Maior conectividade funcional entre o córtex pré-frontal e o sistema de recompensas no jogo patológico (2013)

• Publicado em: dezembro 19, 2013
• DOI: 10.1371 / journal.pone.0084565

Correção

Sumário

O jogo patológico (PG) compartilha características clínicas com transtornos por uso de substâncias e é, portanto, discutido como um vício comportamental. Estudos recentes de neuroimagem no PG relatam alterações funcionais em estruturas pré-frontais e no sistema de recompensas mesolímbicas. Embora um desequilíbrio entre essas estruturas tenha sido relacionado ao comportamento aditivo, sua disfunção no JP reflete-se na interação entre eles ainda não está clara. Abordamos essa questão usando a conectividade funcional fMRI em estado de repouso em indivíduos do sexo masculino com PG e controles. A conectividade funcional baseada em sementes foi calculada usando duas regiões de interesse, com base nos resultados de um estudo prévio de morfometria baseado em voxel, localizado no córtex pré-frontal e no sistema de recompensa mesolímbico (giro frontal médio direito e estriado ventral direito).

Pacientes com PG demonstraram aumento da conectividade do giro frontal médio direito para o estriado direito em comparação aos controles, o que também se correlacionou positivamente com o aspecto não planejador de impulsividade, tabagismo e escores de craving no grupo PG.

Além disso, os pacientes com PG demonstraram uma conectividade diminuída do giro frontal médio direito para outras áreas pré-frontais em comparação com os controles.

O estriado ventral direito demonstrou conectividade aumentada para o giro frontal superior e médio direito e cerebelo esquerdo em pacientes com PG em comparação aos controles. O aumento da conectividade ao cerebelo foi positivamente correlacionado com o tabagismo no grupo PG.

Nossos resultados fornecem mais evidências para alterações na conectividade funcional no GP com maior conectividade entre as regiões pré-frontais e o sistema de recompensa, semelhante às alterações de conectividade relatadas no transtorno por uso de substâncias.

figuras

 

  

Citação: Koehler S, Ovadia-Caro S, Van der Meer E., Villringer A, Heinz A, Romanczuk-Seiferth N, et al. (2013) Aumento da conectividade funcional entre o córtex pré-frontal e o sistema de recompensa no jogo patológico. PLoS ONE 8 (12): e84565. doi: 10.1371 / journal.pone.0084565

Editor: Yu-Feng Zang, Universidade Normal de Hangzhou, China

Recebido: Agosto 3, 2013; Aceitaram: Novembro 15, 2013; Publicado em: 19 de dezembro de 2013

Direitos de autor: © 2013 Koehler et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença Creative Commons Attribution, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

Financiamento: O estudo foi financiado por “Senatsverwaltung für Gesundheit, Umwelt und Verbraucherschutz, Berlin”, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), escola de pós-graduação 86 “Berlin School of Mind and Brain” (Koehler e Ovadia-Caro) e Minerva Stiftung (Ovadia-Caro) . Andreas Heinz recebeu financiamento para pesquisa da Fundação Alemã de Pesquisa (Deutsche Forschungsgemeinschaft; HE 2597 / 4-3; 7-3; 13-1; 14-1; 15-1; Excellence Cluster Exc 257 & STE 1430 / 2-1) e o Ministério Federal de Educação e Pesquisa da Alemanha (01GQ0411; 01QG87164; NGFN Plus 01 GS 08152 e 01 GS 08 159). Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicação ou preparação do manuscrito.

Interesses competitivos: Os autores leram a política da revista e têm os seguintes conflitos: Andreas Heinz recebeu bolsas de pesquisa irrestritas da Eli Lilly & Company, Janssen-Cilag e Bristol-Myers Squibb. Todos os outros autores declararam que não existem interesses conflitantes. O co-autor Daniel Margulies é membro do Conselho Editorial da PLOS ONE. Isso não altera a adesão dos autores a todas as políticas da PLOS ONE sobre o compartilhamento de dados e materiais.

Introdução

O jogo patológico (JP) é um distúrbio psiquiátrico caracterizado por um comportamento persistente e recorrente de jogo mal-adaptativo. É considerado um vício comportamental, uma vez que compartilha características clínicas, como desejo e perda de controle com transtornos por uso de substâncias [1]. No DSM-5 [2], PG foi incluído junto com transtornos por uso de substâncias na categoria diagnóstica de 'Uso de Substâncias e Transtornos Aditivos'.

