Serotonina e Dopamina desempenham papéis complementares no jogo para recuperar perdas (2010)

Neuropsicofarmacologia. 2011 janeiro; 36 (2): 402 – 410.

Publicado on-line 2010 outubro 27. doi: 10.1038 / npp.2010.170

PMCID: PMC3055672

Daniel Campbell-Meiklejohn,^1,2 Judi Wakeley,³ Vanessa Herbert,⁴ Jennifer Cook,^4,5 Paolo Scollo,⁶ Manaan Kar Ray,³ Sudhakar Selvaraj,³ Richard E Passingham,² Phillip Cowen,³ e Robert D Rogers^{2,3 *}

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Sumário

O jogo contínuo para recuperar perdas - 'perseguição de perda' - é uma característica proeminente do jogo social e patológico. No entanto, pouco se sabe sobre os neuromoduladores que influenciam esse comportamento. Em três experimentos separados, investigamos o papel da atividade da serotonina, D₂/D₃ atividade do receptor e atividade beta-adrenérgica na perda de idade e adultos saudáveis pareados por QI randomizados para tratamento ou um controle apropriado / placebo. No Experimento 1, os participantes consumiram bebidas com aminoácidos que continham ou não o precursor da serotonina, o triptofano. No Experimento 2, os participantes receberam um único 176μg dose do D₂/D₃ agonista do receptor, pramipexole ou placebo. No Experimento 3, os participantes receberam um único 80dose de mg do bloqueador beta-adrenérgico, propranolol ou placebo. Após o tratamento, os participantes completaram um jogo computadorizado de caça às perdas. O humor e a frequência cardíaca foram medidos no início e após o tratamento. A depleção do triptofano reduziu significativamente o número de decisões tomadas para perseguir perdas e o número de decisões consecutivas para perseguir, na ausência de mudanças marcantes no humor. Em contraste, o pramipexol aumentou significativamente o valor das perdas perseguidas e diminuiu o valor das perdas devolvidas. O propranolol reduziu acentuadamente a frequência cardíaca, mas não produziu mudanças significativas no comportamento de perseguir perdas. A busca por perdas pode ser pensada como um comportamento de fuga motivado aversivamente, controlado, em parte, pelo valor marginal do jogo contínuo em relação ao valor das perdas já acumuladas. A serotonina e a dopamina parecem desempenhar papéis dissociáveis na tendência dos indivíduos de jogar para se recuperar, ou de buscar "escapar" de perdas anteriores. A atividade serotonérgica parece promover a disponibilidade de perseguição à perda como uma opção comportamental, enquanto D₂/D₃ a atividade do receptor produz mudanças complexas no valor das perdas julgadas que valem a pena. A excitação simpática, pelo menos como mediada pelos beta-adrenoceptores, não desempenha um papel importante nas escolhas de perda de dados baseadas em laboratório.

Palavras-chave: serotonina, dopamina, perda de perseguição, jogos de azar, persistência, valor

INTRODUÇÃO

Jogos de azar para recuperar perdas, ou perda de perseguição (Lesieur, 1977), é uma característica central da tomada de decisão humana (Kahneman e Tversky, 2000). No entanto, em um contexto clínico, a perda excessiva de perseguição também é um indicador proeminente de controle prejudicado em uma proporção significativa daqueles indivíduos que relatam problemas com seu comportamento de jogo (Corless e Dickerson, 1989; McBride et al, 2010; Saco et al, 2010). Se não for controlada, a caça às perdas pode produzir uma perigosa espiral de envolvimento no jogo, aumentando os passivos financeiros, mas diminuindo os recursos e, potencialmente, as graves conseqüências adversas familiares, sociais e ocupacionais do jogo patológico (Lesieur, 1979).

A nível psicológico, a perda de perseguição é complexa e freqüentemente envolve estados motivacionais conflituosos, colocando o desejo (ou necessidade) de continuar jogando contra o pavor de sofrer perdas ainda maiores (Lesieur, 1977): estados emocionais poderosos que são mediados pela atividade dentro de circuitos neurais dissociáveis (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). O jogo para recuperar as perdas também está associado a estados elevados de excitação (ver abaixo) e a uma maior preocupação com as atividades de jogos de azar, que é uma característica proeminente da apresentação clínica dos problemas do jogo (Dickerson et al, 1987; McBride et al, 2010). Consequentemente, a perda de perseguição pode representar um alvo importante para o desenvolvimento de intervenções terapêuticas.

Apesar de sua centralidade para o problema do jogo, sabemos pouco sobre a maneira como a perda é influenciada pela atividade dos sistemas neuroquímicos. Uma pequena quantidade de evidências clínicas sugere que o jogo patológico está associado à disfunção serotonérgica, como exemplificado por relatos (inconsistentes) de concentrações reduzidas do metabólito da serotonina, o ácido 5-hidroxi-indolacético no líquido cefalorraquidiano (Bergh et al, 1997; Roy et al, 1988) e por relatos de aumento da liberação de prolactina (e relatos de "alta" subjetiva) após desafio agudo com o 5-HT_2c agonista do receptor, meta-clorofenilpiperazina (Pallanti et al, 2006). Os inibidores seletivos da recaptação da serotonina também se mostraram promissores como tratamento do jogo patológico através de seus efeitos anticompulsivos e ansiolíticos (Grant e Potenza, 2006; Pallesen et al, 2007). Finalmente, a serotonina exerce pronunciada - embora complexa - influencia nos comportamentos impulsivos (Winstanley et al, 2004), que promovem a perda de perseguição (Breen e Zuckerman, 1999), e são exagerados em jogadores problemáticos (Blaszczynski et al, 1997).

