíduos por dois grupos de investigação (Linnet et al., 2010, 2011; Clark et al. 2012). Da mesma forma, não houve diferença entre grupos entre o GP e os indivíduos comparados11C] racloprida ou o radioligando agonista-preferido de D3 [11C] - (+) - propil-hexa-hidro-nafto-oxazina (PHNO) (Boileau et al., 2013). Entretanto, nesses estudos, relações com impulsividade relacionada ao humor ou generalizada, decisão desvantajosa ou gravidade do jogo-problema foram relatadas, sugerindo que a função da dopamina pode estar relacionada a aspectos específicos do JP (Potenza e Brody, 2001). 2013). Esses achados são consistentes com a idéia de que o JP representa uma condição heterogênea e que a identificação de diferenças ou subgrupos individuais biologicamente relevantes pode ajudar a promover o desenvolvimento do tratamento ou o direcionamento apropriado de intervenções terapêuticas.

Uma associação agora bem documentada entre dopamina e PG existe na doença de Parkinson (DP) (Leeman e Potenza, 2011). Especificamente, os agonistas da dopamina (por exemplo, o pramipexol, o ropinirole) têm sido associados ao JP e a comportamentos excessivos ou problemáticos em outros domínios (relacionados a sexo, alimentação e compras) em indivíduos com DP (Weintraub et al., 2010). Além disso, a dosagem de levodopa também foi associada a essas condições na DP (Weintraub et al., 2010). Entretanto, fatores aparentemente não relacionados à dopamina (por exemplo, idade de início da DP, estado civil e localização geográfica) também foram associados a essas condições na DP (Voon et al., 2006; Weintraub et al. 2006, 2010; Potenza et al. 2007), destacando as etiologias complicadas desses distúrbios. No entanto, em um estudo usando [11C] racloprida, indivíduos com DP e PG em comparação àqueles com DP isolado demonstraram no estriado ventral (mas não dorsal) diminuição da ligação tipo D2 no início e maior [11C] deslocamento de racloprida durante uma tarefa de jogo / tomada de decisão (sugerindo maior liberação de dopamina no grupo PG durante o desempenho da tarefa) (Steeves et al., 2009). Estes achados são reminiscentes daqueles que sugerem o deslocamento induzido por levodopa11C] racloprida no corpo estriado ventral, mas não dorsal, em indivíduos com DP que auto-administram terapias de substituição de dopamina em excesso (em comparação com aqueles que não o fazem) (Evans et al., 2006). Como outros achados identificaram em associação com vícios comportamentais na DP (em comparação àqueles com apenas DP) sinal relativamente reduzido no estriado ventral no início e durante o risco (Rao et al., 2010), surge uma questão sobre se a dopamina pode estar relacionada a esses processos na DP. Existem questões similares sobre a ativação ventricular estriada relativamente enfraquecida observada em PG não-PD em imagens não baseadas em ligantes durante o jogo simulado (Reuter et al., 2005) e processamento de recompensa monetária (Balodis et al., 2012a; Choi et al. 2012). Embora vários estudos tenham encontrado uma ativação ventricular estriada embotada durante a fase de antecipação da recompensa monetária (particularmente durante o desempenho das tarefas de Atraso de Incentivo Monetário) em vários transtornos aditivos [por exemplo, o uso de álcool (Wrase et al., 2007; Beck et al. 2009) e uso de tabaco (Peters et al., 2011) e outras condições caracterizadas por controle de impulso prejudicado [por exemplo, transtorno da compulsão alimentar periódica (Balodis et al., 2013, na imprensa)], outros estudos encontraram ativação ventricular estriada relativamente aumentada durante o processamento de recompensa em indivíduos com PG e com outros vícios (Hommer et al., 2011; van Holst et al. 2012a), levantando ainda questões sobre como a função do estriado contribui precisamente para o JP e vícios e como a dopamina pode estar envolvida nesses processos (Balodis et al., 2012b; Leyton e Vezina, 2012; van Holst et al. 2012b).

Embora muitos dos dados relacionados ao radioligante descritos acima investiguem a função do receptor D2 / D3, outros receptores de dopamina merecem consideração no PG. Por exemplo, em uma tarefa de caça-níqueis de roedores, o quinpirol, agonista do receptor tipo D2, aumentou as expectativas errôneas de recompensa em tentativas near-miss, e esse efeito foi atenuado por um antagonista seletivo de receptor de dopamina D4 (mas não D3 ou D2). et al. 2013). Estas descobertas pré-clínicas complementam estudos em humanos que sugerem um papel para o receptor de dopamina D4 em comportamentos de jogo. Por exemplo, a variação alélica no gene que codifica o receptor de dopamina D4 tem sido associada a respostas diferenciais a aumentos relacionados com a levodopa nos comportamentos de jogo (Eisenegger et al., 2010). Esses achados complementam uma literatura maior que liga o receptor de dopamina D4 a construtos e transtornos relacionados à impulsividade, como o transtorno de déficit de atenção / hiperatividade, embora de maneira um pouco inconsistente (Ebstein et al., 1996; Gelernter et al. 1997; DiMaio et al. 2003). Como pré-clínico (Fairbanks et al., 2012) e humanos (Sheese et al., 2012) dados sugerem interações gene por ambiente envolvendo o gene que codifica o receptor de dopamina D4 e aspectos de comportamentos impulsivos ou mal controlados, mais pesquisas devem examinar um papel para o receptor de dopamina D4 em PG, particularmente em estudos que empregam avaliações cuidadosas de fatores ambientais e genéticos. fatores. Embora vários compostos agonistas seletivos / preferenciais D4 (por exemplo, PD-168,077 e CP-226,269) tenham sido usados ​​em estudos pré-clínicos para estudar os receptores D4, pesquisas adicionais são necessárias para estudar os receptores dopaminérgicos D4 humanos, como pode ser realizado através de emissão de pósitrons. estudos tomográficos - isso representa uma importante linha de pesquisa futura (Bernaerts e Tirelli, 2003; Tarazi et al. 2004; Basso et al. 2005). Além disso, como o receptor de dopamina D1 tem sido implicado em dependências como a dependência de cocaína (Martinez et al., 2009), um papel para o sistema dopaminérgico D1 em PG garante a exploração.