Um componente central do vício é a autorregulação diminuída, ou seja, a capacidade prejudicada de controlar e parar o comportamento de tomar substância. A autorregulação diminuída pode ser descrita como um viés comportamental em busca de recompensas imediatas, em vez da realização de metas de longo prazo [3,4]. As funções executivas, que permitem a abdicação da satisfação imediata das necessidades, foram relacionadas à atividade do córtex pré-frontal (PFC) [5]. O comportamento de busca de recompensa imediata tem sido associado a regiões do sistema mesolímbico, uma vez que áreas subcorticais, como o estriado ventral (incluindo o núcleo accumbens), são altamente ativas durante o processamento de recompensas [6]. Estudos usando imagens de ressonância magnética funcional (fMRI) relatam uma conexão funcional entre estriado ventral e partes mediais de PFC [7-9]. Recentemente, Diekhof e Gruber [3] demonstraram uma correlação negativa nas respostas cerebrais entre o CPF e as áreas do sistema de recompensa (isto é, núcleo accumbens e área tegmentar ventral) quando os sujeitos estavam em conflito entre um objetivo de longo prazo e uma recompensa imediata. Além disso, a abdicação bem-sucedida da recompensa imediata foi acompanhada por um aumento do grau de acoplamento negativo entre as áreas de PFC e de recompensa. Em conjunto, os achados de Diekhof e Gruber sugerem que a capacidade de inibir o viés comportamental em relação ao prazer imediato está relacionada à interação entre o CPF e o sistema de recompensa.

Em consonância com os achados supracitados, estudos de RMf encontraram alterações funcionais no CPF, bem como no sistema mesolímbico na dependência de substâncias. Indivíduos viciados em drogas apresentam uma disfunção de PFC com uma diminuição relacionada no desempenho durante tarefas executivas [10]. Dentro do sistema de recompensa, uma sensibilidade excessiva (isto é, respostas cerebrais aumentadas) a estímulos relacionados a drogas [11-13] e reduziu a atividade cerebral para recompensas não medicamentosas [13-16] foi descrita em indivíduos com dependência de álcool e nicotina, e aumento da atividade cerebral em resposta a recompensas não medicamentosas foi encontrado em indivíduos com dependência de cocaína [17]. Considerando essas alterações, sugeriu-se que um desequilíbrio entre a atividade cerebral pré-frontal e a função mesolímbica contribui para o comportamento aditivo.18,19].

Alterações funcionais no sistema PFC e recompensa mesolímbica também foram relatadas no PG. Pacientes com PG demonstraram diminuição da ativação pré-frontal ventromedial durante uma tarefa de inibição [20], que indica uma disfunção do lobo frontal, e está de acordo com estudos comportamentais anteriores sobre a função executiva e a tomada de decisão no JP [21-24]. Além disso, pacientes com PG exibiram diminuição da ativação pré-frontal ao obter recompensa monetária [25-27], e aumento da ativação pré-frontal dorsolateral em resposta a vídeos e imagens com cenas de jogos de azar [28,29], sugerindo mudanças no processamento de estímulos indicadores de recompensa. Assim, estudos usando potenciais relacionados a eventos sugerem uma hipersensibilidade frontal medial à recompensa em jogadores problemáticos [30,31]. Alterações no processamento de recompensa também foram encontradas no estriado ventral: os pacientes do grupo PG apresentaram ativação embotada durante a antecipação da recompensa monetária [25,32], enquanto o aumento da atividade foi relatado para os jogadores problemáticos [33]. Pacientes com PG também demonstraram ativação diminuída ao obter uma recompensa monetária [27], e uma ativação aumentada em resposta a imagens com cenas de jogos de azar [29], indicando respostas cerebrais alteradas dentro do sistema de recompensa para estímulos relacionados ao jogo. Esses achados sugerem que os pacientes com PG apresentam alterações disfuncionais independentemente nas estruturas cerebrais pré-frontais e mesolímbicas.