A fisiopatologia do jogo-problema também é altamente provável de envolver disfunção do meio dopaminérgico do cérebro, e seus locais de projeção mesolímbica e pré-frontal (Hewig et al, 2010; Potenza, 2008). Comparado com indivíduos controles saudáveis pareados, os jogadores patológicos mostram respostas neuronais reduzidas dentro dos núcleos mesostriatais enquanto se envolvem em um comportamento de jogo simulado para recompensa monetária (Reuter et al, 2005). A administração do psicoestimulante, anfetamina, a jogadores patológicos pode melhorar as cognições sobre o jogo (Zack e Poulos, 2004), enquanto que o D₂ o antagonista do receptor, haloperidol, pode melhorar as propriedades recompensadoras de tal comportamento (Zack e Poulos, 2007) Finalmente, o acúmulo de evidências indica que os tratamentos dopaminérgicos estão associados ao jogo patológico (e outros problemas de controle de impulso) em uma minoria de pacientes com doença de Parkinson (Voon et al, 2007), presumivelmente refletindo uma perturbação do papel mais amplo da dopamina na aprendizagem por reforço e no cálculo das relações ação-valor (Dagher e Robbins, 2009; Voon et al, 2010). Assim, a evidência existente sugere que tanto a disfunção da serotonina quanto da dopamina mediam aspectos do jogo problemático (Zeeb et al, 2009). No entanto, até o momento, seu papel na característica central do comportamento de caçar perdas ainda não foi explorado experimentalmente.

Uma maneira de começar a entender os substratos neuroquímicos da perda excessiva que persegue às vezes observada em jogadores problemáticos é investigar os papéis de diferentes neuromoduladores no comportamento de perseguição de adultos saudáveis com experiências de jogo limitadas. As informações obtidas com esses experimentos ajudarão na formulação de hipóteses sobre como as perturbações na atividade dos neuromoduladores medeiam a perda de capacidade no estado patológico. Aqui, em três experimentos separados, utilizamos um modelo comportamental de busca por perda desenvolvido em nosso laboratório e já validado com ressonância magnética funcional (Campbell-Meiklejohn et al, 2008) comparar o comportamento de perseguição de perda de adultos saudáveis não clínicos (que relataram apenas envolvimento de jogos de azar muito limitado) após manipulações de drogas serotoninérgicas, dopaminérgicas (D₂/D₃) e atividade beta-adrenérgica.

No Experimento 1, investigamos os efeitos da depleção de triptofano na tendência de continuar jogando para recuperar perdas e testados entre duas hipóteses com previsões claramente divergentes. A serotonina é conhecida por desempenhar um papel proeminente no controle da atividade não recompensada e na inibição do comportamento após a ocorrência de eventos punitivos ou aversivos (Soubrie, 1986). Além disso, reduções temporárias na atividade da serotonina central, alcançadas através da depleção de triptofano, podem diminuir a inibição induzida pela punição do comportamento em curso em adultos saudáveis (Crockett et al, 2009). Com base nisso, podemos esperar que a depleção de triptofano aumente a tendência de continuar jogando, a fim de recuperar as perdas anteriores por meio de uma falha na inibição comportamental dependente de serotonina.

Por outro lado, a serotonina também medeia a aprendizagem sobre eventos negativos (Bari et al, 2010; Daw et al, 2002; Deakin e Graeff, 1991; Evers et al, 2005). Dayan e Huys (2008) propôs que falhas de controle comportamental após reduções na atividade da serotonina (experimental ou clínica) podem produzir aumentos generalizados no tamanho de erros de predição negativos que, por sua vez, geram estados afetivos negativos em indivíduos vulneráveis (Dayan e Huys, 2008). Experimentalmente, a depleção de triptofano pode melhorar a precisão das previsões de resultados negativos ou punitivos em adultos saudáveis (Esfria et al, 2008). Além disso, Evers et al (2005) mostraram que a depleção de triptofano aumenta a atividade neural em resposta a erros durante a aprendizagem de reversão dentro da região do cíngulo anterior, uma área que é ativada ao tomar decisões para parar de perseguir as perdas (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Assim, podemos também prever que a depleção de triptofano em adultos saudáveis aumentará a saliência de maus resultados durante uma série de apostas perdidas e diminuirá o subsequente comportamento de perseguição de perdas.

No Experimento 2, investigamos os efeitos de uma dose única da não-ergolina D₂/D₃ agonista do receptor, pramipexol (PPX). Juntamente com outros tratamentos dopaminérgicos, o tratamento com PPX foi associado a problemas de jogo em um subconjunto de pacientes com doença de Parkinson (Voon et al, 2007). No entanto, não foi testado se o tratamento com D₂/D₃ Os agonistas dos receptores alteram o comportamento de perseguição durante uma série de jogos perdidos.