Os resultados acima indicam que a forma como a função dopaminérgica pode contribuir para o JP e outras dependências está atualmente em um estágio inicial de compreensão. Dados atuais sugerem que a variabilidade individual na função da dopamina pode obscurecer as diferenças entre as populações de PG e não-PG, com as diferenças entre os grupos mais fortes até agora observadas em um grupo com patologia dopaminérgica (PD). As características individuais (por exemplo, impulsividade, tomada de decisões e comportamentos relacionados ao jogo) ligadas à função da dopamina em indivíduos PG e não-PG também merecem consideração do ponto de vista clínico e sugerem que elas podem representar novos alvos de tratamento que se ligam particularmente ao biológico função [elevando a possibilidade de que eles possam ser particularmente suscetíveis a alvejar com medicamentos (Berlin et al., 2013)]. Além disso, outros possíveis endofenótipos, como a compulsividade (Fineberg et al., 2010, na imprensa) merecem consideração dada a sua ligação preliminar ao resultado do tratamento no GP (Grant et al., 2010). Além disso, os sistemas que regulam a função da dopamina garantem uma consideração adicional no desenvolvimento do tratamento. Por exemplo, em ensaios clínicos randomizados, antagonistas opióides como o nalmefeno e a naltrexona foram superiores ao placebo no tratamento do PG (Grant et al., 2006, 2008b), particularmente entre indivíduos com impulsos de jogo fortes ou histórias familiares de alcoolismo (Grant et al., 2008a). Da mesma forma, os sistemas glutamatérgicos merecem consideração a esse respeito (Kalivas e Volkow, 2005), com dados preliminares ligando a n-acetilcisteína neutraceutica ao resultado positivo do tratamento em PG (Grant et al., 2007). Como dissecar o sistema de dopamina é fornecer insights sobre PG, abordagens semelhantes devem ser usadas para investigar a função da serotonina em PG (Potenza et al., 2013), particularmente devido aos achados inconsistentes com medicações serotoninérgicas no tratamento do JP (Bullock e Potenza), 2012). Uma abordagem sistemática para investigar a neurobiologia e as características clínicas do PG deve ajudar a avançar as estratégias de prevenção e tratamento do JP.

Divulgações

O Dr. Marc N. Potenza não tem conflitos financeiros de interesse com relação ao conteúdo deste manuscrito e recebeu apoio financeiro ou compensação para o seguinte: Dr. Marc N. Potenza prestou consultoria e aconselhou Boehringer Ingelheim, Ironwood e Lundbeck; prestou consultoria e tem interesses financeiros na Somaxon; recebeu apoio de pesquisa do Mohegan Sun Casino, do National Center for Responsible Gaming, Forest Laboratories, Ortho-McNeil, Oy-Control / Biotie, Psyadon, Glaxo-SmithKline, dos Institutos Nacionais de Saúde e Administração de Veteranos; participou de pesquisas, correspondências ou consultas por telefone relacionadas à dependência de drogas, transtornos de controle de impulso ou outros tópicos de saúde; prestou consultoria para escritórios de advocacia e defensoria pública federal em questões relacionadas a transtornos do controle de impulsos; fornece atendimento clínico no Programa de Serviços de Jogo de Problemas do Departamento de Saúde Mental e Serviços de Dependência de Connecticut; realizou análises de subsídios para o National Institutes of Health e outras agências; tem seções de periódicos editados por convidados; deu palestras acadêmicas em grandes rodadas, eventos CME e outros locais clínicos ou científicos; e gerou livros ou capítulos de livros para editoras de textos de saúde mental.

Agradecimentos

Este estudo foi financiado pela concessão P20 DA027844 do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (NIDA), concessão RL1 AA017539 do Instituto Nacional de Abuso de Álcool e Alcoolismo, Departamento de Saúde Mental e Serviços de Dependência de Connecticut, Centro de Saúde Mental de Connecticut e Centro Nacional para Responsáveis Centro de Excelência em Pesquisa de Jogos de Azar da Universidade de Yale.

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