A interação funcional entre o sistema pré-frontal e mesolímbico pode ser explorada usando conectividade funcional em estado de repouso - isto é, a correlação temporal do sinal fMRI dependente de oxigênio espontâneo (BOLD) no sangue entre áreas do cérebro. Padrões de conectividade funcional intrínseca estão correlacionados com padrões similares àqueles ativados durante a atividade relacionada a tarefas [34,35] A fMRI em estado de repouso tem a vantagem adicional para uma população clínica de não exigir o desempenho da tarefa e uma duração de varredura relativamente curta (<10 minutos) [36]. Recentemente, estudos de fMRI em estado de repouso relataram mudanças na conectividade funcional em transtornos por uso de substâncias [37-47]. Alguns desses estudos sugerem padrões de conectividade alterada entre nós de controle cognitivo, como PFC lateral, córtex cingulado anterior e áreas parietais [39,41,46], e alterações na conectividade do estriado ventral [38,41,43-45] com resultados mistos em relação aos padrões de conectividade do PFC e estriado ventral. Aumento da conectividade funcional entre estriato ventral e PFC orbitofrontal foi encontrado em usuários crônicos de heroína [41]. Em contraste, outro estudo com indivíduos dependentes de opioides [44] observaram conectividade funcional reduzida entre o nucleus accumbens e o PFC orbitofrontal. Além disso, estudos sobre abuso / dependência de cocaína demonstraram maior conectividade funcional entre o estriado ventral e o CPF ventromedial [45] e conectividade inter-hemisférica pré-frontal reduzida [39]. Juntos, esses estudos em estado de repouso demonstram que a interação entre o CPF e o sistema de recompensa mesolímbico é alterada em pacientes com transtornos por uso de substâncias.

Até o momento, pouco se sabe sobre alterações de conectividade funcional em um vício comportamental como o JP. Uma primeira indicação para uma conectividade funcional fronto-estriada alterada em PG foi encontrada em um estudo exploratório em estado de repouso por Tschernegg et al. [48]. Usando uma abordagem de teoria dos gráficos, eles observaram uma maior conectividade funcional entre o cingulado caudado e anterior em pacientes com PG, em comparação com os controles. No entanto, ainda não está claro se os pacientes com PG demonstram alterações semelhantes na interação entre o CPF e a estrutura central do sistema de recompensa (isto é, estriado ventral) como refletido pelos achados de conectividade funcional em vícios relacionados a substâncias. Até onde sabemos, nenhum estudo sobre PG foi publicado. Portanto, o presente estudo examina padrões de conectividade funcional no sistema pré-frontal e mesolímbico em pacientes com sintomas de PG. A análise da conectividade funcional foi baseada em regiões de interesse (“sementes”) definidas externamente, localizadas no giro frontal médio e estriado ventral, as quais foram baseadas nos resultados de um estudo prévio de morfometria baseada em voxel (VBM) [49]. Como os estudos de ativação do JP encontraram uma associação entre a gravidade dos sintomas [27] bem como impulsividade [25e evidências de alteração funcional do cérebro, assumimos que essas medidas comportamentais, bem como o comportamento de fumar como um marcador adicional para o comportamento aditivo, estariam relacionados à alteração funcional das redes relevantes no grupo PG.

Materiais e Métodos

Declaração de ética

O estudo foi realizado de acordo com a Declaração de Helsinque e aprovado pelo Comitê de Ética da Charité - Universitätsmedizin Berlin. Todos os participantes deram consentimento informado por escrito antes da participação.

Participantes

Dados de 19 pacientes com PG (idade média de 32.79 anos ± 9.85) e 19 controles (idade média de 37.05 anos ± 10.19), que participaram de um estudo de fMRI na Charité - Universitätsmedizin Berlin (ver Métodos Suplementares em Arquivo S1), foram utilizados para análise de fMRI em estado de repouso. Pacientes PG foram recrutados através de anúncios na Internet e avisos em cassinos. Eles não estavam em estado abstinente nem em busca de tratamento. O diagnóstico para PG foi baseado em um questionário alemão para o comportamento de jogo (“Kurzfragebogen zum Glücksspielverhalten”, KFG) [50]. O questionário contém itens 20 e é baseado nos critérios diagnósticos do DSM-IV / ICD-10 para PG. O limite para PG é definido para pontos 16. Também aplicamos a Escala de Avaliação de Sintomas de Jogo (G-SAS) [51] como medida adicional de gravidade dos sintomas. Nenhum dos pacientes ou controles PG tinha uma história conhecida de qualquer distúrbio neurológico ou transtorno do Eixo-I psiquiátrico atual, incluindo dependência de drogas ou álcool, como verificado por uma entrevista de acordo com a Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV Eixo I (SCID-I) [52]. Os controles não mostraram nenhum sintoma grave de jogo, como confirmado pelo KFG.