PPX é significativamente mais seletivo para D₃ do que D₂ receptores e se liga a receptores de dopamina (autoreceptores e pós-sinápticos) em vias de recompensa mesolímbicas (Camacho-Ochoa et al, 1995) (ver informação suplementar). Doses baixas simples de PPX (por exemplo, 0.5mg) pode prejudicar a aprendizagem de reforço em adultos saudáveis (Pizzagalli et al, 2008) e aumentar as escolhas arriscadas nos jogos tipo loteria (Riba et al, 2008), possivelmente através da sinalização de recompensa embotada das vias mesolímbicas (Riba et al, 2008; Santesso et al, 2009). À luz disto, e evidência de que baixas doses de PPX, e outros agentes agindo sobre D₂ receptores, prejudicam a sinalização de resultados ruins ('erros de predição negativa') (Frank e O'Reilly, 2006; Santesso et al, 2009; van Eimeren et al, 2009), testamos a hipótese de que doses únicas de PPX aumentam o comportamento de perseguição da perda e, talvez, influenciem o valor das perdas que indivíduos saudáveis estão preparados para perseguir.

Embora seja improvável que as descobertas relatadas nos Experimentos 1 e 2 reflitam mudanças grosseiras nos estados subjetivos associados à depleção de triptofano ou ao tratamento com PPX, é possível que nossas observações estejam relacionadas a mudanças no alerta ou na excitação, talvez refletindo os protocolos relativamente prolongados. de experimentos farmacológicos. Por exemplo, embora a depleção do triptofano não modifique o estado afetado em adultos que foram rastreados para transtornos afetivos, ele pode atenuar as respostas fisiológicas (cardíacas) ao feedback de desempenho negativo (van der Veen et al, 2008). Além disso, estudos de campo indicam que o jogo comercial está associado ao aumento da excitação simpática (Anderson e Brown, 1984; Meyer et al, 2000) Portanto, não está claro se as mudanças na excitação podem aumentar ou diminuir a tendência de continuar jogando para recuperar perdas. Anteriormente, descobrimos que doses únicas do antagonista beta-adrenoreceptor, propranolol, reduziram a atenção dos tomadores de decisão em relação aos sinais relacionados à punição (Rogers et al, 2004), potencialmente liberando o comportamento de perseguição de perdas. No Experimento 3, nós testamos se as mudanças na excitação, como refletidas no tipo de redução da frequência cardíaca (FC) produzida em adultos saudáveis por uma dose única do propranolol antagonista dos receptores beta-adrenérgicos, influenciariam no comportamento de perda de peso.

MATERIAIS E MÉTODOS

Participantes e Projetos

Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito. Os participantes receberam um exame clínico por um psiquiatra experiente, incluindo uma entrevista semi-estruturada SCID-I para garantir que nenhum dos seguintes critérios de exclusão fossem atendidos: (i) doença física importante; (ii) transtorno do humor ou transtorno psicótico atual ou atual do DSM-IV; e (iii) transtorno de abuso de substâncias DSM-IV atual ou anterior. Os participantes foram avaliados com o South Oaks Gambling Screen (Lesieur e Blume, 1987); todas as pontuações eram 0 ou 1, indicando nenhuma evidência de problema ou jogo patológico.

Experiment 1

Participaram 17 adultos saudáveis. Nenhum tinha histórico de transtorno do humor; não houve restrição quanto à fase do ciclo menstrual nas participantes do sexo feminino. Dezessete participantes (oito homens) ingeriram uma bebida de aminoácidos que não continha triptofano (T−) e 1 participantes (oito homens) ingeriram uma bebida de aminoácidos que continha triptofano (T +). Os participantes T + e os participantes T− foram pareados em termos de gênero (ver Tabela Suplementar S1.00), idade (F <XNUMX) e capacidade cognitiva (Corvo et al, 1998) (F (1,30) <2.08).

Os participantes seguiram uma dieta pobre em proteínas (<2g) no dia anterior ao estudo, e jejuou durante a noite antes de ir ao laboratório às 0830 horas no dia do experimento. Medidas de afeto estatal positivo e negativo (Watson et al, 1988) foram tomadas neste momento junto com 15ml de amostras de sangue para obter as concentrações plasmáticas totais de triptofano. Os participantes beberam uma bebida de aminoácidos por um período de 60 minutos. Nenhum dos participantes relatou efeitos colaterais além da náusea transitória. Os participantes receberam um baixo teor de proteína (<2g) almoço ao meio dia. Repetir as medições de afeto positivo e negativo, e uma segunda amostra de sangue foi coletada + 5h após o consumo da bebida de aminoácidos, antes de completar o jogo de perseguição de perdas.

Experiment 2

Trinta adultos saudáveis foram aleatoriamente designados para receber 176μg de PPX ou placebo (placebo-PPX). Cada grupo continha sete homens. Não houve diferenças significativas entre os participantes que receberam placebo e aqueles que receberam PPX em termos de idade ou capacidade cognitiva (Tabela Suplementar S2) (ambos F's <1.00).

The 176A dose μg de PPX utilizada na Experiência 2 é comparável a dosagens demonstradas como clinicamente eficazes para a síndrome das pernas inquietas (Manconi et al, 2007). Há boas razões para supor que o subjetivo (Hamidovic et al, 2008) e comportamental (Pizzagalli et al, 2008; Riba et al, 2008; Santesso et al, 2009) efeitos de baixas doses de agentes dopaminérgicos refletem ações pré-sinápticas nos auto-receptores que regulam a atividade dos neurônios dopaminérgicos do meio do cérebro (Frank e O'Reilly, 2006; Grace, 1995). Como descrito abaixo, replicamos as descobertas que são simples (1mg) doses baixas de PPX reduzem as medições psicométricas do afeto positivo do estado em adultos saudáveis e que foram tomadas para sugerir um modo de ação pré-sináptico (Hamidovic et al, 2008). No entanto, o nosso 176A dose de μg também é comparável àquelas mostradas para reduzir a prolactina sérica sobre 2h (Schilling et al, 1992), pelo menos, levantando a possibilidade de que nossos resultados também reflitam alguma atividade do receptor pós-sináptico (Ben-Jonathan, 1985).

Os participantes compareceram ao laboratório no horário 0830 e completaram as avaliações iniciais de afeto estatisticamente positivo e negativo (Watson et al, 1988). Medidas basais de pressão arterial sistólica / diastólica (PA) e FC foram coletadas. Em seguida, os participantes receberam um único 176μg dose de PPX ou uma cápsula de gelatina contendo lactose. Depois 2h (+ 2h), outras medidas de PA sistólica / diastólica e FC foram tomadas. Afeto positivo e negativo do estado também foram coletados neste momento, antes da conclusão do jogo de perseguição de perdas.

Experiment 3

Quatorze (sete homens) participantes foram aleatoriamente designados para receber 80mg de propranolol (placebo-PPL) e 14 participantes (oito homens) foram aleatoriamente designados para receber um placebo de lactose (PLA-PPL). Os dois grupos de participantes foram bem pareados em termos de sua idade (ver Tabela Suplementar S4) (F <1) e sua capacidade cognitiva (F (1,24) = 1.87).

Os participantes compareceram ao laboratório no período da manhã, em jejum para 2he sem ingestão de cafeína. Afeto estatal positivo e negativo (PANAS) (Watson et al, 1988), PA sistólica, PA diastólica e FC foram avaliadas no início do estudo e, em seguida, todos os 30min depois disso. Os participantes completaram o jogo de perseguição de perdas + 75min após o tratamento.

Jogo de Caça às Perdas

Uma versão do nosso jogo de perseguição de perdas, adequado para ressonância magnética funcional, foi descrita em detalhes em outros lugares (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Em cada jogada, os participantes eram obrigados a escolher entre o jogo para recuperar uma perda (com o risco de dobrar seu tamanho) ou desistir (e sustentar uma certa perda). Tais dilemas induzem escolhas arriscadas em uma variedade de contextos sociais e econômicos (Shafir e Tversky, 1995). Teorias descritivas da escolha (sob incerteza) atribuem esse comportamento ao fato de que as perdas caem na parte convexa de uma função psicofísica que relaciona valor nominal (por exemplo, resultados monetários) a valor subjetivo ou utilidade, de modo que as diminuições na utilidade associadas à perseguição e à utilidade sofrer perdas maiores são proporcionalmente menores do que as diminuições na utilidade associadas a certas perdas, mas menores (Kahneman e Tversky, 2000). Anteriormente, descobrimos que o jogo para recuperar perdas durante o nosso jogo está positivamente associado a medidas psicométricas da tendência de perseguir perdas em outras atividades de jogo (Campbell-Meiklejohn et al, 2008).

No início do jogo, os participantes foram informados de que tinham um fictício 20000 para jogar, mas que o participante com mais pontos no final da experiência ganharia um prêmio real de £ 70. Em cada "rodada" do jogo, £ 10, £ 20, £ 40, £ 80 ou £ 160 iniciais foram subtraídos do total do jogo. Este montante apareceu abaixo das opções: 'Sair' e 'Jogar' (Figura 1) Neste ponto, os participantes podem escolher 'Desistir', sustentando esta derrota e encerrando a rodada imediatamente (resultado 'desistir-perda'), ou podem escolher 'Jogar', ou seja, perseguir a perda. Assim, eles poderiam apostar na recuperação de um montante igual à perda, mas com o risco de aumentar suas perdas no mesmo montante. Se o resultado de uma decisão de jogar fosse positivo (resultado 'persegue-ganha'), a perda era recuperada e a rodada terminava. Se o resultado fosse negativo (resultado 'perda de perseguição'), a perda era duplicada e os participantes tinham outra chance de desistir ou perseguir na próxima escolha da rodada. As opções para cada escolha - 'Jogar' ou 'Sair' - apareciam com a mesma freqüência nos lados esquerdo e direito das telas do computador.

Exibe seqüências para o jogo de perseguição de perda. No início de cada rodada do jogo, uma derrota foi imposta e uma decisão foi tomada para jogar (apostar mais) ou desistir (para aceitar a derrota), e terminar a rodada. Perdas e decisões consecutivas ocorreram ...

Exibições de resultados (consulte Figura 1) indicou se os participantes ganharam uma aposta e que nenhum dinheiro foi perdido ('persiga-ganhe'); se eles haviam perdido uma aposta e a quantia perdida ('perda na busca'); ou a quantia perdida se os participantes optaram por desistir da rodada ('desistir-perda'). No final de cada rodada, os participantes também eram informados de suas derrotas finais em uma exibição de 'perdas na rodada'. Esta exibição indicava o total de perdas acumuladas para essa rodada, em texto vermelho se as perdas fossem maiores que 0, mas em texto verde se 0. As rodadas do jogo de perseguição de perdas começaram com perdas de £ 10, £ 20, £ 40, £ 80 ou £ 160. Se os participantes continuassem perdendo, as perdas continuaram dobrando até atingirem £ 640, ponto em que a rodada terminou, tendo incorrido na perda máxima.