A mão-de-obra foi medida pelo Inventário de Handyness de Edimburgo [53]. Coletamos informações sobre anos de escolaridade, número de cigarros por dia, álcool por mês em gramas e inteligência fluida avaliada com o teste de matrizes do teste Wechsler Intelligence para adultos [54]. Fumantes não foram autorizados a fumar por 30 minutos antes da sessão de varredura.

A impulsividade foi medida usando a versão alemã da Escala de Impulsividade de Barratt - Versão 10 (BIS-10) [55], que contém itens 34 subdivididos em três sub-escores de impulsividade: não planejamento, impulsividade motora e cognitiva. Após a varredura fMRI, o desejo de jogar (desejo) foi medido por uma escala visual analógica (VAS), em que os participantes responderam cinco questões relacionadas com o desejo (por exemplo, "Quão forte é sua intenção de jogar?") Marcando uma linha entre um 0 ('' nem um pouco '') para 100% ('' extremamente forte '').

Para a análise de conectividade funcional da região de semente frontal média, todos os indivíduos 38 foram analisados. Os grupos não diferiram em educação, inteligência fluida, hábitos tabágicos, consumo de álcool e destreza manual (tabela 1). Em termos de hábitos de jogo, os pacientes do 17 PG usavam principalmente máquinas caça-níqueis e dois pacientes do GP eram apostadores.

Para a análise de conectividade funcional da região da semente ventral do estriado, tivemos que excluir cinco pacientes com PG e um sujeito controle devido à falta de cobertura completa do cérebro nessa área (ver análise de dados por ressonância magnética); esses subgrupos consistem de pacientes 14 PG (idade média 31.29 anos ± 9.09) e controles 18 (média de idade 36.50 anos ± 10.19). Os grupos não diferiram em educação, inteligência fluida, hábitos tabágicos, consumo de álcool e destreza manual (tabela 1). Treze pacientes com PG usaram principalmente máquinas caça-níqueis e um paciente com PG foi apostador.

Aquisição de ressonância magnética

A imagem foi realizada em um 3 Tesla Siemens Magnetom Tim Trio (Siemens, Erlangen, Alemanha) na Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Benjamin Franklin, Berlin, Alemanha. Para a sessão de imagem funcional, os seguintes parâmetros de varredura foram usados: tempo de repetição (TR) = 2500 ms, tempo de eco (TE) = 35 ms, flip = 80 °, matriz = 64 * 64, campo de visão (FOV) = 224 mm, tamanho do voxel = 3.5 * 3.5 * 3.0, 39 fatias, 120 volumes.

Para fins de registro anatômico dos dados funcionais, foi realizada uma varredura anatômica utilizando um eco gradiente rápido de magnetização tridimensional (3D MPRAGE) com os seguintes parâmetros: TR = 1570 ms, ET = 2.74 ms, flip = 15 °, matriz = 256 * 256, FOV = 256 mm, tamanho do voxel = 1 * 1 * 1 mm³176 fatias.

análise de dados por ressonância magnética

As imagens foram pré-processadas e analisadas usando a Biblioteca de Software FMRIB (FSL, http://www.fmrib.ax.ac.uk/fsl) e Análise de Neuroimagens Funcionais (AFNI, http://afni.nimh.nih.gov/afni/). O pré-processamento foi baseado nos scripts 1000 Functional Connectomes (www.nitrc.org/projects/fcon_1000) As seguintes etapas de pré-processamento foram realizadas: correção do tempo de corte, correção de movimento, suavização espacial com largura total de 6 mm na metade do filtro espacial gaussiano máximo, filtragem passa-banda (0.009 - 0.1 Hz) e normalização para 2 * 2 * 2 mm³ Modelo do cérebro de Montreal Neurological Institute (MNI) -152. Sinal de regiões sem interesse: a matéria branca e o sinal do líquido cefalorraquidiano foram removidos por meio de regressão. O sinal global não foi removido, pois recentemente foi demonstrado que essa etapa de pré-processamento pode induzir diferenças de grupos falso-positivos [56].