Todos os participantes jogaram 20 rodadas do jogo de perseguição de perda. Os resultados de Chase-win foram posicionados aleatoriamente dentro de cada rodada, de tal forma que os resultados vencedores ocorreram igualmente com frequência após qualquer número de perdas consecutivas (entre 0 e 5). Os resultados do jogo de perseguição de perdas foram distribuídos de tal forma que as rodadas 14 retornaram todas as perdas se os participantes decidissem jogar em todas as escolhas do jogo. No entanto, seis rodadas resultaram na perda máxima de £ 640.

Os participantes não foram informados sobre as probabilidades do bem vs resultados ruins, de modo que suas decisões foram tomadas em condições de 'ambiguidade' (Camerer e Weber, 1992). A fim de desencorajar os participantes de adotar estratégias conservadoras pelas quais eles desistem cedo para preservar o máximo de dinheiro possível, nenhuma informação foi fornecida sobre o total acumulado de dinheiro fictício durante o jogo. Os participantes também foram informados de que não alcançariam a melhor pontuação possível jogando ou desistindo exclusivamente.

Resumindo, os participantes foram confrontados com uma série de dilemas envolvendo a escolha entre o jogo para recuperar uma perda com o risco de dobrar seu tamanho, ou sustentar a perda e terminar a perseguição, enquanto ao mesmo tempo preservar tantos recursos quanto possível (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). O valor desses recursos (pontos definidos pelo experimentador) foi fornecido pelo contexto de uma competição interpartidária que exige que os participantes retenham tantos pontos quanto possível. Esta mistura de recompensas nominais e reais tem sido usada na economia comportamental para mostrar um comportamento qualitativamente e quantitativamente similar àquele observado fora do laboratório (Cubitt et al, 1998).

Análise Estatística

Medidas dependentes incluíram a proporção de escolhas para jogar (ou perseguir) fora de todas as escolhas feitas durante o jogo, e o número médio de perdas consecutivas perseguidas por rodada. Analisamos a magnitude (ou valor) das perdas perseguidas e a magnitude (ou valor) das perdas entregues durante o jogo. Estes valores foram expressos como razões para os valores médios de todas as perdas encontradas durante o jogo (ver Informações Suplementares para mais detalhes).

Medidas demográficas, subjetivas e de busca de perdas para os três experimentos foram testadas usando análise de variância unidirecional (ANOVA) com os fatores de tratamento entre indivíduos (T + vs T−, PPX vs placebo ou propranolol vs placebo) e sexo.

PREÇO/ RESULTADOS

Experiência 1: Depleção de triptofano

Efeitos fisiológicos e subjetivos

O consumo da bebida de aminoácidos sem triptofano (no tratamento T) produziu uma redução significativa na concentração plasmática total + 5h mais tarde comparada com a bebida controle (no tratamento T +) (ver Tabela Suplementar S1). No entanto, o T-tratamento não produziu quaisquer alterações marcadas no estado positivo ou negativo-afetivo em comparação com o tratamento T + (Tabela Suplementar S1) (todos F (1,30) 's <2.29).

Perseguição de perda

Os participantes que receberam o T-tratamento mostraram uma redução marcante e significativa na proporção de decisões para perseguir as perdas em comparação com os participantes que receberam o tratamento T + (Figura 2a) (F (1,30) = 8.43, p<0.01). O número de decisões consecutivas para perseguir em uma série de apostas perdidas também foi reduzido de forma confiável após o esgotamento do triptofano (Figura 2b) (F (1,30) = 8.06, p

Persistência do comportamento de perseguição da perda em três amostras de participantes adultos saudáveis, não clínicos, após depleção de triptofano (vs uma bebida de aminoácidos controle), um único 176μg do D₂/D₃ agonista do receptor, pramipexole (PPX vs placebo), ...

Em contraste com os efeitos na proporção de apostas para recuperar perdas, não houve mudança significativa na valor de perdas que os participantes com depleção de triptofano decidiram perseguir (expressas como razões para os valores médios de todas as perdas encontradas durante o jogo; ver Informações Suplementares) (Figura 3a) em comparação com os participantes que receberam o procedimento de controle (F's <1). Nem houve qualquer mudança significativa no valor das perdas entregues aquando da decisão de sair (Figura 3b) (F's <1).

Uso de informação de valor no comportamento de perda de peso em três amostras de participantes saudáveis, não clínicos, após depleção de triptofano (vs uma bebida de aminoácidos controle), um único 176μg do D₂/D₃ agonista do receptor, pramipexole ...

Experiência 2: PPX

Efeitos fisiológicos e subjetivos

PA sistólica, PA diastólica e FC não foram significativamente alteradas após o tratamento com PPX em comparação ao tratamento com placebo (ver Informações Suplementares e Tabela Suplementar S3) (todas as F (1,25) 's <1.86).