As regiões de sementes para análise de conectividade funcional foram definidas com base nos resultados de um estudo VBM anterior usando os dados estruturais dos participantes do estudo atual [49]. Neste estudo, pacientes com PG demonstraram um aumento na massa cinzenta local centrada no giro frontal médio direito (x = 44, y = 48, z = 7, 945 mm³) e estriato ventral direito (x = 5, y = 6, z = -12, 135 mm³). Na análise de conectividade funcional, as esferas foram definidas nos pontos de pico das diferenças de massa cinzenta (Figura 1). Raios de esfera foram escolhidos de tal forma que a área significativa da análise VBM corresponderia ao tamanho da esfera. Para a semente pré-frontal, usamos um raio de 6 mm (880 mm³, Voxels 110). Para a semente ventral do estriado, usamos um raio de 4 mm (224 mm³, Voxels 28). Devido à perda de sinal no córtex orbitofrontal e nas estruturas subcorticais adjacentes, tivemos que excluir seis indivíduos da análise de conectividade funcional para a semente ventral do estriado (Figura S1). Um sujeito foi excluído se houvesse menos de 50% de voxels dentro da região de sementes.

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Figura 1. Localização das regiões de sementes para análise de conectividade funcional

 

Giro frontal médio direito: x = 44, y = 48, z = 7, raio de 6 mm. Sementes do estriado ventral direito: x = 5, y = 6, z = -12, raio de 4 mm.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g001

Realizamos uma análise de conectividade funcional baseada em voxel para cada região de semente. Cursos de tempo medianos foram extraídos de cada região de sementes para cada indivíduo, e os coeficientes de correlação linear entre o curso de tempo da região de sementes e o tempo de todos os outros voxels no cérebro foram calculados usando o comando 3dFIM + AFNI. Os coeficientes de correlação foram então transformados em z-valores usando o Fisher r-A-z transformação. o z-valores foram utilizados para as análises intra e intergrupos. Para cada grupo, uma amostra tOs testes foram realizados para cada região de sementes, a fim de fornecer mapas de correlação dentro de cada grupo. As comparações entre os grupos para cada região de sementes foram realizadas usando amostras de duas amostras. t-testes Para explicar as diferenças relacionadas à massa cinzenta na conectividade funcional, que pode ser devido ao uso de regiões de sementes com base nos resultados de VBM, usamos o volume de massa cinzenta individual como uma covariável de voxel (ver Resultados Suplementares em Arquivo S1 e Tabela S1 para os resultados da análise de conectividade funcional sem regressão de massa cinzenta, e Figura S2 e Figura S3 para uma ilustração tanto da análise com a análise sem regressão de matéria cinzenta). Os resultados de nível de grupo para mapas de conectividade foram limitados em um z-score> 2.3, correspondendo a p <.01. Para dar conta do problema de comparações múltiplas, realizamos uma correção cluster-wise usando a teoria de campos aleatórios Gaussiana implementada em FSL, e uma correção de Bonferroni para o número de sementes.

A fim de examinar se as mudanças na conectividade funcional dentro do grupo PG estavam relacionadas à impulsividade, gravidade dos sintomas e hábitos de fumar, extraímos a média z-valor para os aglomerados significativos e limiares (dois grupos para semente frontal média direita e dois aglomerados para semente estriatal ventral direita) para cada um dos pacientes com PG. Então o zos valores foram correlacionados com as medidas de auto-relato de interesse (BIS-10 total e subscores, KFG, G-SAS, desejo de VAS, número de cigarros por dia).

Finalmente, testamos a correlação entre as duas sementes para a subamostra, calculando a correlação de Pearson entre os cursos de tempo extraídos.

Análise de dados comportamentais

Dados clínicos, sociodemográficos e psicométricos, bem como a associação entre z-valores e medidas de autorrelato de interesse, foram analisados ​​usando SPSS Statistics 19 (IBM Corporation, Armonk, NY, EUA). As comparações entre os grupos foram realizadas utilizando amostras de duas amostras. t-teste (bicaudal). As correlações foram calculadas usando os coeficientes de correlação de Pearson e Spearman. Foi usada uma probabilidade de erro alfa de <05.

Consistentes

Dados clínicos e psicométricos

Encontrámos Pontuações Significativamente Mais Altas para a Gravidade do Jogo (KFG, G-SAS), Desejo por Jogo (VAS) e Impulsividade (BIS-10) em Pacientes com PG em Comparação com os Controles (tabela 1).

Conectividade do giro frontal médio direito (N_controles = 19, N_{Pacientes PG} = 19)

Em ambos os grupos (Figura 2 e tabela 2), conectividade máxima do giro frontal médio direito foi encontrada no hemisfério direito ao redor da semente, que se estendia para o CPF direito, bem como ínsula direita, estriado, giro angular, córtex occipital lateral e giro supramarginal. Além disso, conectividade positiva significativa do giro frontal médio direito foi encontrada em sua região homóloga contralateral (PFC lateral esquerdo) estendendo-se para a ínsula esquerda. Conectividade negativa foi encontrada no giro cingulado posterior esquerdo estendendo-se ao pólo temporal esquerdo, e regiões em ambos os hemisférios como giro lingual, córtex intracalcarino, pólo occipital, precuneus, giro pré e pós-central, giro frontal superior, tálamo, giro cingulado bilateral, e cerebelo.

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Figura 2. Conectividade funcional da semente frontal direita média

 

Padrões de correlações significativamente positivas (espectro vermelho) e negativas (espectro azul) com o giro frontal médio direito (semente representada em verde) em todos os indivíduos e dentro dos grupos. Comparação de grupo para correlações significativas: pacientes com PG <controles e pacientes com PG> controles (espectro violeta). Todos os mapas são limitados a um z-score> | 2.3 | (cluster-wise corrigido usando a teoria de campo aleatório de Gauss e Bonferroni corrigido para o número de sementes). N_controles = 19, N_{Pacientes PG} = 19.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g002

Contrastes de grupo (Figura 2, Figura 3A e Tabela 2) revelaram conectividade aumentada do giro frontal médio direito ao estriado direito para pacientes com PG em comparação aos controles. O pico de voxel desse contraste está no putâmen, com o aglomerado se estendendo até o globo pálido, caudado dorsal, ínsula e tálamo. A conectividade diminuída foi encontrada no córtex cingulado anterior direito, estendendo-se ao giro frontal bilateral superior e paracingulado em pacientes com PG, em comparação aos controles.

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Figura 3. Agrupar diferenças na conectividade funcional das sementes

 

Gráficos mostram z-valores para os clusters significativos de diferença (circulados em amarelo). Número de sujeitos para a região da semente do giro frontal direita média A): N_controles = 19, N_{Pacientes PG} = 19, e para a região da semente estriatal ventral direita B): N_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g003

As diferenças entre os grupos permaneceram consistentes usando subgrupos que incluíram apenas indivíduos com cobertura total do estriado (N_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14; resultados não mostrados).

Conectividade do corpo estriado ventral direito (N_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14)

Em ambos os grupos (Figura 4 e tabela 2), a conectividade máxima do estriado ventral direito foi encontrada ao redor da semente e na região homóloga contralateral, incluindo o núcleo accumbens bilateral e o giro subcaloso, estendendo-se até o caudal bilateral, putâmen, amígdala, CPF ventromedial e os pólos frontal e temporal. Conectividade negativa foi encontrada no giro pré-central direito, estendendo-se ao paracingular bilateral, frontal médio, frontal inferior e giro frontal superior, giro pós-central direito e áreas hemisféricas esquerdas, como pólo frontal, ínsula e o operculum frontal e central. Conectividade negativa também foi encontrada no giro lingual esquerdo estendendo-se ao giro lingual direito e regiões no cerebelo bilateral, e giro fusiforme occipital bilateral, e no giro supramarginal bilateral estendendo-se ao lobo parietal superior, córtex occipital lateral bilateral, precuneus e giro angular.

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Figura 4. Conectividade funcional de semente estriatal ventral direita

 

Padrões de correlações significativamente positivas (espectro vermelho) e negativas (espectro azul) com o estriado ventral direito (semente representada em verde) em todos os indivíduos e dentro dos grupos. Comparação de grupo para correlações significativas: pacientes com PG> controles (espectro violeta). Observe que os controles de contraste> pacientes com PG não foram significativos. Todos os mapas são limitados a um z-score> | 2.3 | (cluster-wise corrigido usando a teoria de campo aleatório de Gauss e Bonferroni corrigido para o número de sementes). N_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g004

Contrastes de grupo (Figura 4, Figura 3B e Tabela 2) revelaram conectividade aumentada do estriado ventral direito para o cerebelo esquerdo, bem como para o giro frontal superior direito, estendendo-se para o giro frontal médio direito e giro paracingulado bilateral em pacientes com PG em comparação aos controles.