O tratamento com PPX reduziu significativamente o efeito positivo do estado em comparação com o placebo em todo o grupo + 2h após o tratamento (F (1,26) = 10.05, p<0.005) (Tabela complementar S2). Especificamente, embora o efeito positivo tendesse a aumentar após o tratamento com placebo (F (1,13) = 3.53, p= 0.08), diminuiu significativamente após o tratamento com PPX (F (1,13) = 6.84, p<0.05). Em +2h, ao completar o jogo de perseguição de perda, os participantes que receberam PPX relataram menor efeito positivo do que aqueles que receberam placebo (F (1,26) = 8.34, p<0.01). PPX não alterou o efeito negativo de estado em comparação com o placebo (todos os F's <1).

Perseguição de perda

O PPX reduziu ligeiramente o número de decisões a perseguir e o número de decisões consecutivas a perseguir, durante uma série de perdas de apostas em comparação com o placebo (Figura 2); no entanto, nenhum desses efeitos foi estatisticamente significativo (F's <1). Em contraste, PPX significativamente aumentou o valor das perdas que os participantes decidiram apostar para recuperar (Figura 3a) (F (1,26) = 4.94, p<0.05), e também significativamente reduzido o valor das perdas que os participantes entregaram (Figura 3b) (F (1,26) = 5.87, p<0.05). Essas mudanças no valor das perdas perseguidas e entregues permaneceram significativas quando o efeito positivo em +2h entrou como uma covariável (F (1,25) = 4.48, p<0.05 e F (1,25) = 4.39, p<0.05, respectivamente). Eles também foram amplamente inalterados quando a análise estatística foi realizada no valor não ajustado das perdas perseguidas ou valores devolvidos (consulte as Informações Suplementares para detalhes completos).

Experiência 3: Propranolol

Efeitos fisiológicos e subjetivos

O propranolol não produziu alterações significativamente maiores ou menores na PA sistólica ou diastólica em comparação com o placebo (todos os F's <1). HR diminuiu acima de +75min após o tratamento (73.64 ± 10.82 vs 62.04 7.68 ±bpm) (F (1,24) = 60.30, p<0.0001). No entanto, essa redução foi significativamente maior após o propranolol em comparação com o placebo (Tabela Suplementar S5) (F (1,24) = 4.98, p<0.05). Como a HR basal tendeu a ser maior em participantes tratados com propranolol em comparação com participantes tratados com placebo (F (1,24) = 2.64), também examinamos os efeitos do tratamento sobre a mudança proporcional na FC dos participantes. Isso confirmou que o propranolol produziu uma redução significativamente maior na HR em comparação com o placebo (18.64 ± 8.45 vs 11.08 ± 11.38%) (F (1,24) = 4.64, p

O estado de efeito positivo e negativo não foi substancialmente diferente após o tratamento com propranolol em comparação com o tratamento com placebo (ver Informações Suplementares e Tabela Suplementar S4) (F <1.00 e F (1,24) = 1.61, respectivamente). Não houve diferenças significativas relacionadas ao tratamento em nenhuma medida em + 75min quando o jogo de perseguição de perda foi concluído.

Perseguição de perda

Não houve diferenças significativas entre propranolol e placebo em termos de número de decisões a serem tomadas, número de decisões consecutivas a serem perseguidas (Figura 2) ou o valor das perdas perseguidas e o valor das perdas devolvidas (Figura 3) (todos os F's <1).

DISCUSSÃO

Nossos achados sugerem que a serotonina e a dopamina desempenham papéis complementares na tendência de manter o jogo para recuperar perdas. A atividade da serotonina parece desempenhar um papel na sustentação do comportamento de perseguição da perda, enquanto a atividade da dopamina, envolvendo pelo menos o D₂/D₃ sistema receptor, parece regular a magnitude das perdas perseguidas ou entregues. Em contraste, ambos os aspectos da perda de perseguição são amplamente independentes das mudanças na excitação simpática, pelo menos como mediada pela atividade beta-adrenérgica. Nossos dados destacam novas hipóteses sobre os mecanismos monoaminérgicos que promovem a expressão desse aspecto central, mas pouco compreendido, do comportamento de jogo.

No Experimento 1, investigamos os efeitos da depleção de triptofano para testar se a atividade da serotonina central medeia o comportamento de perda de energia. Isso pode ter sido manifestado pelo menos de duas maneiras. Primeiro, várias linhas de evidência sugerem que a serotonina medeia a inibição do comportamento não recompensado ou punido (Crockett et al, 2009; Dayan e Huys, 2008; Soubrie, 1986). Assim, pode-se esperar que a depleção do triptofano, levando a uma redução na atividade da serotonina, aumente o jogo para recuperar as perdas em nossos participantes adultos saudáveis. Por outro lado, a atividade da serotonina também desempenha um papel significativo na aprendizagem e no enfrentamento de eventos aversivos (Bari et al, 2010; Daw et al, 2002; Deakin e Graeff, 1991; Evers et al, 2005). Dado que a depleção de triptofano também pode melhorar a previsão de resultados punitivos (Esfria et al, 2008), e melhorar as respostas neurais para punir os resultados dentro do córtex cingulado anterior (Evers et al, 2005), também antecipamos que a depleção de triptofano pode aumentar a relevância de resultados ruins e diminuir o comportamento de perseguir perdas. Na verdade, embora não produza mudanças marcantes no estado afetivo de adultos saudáveis, a depleção de triptofano reduziu significativamente a proporção de decisões que os participantes tomaram para perseguir perdas e reduziu o número de decisões consecutivas para perseguir, durante uma série de apostas perdedoras. Isso sugere que, pelo menos neste caso, a atividade da serotonina ajuda a sustentar a perseguição da perda, em vez de inibi-la.