Correlação com medidas de autorrelato

O significativo z-valores em clusters de diferença significativa entre os dois grupos foram usados ​​para testar as correlações com medidas comportamentais dentro do grupo PG (4 clusters). Correlações positivas foram encontradas para a conectividade entre a semente frontal média direita e o estriado (para o contraste PG> controles) e a subescala não planejada do BIS-10, hábitos de fumar (número de cigarros por dia) e pontuações de desejo (Figura 5A) Também encontramos uma correlação positiva para a conectividade entre a semente do estriado ventral direito e o cerebelo (para o contraste PG> controles) e os hábitos de fumar (Figura 5B). Como os hábitos de fumar não eram normalmente distribuídos, calculamos também o coeficiente de correlação de Spearman para essa variável. Para a média da semente frontal média direita z-score a correlação ainda era significativa, rS =. 52, p = .021. Para a média de sementes estriadas ventrais direitas z-score, temos um resultado marginal significativo, rS =. 51, p = .06. Não encontramos correlação significativa para as outras subescalas BIS-10 e BIS-10 total e para KFG e G-SAS.

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Figura 5. Correlações positivas significativas para padrões de conectividade

 

Gráficos de dispersão mostram correlações significativas entre a média z-valores dos agrupamentos limiares do grupo contrastam pacientes com JP> controles e hábitos de fumar (número de cigarros por dia [cig / d]), a subescala não planejada do BIS e a VAS para desejo. Número de pacientes com PG para a região A) da semente do giro frontal médio direito: N_{Pacientes PG} = 19, e para a região da semente estriatal ventral direita B): N_{Pacientes PG}= 14.

doi: 10.1371 / journal.pone.0084565.g005

Correlação entre o giro frontal médio direito e o corpo estriado ventral direito (N_controles = 18, N_{Pacientes PG} = 14)

Os grupos não diferiram significativamente nos valores de correlação entre as sementes pré-frontais e ventrais do estriado.

Discussão

Descobrimos que pacientes PG demonstram maior conectividade funcional entre as regiões do sistema PFC e recompensa mesolímbica, bem como a conectividade reduzida na área do CPF. Especificamente, os pacientes com PG demonstraram maior conectividade entre o giro frontal médio direito e o estriado direito em comparação com os controles, o que foi correlacionado positivamente com os escores de não planejamento do BIS, tabagismo e craving scores. Redução na conectividade foi encontrada em pacientes com PG do giro frontal médio direito para outras áreas pré-frontais. É importante ressaltar que, no nível do grupo, observamos conectividade funcional do estriado ventral a partes do CPF orbital, que replicam os padrões de conectividade relatados anteriormente [7,8,57].

Foi sugerido que um desequilíbrio entre a função pré-frontal e o sistema de recompensa mesolímbico contribui para o comportamento aditivo [18,19] com base em estudos em pacientes que relataram função alterada do PFC [10], bem como alterações funcionais em áreas do sistema de recompensa, como o estriado ventral [11-16]. Semelhante ao nosso achado de uma maior conectividade funcional entre PFC e estriado, Tschernegg et al. [48] observaram aumento da conectividade funcional fronto-estriatal em pacientes com PG, em comparação com controles usando uma abordagem de teoria dos gráficos. A conectividade funcional intrínseca alterada entre o PFC e o sistema de recompensa também foi relatada para o transtorno por uso de substâncias [41,44,45,58]. Uma maior conectividade entre o CPF ventromedial / orbitofrontal e o corpo estriado ventral tem sido encontrada em usuários crônicos de heroína [41] e usuários abstinentes de cocaína [45]. A interação alterada entre as estruturas pré-frontais e o sistema de recompensa mesolímbico no PG compartilha organização funcional semelhante a esses vícios relacionados à substância, sugerindo um mecanismo patométrico mais geral para distúrbios relacionados a um aumento no comportamento patológico habitual.

Além disso, encontramos uma diminuição na conectividade funcional entre o giro frontal médio direito e outras áreas pré-frontais (ou seja, o córtex cingulado anterior direito que se estende ao giro frontal superior bilateral e paracingular) em pacientes com PG em comparação com controles. Juntamente com os resultados de estudos de imagem e comportamentais em PG que relatam diminuição da atividade da PFC ventromedial [20,59] e função executiva e tomada de decisão prejudicadas [21-24], nosso achado sugere uma alteração na organização funcional do CPF. No entanto, não encontramos diferenças entre os pacientes com PG e controles para inteligência fluida, um constructo que tem sido associado com a função do lobo frontal [60], sugerindo que a alteração observada na conectividade não afeta a capacidade cognitiva global e pode ser específica ao processo de doença subjacente. A conectividade alterada dentro do PFC está de acordo com as anormalidades pré-frontais relatadas na ativação da tarefa [10e estudos de fMRI em estado de repouso sobre transtornos por uso de substâncias [39,41] e PG [48]. Além disso, pode contribuir para a interação alterada entre o CPF e uma área central do sistema de recompensa do cérebro, o estriado ventral, e pode influenciar a modulação top-down pré-frontal de áreas cerebrais relacionadas à recompensa.

A fim de examinar se os achados baseados em conectividade em pacientes com PG estão associados a medidas comportamentais, exploramos a correlação entre a conectividade funcional das redes relevantes e impulsividade, gravidade dos sintomas e tabagismo dentro do grupo PG. Encontramos correlações positivas entre o giro frontal médio direito e a conectividade do corpo estriado direito e a impulsividade não planejada e o desejo de jogar. Além disso, o número de cigarros por dia correlacionou-se positivamente com os pontos fortes da conectividade entre a semente média direita frontal e o corpo estriado direito e com as forças de conectividade entre a semente estriada ventral direita e o cerebelo. As correlações positivas sugerem que as alterações na conectividade funcional estão relacionadas não apenas ao desejo, mas também a um indicador da capacidade de planejar o futuro - por exemplo, a orientação para apresentar objetivos e prazeres - e o uso de substâncias como o tabagismo. Enquanto Reuter et al. [27] mostraram que a atividade pré-frontal ventricular e estriatal ventral durante a obtenção de ganho monetário na PG predita a gravidade do jogo medida pelo KFG, não encontramos nenhuma correlação entre os escores KFG e G-SAS e alterações na conectividade funcional entre PFC e estriado. Assim, as mudanças observadas na conectividade funcional podem refletir mecanismos subjacentes que aumentam a probabilidade de desenvolver um comportamento de jogo, e não a gravidade dos sintomas do próprio PG.

As regiões de sementes usadas aqui para a análise de conectividade funcional foram lateralizadas para o hemisfério direito. Isto é devido ao fato de que eles foram baseados nos resultados do nosso estudo anterior VBM [49] mostrando uma diferença significativa no volume local de substância cinzenta centrada no CPF e no estriado direito entre os pacientes com PG versus controles pareados. A lateralização correta é consistente com evidências anteriores que mostram que as funções executivas pré-frontais, como o controle inibitório, estão localizadas principalmente no hemisfério direito [61-63]. Além disso, o envolvimento do PFC direito também foi demonstrado para a autorregulação [64-67]. Com relação ao sistema de recompensa, estudos de imagem no JP relataram mudanças lateralizadas à direita durante o processamento da recompensa: Alterações encontradas apenas no estriado ventral direito foram encontradas em resposta a estímulos de jogos de azar [29] bem como durante o processamento da recompensa monetária [27].

Como os pacientes do GP não estavam em abstinência nem em terapia, o estudo atual é limitado em sua generalização. A comparação com outros estudos sobre dependência de substância é difícil, pois eles foram realizados em grande parte em pacientes em estado de abstinência [39,45]. Além disso, os dados adquiridos não permitem a investigação de relações causais entre as redes de conectividade [68], que de outra forma forneceria uma melhor compreensão da interação direcional entre o sistema PFC e o sistema de recompensa mesolímbico.

Em conclusão, nossos resultados demonstram alterações na conectividade funcional no GP com aumento da conectividade entre regiões do sistema de recompensa e o CPF, semelhantes aos relatados em transtornos por uso de substâncias. Um desequilíbrio entre a função pré-frontal e o sistema de recompensa mesolímbico no JP, e mais geralmente na dependência, pode se beneficiar de intervenções biológicas e psicoterapêuticas, como um comportamento cognitivo especializado [69] ou terapia eutímica [70] que enfocam a normalização das interações de rede relacionadas ao processamento de recompensas.

Informações de Apoio

Agradecimentos

Agradecemos a Caspar Dreesen, Eva Hasselmann, Chantal Mörsen, Hella Schubert, Noemie Jacoby e Sebastian Mohnke por sua ajuda no recrutamento de sujeitos e na aquisição dos dados para este estudo. Também gostaríamos de agradecer a todos os participantes pela participação.

Contribuições do autor

Concebeu e desenhou as experiências: SK EVDM AH AV NRS. Realizou os experimentos: SK NRS. Analisou os dados: SK SOC DM. Reagentes / materiais / ferramentas de análise: AH AV NRS DM. Escreveu o manuscrito: SK SOC EVDM AH AV NRS DM. Recrutamento de participantes: SK NRS.

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