As teorias descritivas de escolha sob incerteza atribuem o comportamento de perseguição à idéia de que as reduções prospectivas no valor subjetivo ou utilidade associadas à perseguição e sofrimento de perdas maiores ainda são proporcionalmente menores que as reduções de utilidade associadas às menores perdas já incorridas (Kahneman e Tversky, 2000). Sob essas condições, faz sentido que os jogadores continuem jogando, desde que os recursos necessários estejam disponíveis. Nessa perspectiva, a perda de perseguição pode ser vista como um comportamento de fuga motivado aversivamente, mas controlado, pelo menos em parte, pela utilidade marginal do jogo continuado em relação à sua cessação. Nosso achado de que a depleção de triptofano reduziu nosso modelo comportamental de perda de perseguição sugere que, neste caso pelo menos, a atividade central diminuída de serotonina reduziu a utilidade marginal do jogo continuado aumentando a relevância de futuros resultados ruins em toda a faixa de valores encontrados durante o jogo (Esfria et al, 2008; Deakin e Graeff, 1991).

Mais experimentos serão necessários para estabelecer a relação entre a atividade da serotonina e o jogo para recuperar as perdas. No entanto, dada a contribuição complexa da serotonina para o controle do impulso, não devemos assumir que esta relação será simples ou linear (Winstanley et al, 2004). Nosso achado de que a depleção de triptofano reduziu a perda por perseguição está de acordo com outras observações, obtidas usando procedimentos simples de elicitação para medir atitudes de risco, que portadores do alelo de repetição 10 do STIN2 gene (que resulta em superior tom de serotonina) mostram escolhas de busca de risco aumentadas para perdas (Zhong et al, 2009). Em contraste, nossos dados são aparentemente inconsistentes com as descobertas de que o tratamento com triptofano semanas 2, como substrato dietético, reduziu as mudanças entre escolhas aversas ao risco ao tomar decisões únicas entre certos ganhos e ganhos maiores ou menores incertos, e escolhas de busca de risco ao fazer decisões únicas entre certas perdas e perdas maiores ou menores incertas (Murphy et al, 2009) Coletivamente, esses dados indicam que a influência da serotonina sobre o jogo para recuperar perdas pode variar dependendo de uma série de fatores psicológicos e farmacológicos, incluindo se a situação experimental envolve escolhas únicas ou múltiplas consecutivas para recuperar perdas e se há um contexto de outras escolhas que envolvem valores esperados positivos.

Os efeitos de um único 176μg dose de PPX foram bastante diferentes. Este tratamento não aumentou a proporção de decisões para perseguir perdas ou o número de decisões consecutivas a perseguir durante uma corrida de perder apostas; no entanto, o PPX aumentou significativamente o valor das perdas que os participantes estavam dispostos a perseguir e, ao mesmo tempo, reduzir o valor das perdas que os participantes estavam dispostos a se render ao desistir. Assim, uma dose única de PPX induziu uma preferência por perseguir maiores perdas à custa de menores perdas.

Reconhecemos que o modo de ação do 176 únicoA dose de PPX usada no Experimento 2 permanece incerta. Embora os efeitos comportamentais de baixas doses de drogas dopaminérgicas possam refletir a ação pré-sináptica nos auto-receptores de neurônios dopaminérgicos no meio do cérebro (Frank e O'Reilly, 2006; Santesso et al, 2009) doses únicas de 100 e 200μg PPX também pode reduzir a prolactina sérica, sugerindo uma ação pós-sináptica do fármaco nos receptores de dopamina na hipófise anterior (Schilling et al, 1992). Aqui, replicando descobertas anteriores, notamos que nossa dose de 176μg PPX também reduziu significativamente o estado afetivo positivo dos participantes (Hamidovic et al, 2008). Isto sugere que, pelo menos neste experimento, doses de PPX influenciaram o desempenho de nosso jogo de perseguição de perda através da atividade em D₂/D₃ auto-receptores de dopamina

D₂ e D₃ Os receptores são predominantemente expressos nas vias de reforço do núcleo accumbens e da amígdala (Camacho-Ochoa et al, 1995), em que ambos parecem influenciar o valor de reforço de drogas estimulantes como a cocaína (Caine et al, 1997; Thiel et al, 2010). No momento atual, não temos como saber qual destes subtipos de receptor faz a maior contribuição para o comportamento de busca de perda observado. Experimentos anteriores sugeriram que a atividade em D₂ receptores podem prejudicar o aprendizado com os resultados ruins de decisões arriscadas ('aprendizagem proibida') ao prejudicar a expressão de quedas na atividade da dopamina no meio do cérebro que sinalizam erros de previsão negativosFrank e O'Reilly, 2006; Frank et al2007a,2007b, 2009). No entanto, nossos dados sugerem que esta insensibilidade à perda de resultados associados a D₂/D₃ a atividade do receptor produz mudanças mais complexas nas escolhas arriscadas do que uma simples falha em aprender com os eventos negativos. Em vez disso, especulamos que deficiências na detecção de quedas na atividade da dopamina após maus resultados produziram uma falha direta em registrar pequenas perdas, aumentando assim o número de decisões dos participantes tratados com PPX de parar por pequenas apostas. No entanto, a sensibilidade reduzida à perda de resultados associada a D₂/D₃ a atividade também diminuiu ainda mais a mudança negativa no valor subjetivo associado a perdas maiores, aumentando o valor marginal do jogo continuado; promovendo assim decisões para buscar maiores perdas de valor em comparação com o placebo.

Alterações na aprendizagem de reforço após tratamento com PPX (Pizzagalli et al, 2008) estão associados à sinalização alterada dentro da região do cingulado anterior após maus resultados (Santesso et al, 2009) e sinalização embotada no estriado após bons resultados (Riba et al, 2008). Anteriormente, observamos que as respostas neurais atenuadas a resultados ruins de jogo dentro do sulco cingulado anterior também estão associadas a um comportamento contínuo de perseguição durante a realização de nosso jogo de perseguição de perdas (Campbell-Meiklejohn et al, 2008). Isso é consistente com evidências eletrofisiológicas recentes de que as funções relacionadas à recompensa das estruturas do cingulado anterior e da linha mediana podem ser interrompidas em jogadores patológicos (Hewig et al, 2010). Portanto, os achados do Experimento 2 levantam a possibilidade de que doses únicas de PPX aumentem o valor de perdas julgadas por sinalização reforçada de reforço dentro de um circuito neural distribuído abrangendo a região anterior do cíngulo e seus alvos ventrais estriados aferentes (Nakano et al, 2000).

Finalmente, os resultados do Experimento 3 indicam que, enquanto uma dose única de 80mg propranolol reduziu significativamente a FC em comparação com o placebo, não alterou significativamente o número de decisões para perseguir perdas, o valor das perdas perseguidas ou o valor das perdas devolvidas. Essas descobertas sugerem que os aspectos cognitivos e emocionais da perseguição à perda são modelados pelo nosso jogo - embora, obviamente, não a excitação associada às atividades de jogos comerciais (Anderson e Brown, 1984) - não são influenciados por manipulações da atividade beta-adrenérgica. Eles também fornecem alguma garantia de que os efeitos da depleção de triptofano e da PPX que observamos nos Experimentos 1 e 2 não podem ser atribuídos a alterações não detectadas na excitação simpática e / ou periférica. No entanto, o comportamento de perda pode muito bem ser influenciado por outros aspectos da função noradrenalina, incluindo a atividade dos adrenoceptores alfa-linfonucleares que influenciam a atividade da inervação ascendente do locus coeruleus e modulam o processamento dos resultados negativos da decisão (ou erros de ação) no área de cingulado (Riba et al, 2005).

Várias limitações aos nossos achados precisam ser abordadas em futuras investigações. Em primeiro lugar, enquanto o nosso jogo de caça às perdas capta o comportamento essencial da continuação do jogo, que traz perdas crescentes, isso limita necessariamente nossa capacidade de isolar específico mecanismos psicológicos que podem ser influenciados pela serotonina e D₂/D₃ atividade para influenciar o jogo para recuperar perdas. A depleção de triptofano e doses baixas únicas de PPX produziram mudanças comportamentais distintas no jogo para recuperar as perdas, mas são necessários experimentos adicionais para estabelecer como essas mudanças se relacionam com o que já sabemos sobre o papel da serotonina na prevenção ou inibição induzida por punição (Crockett et al, 2009; Soubrie, 1986) e o que sabemos sobre o papel de D₂ receptores na aprendizagem de resultados negativos (Frank, 2006). Em segundo lugar, as implicações clínicas destes achados precisam ser exploradas por examinar os efeitos da serotonérgicos e dopaminérgicos tratamentos sobre o desempenho do nosso jogo de perda de perseguição em amostras de jogadores patológicos, bem como perda de teste perseguindo como um modelo de controle prejudicada em outra vícios (Rogers et al, 2010). Podemos também examinar o papel de outros neurotransmissores, como os sistemas de opiáceos e glutamato, que podem sustentar problemas de jogo (Conceda et al, 2007, 2008).

O jogo patológico é uma fonte de enorme sofrimento pessoal e familiar e representa um importante problema de saúde pública (Shaffer e Korn, 2002). No entanto, sabemos muito pouco sobre os fatores biológicos que conferem vulnerabilidade a problemas de jogo, sem tratamentos farmacológicos licenciados atualmente disponíveis para os médicos. As experiências apresentadas aqui indicam uma maneira de começar a abordar essas questões empiricamente; ou seja, investigando a base neural e farmacológica dos vieses cognitivos e comportamentais evidentes nos indivíduos que se apresentam na clínica. Estes achados sugerem que a persistência geral dos jogadores em jogar para recuperar perdas é modulada pela atividade da serotonina, enquanto que a avaliação das perdas que os jogadores julgam valer a pena é mediada pela atividade do jogador.₂/D₃ sistema receptor.

Agradecimentos

Esta pesquisa foi financiada por uma bolsa do Medical Research Council para Daniel Campbell-Meiklejohn e por um prêmio independente do Conselho de Pesquisa em Biotecnologia e Ciências Biológicas (BBSRC) para Robert Rogers. Também gostaríamos de agradecer a Michael Frank pelas sugestões úteis sobre uma versão anterior deste manuscrito.

Notas

Não relatamos interesses financeiros biomédicos ou potenciais conflitos de interesse.

Notas de rodapé

Informações Complementares acompanham o artigo no site da Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp)

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