Níveis séricos de BDNF em pacientes com transtorno do jogo estão associados à gravidade do transtorno do jogo e aos índices da Iowa Gambling Task (2016)

* Autor para correspondência: Samuel Suk-Hyun Hwang; Departamento de Psicologia,
Universidade Nacional de Chonnam, 77 Yongbong-ro, Buk-gu, Gwangju 500-757,
Coréia; Telefone: + 82 62 530 2651; Fax: + 82 62 530 2659; O email: hwansama@hanmail.líquido

DOI: http://dx.doi.org/10.1556/2006.5.2016.010

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Sumário

Antecedentes e objetivos

O distúrbio do jogo (GD) compartilha muitas semelhanças com os transtornos do uso de substâncias (SUDs) em aspectos clínicos, neurobiológicos e neurocognitivos, incluindo a tomada de decisão. Nós avaliamos as relações entre, GD, tomada de decisão e fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), medido pelos níveis séricos de BDNF.

Métodos

Vinte e um pacientes do sexo masculino com GD e 21 indivíduos saudáveis ​​pareados por idade e sexo foram avaliados para associações entre os níveis séricos de BDNF e o Índice de Gravidade do Jogo Problemático (PGSI), bem como entre os níveis séricos de BDNF e Iowa Gambling Task (IGT) índices.

Resultados

Os níveis séricos médios de BDNF foram significativamente aumentados em pacientes com DG em comparação com controles saudáveis. Uma correlação significativa entre os níveis séricos de BDNF e os escores da PGSI foi encontrada quando se controlou a idade, a depressão e a duração da DG. Uma correlação negativa significativa foi obtida entre os níveis séricos de BDNF e os escores de melhora da IGT.

Discussão

Esses achados suportam a hipótese de que os níveis séricos de BDNF constituem um biomarcador duplo para as alterações neuroendócrinas e a gravidade do DG nos pacientes. O nível sérico de BDNF pode servir como um indicador do baixo desempenho na tomada de decisões e dos processos de aprendizagem no GD e ajuda a identificar os fundamentos fisiológicos comuns entre GD e SUDs.

Palavras-chave:distúrbio do jogo, fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), Iowa Gambling Task (IGT), vício comportamental

Introdução

O distúrbio do jogo (GD), um tipo de dependência comportamental, é caracterizado por um comportamento de jogo persistente e recorrente mal-adaptativo que leva a consequências deletérias legais, financeiras e psicossociais (Grant, Kim e Kuskowski, 2004). GD compartilha muitas características clínicas e neurobiológicas similares com transtornos por uso de substâncias (SUDs), tais como alterações da via de recompensa de dopamina mesolímbica (Potenza, 2008), bem como características neurocognitivas, incluindo comprometimento da tomada de decisão.

O fraco desempenho na Iowa Gambling Task (IGT), projetado para avaliar a tomada de decisões arriscadas, foi encontrado consistentemente entre os SUDs (Noel, Bechara, Dan, Hanak e Verbanck, 2007). Da mesma forma, pacientes com DG demonstraram alto desempenho de risco na tarefa (Lawrence, Luty, Bogdan, Sahakian, & Clark, 2009). Embora a base biológica para a tomada de decisão seja mal compreendida, os sistemas neurais relacionados à função executiva e à memória têm sido implicados (Brand, Recknor, Grabenhorst e Bechara, 2007).

Uma proteína associada a várias funções cognitivas, como a tomada de decisões e a memória, é o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) (Yamada, Mizuno, & Nabeshima, 2002). O BDNF desempenha um papel importante na sobrevivência neuronal, neurogênese e plasticidade sináptica. Estudos mostraram associações entre o BDNF e mudanças no comportamento e psicopatologia em transtornos psiquiátricos, como depressão, esquizofrenia e transtorno bipolar (Montegia et al., 2007), bem como transtorno do espectro do autismo (Wang et al., 2015). Aumentos nos níveis séricos de BDNF foram observados nas dependências de drogas (Angelucci et al., 2010), onde o envolvimento do BDNF nos processos mediados pela área tegmentar ventral - nucleus accumbens (VTA-NAc) tem sido implicado (Pu, Liu e Poo, 2006).

Em contraste, apenas alguns estudos examinaram a associação entre BDNF e GD (Angelucci et al., 2013; Geisel, Banas, Hellweg e Muller, 2012e como os níveis de BDNF se relacionam com a gravidade da DG e com o nível de comprometimento nas tarefas neurocognitivas ainda não está claro. Descobriu-se que o BDNF sérico reduzido se relaciona com um desempenho fraco na IGT (Hori, Yoshimura, Katsuki, Atake e Nakamura, 2014) e memória imediata (Zhang et al., 2012) em pacientes com esquizofrenia. Associações entre níveis baixos de BDNF e comprometimento cognitivo foram confirmadas em uma grande população de idosos (Shimada et al., 2014).

Neste estudo, nós examinamos as relações entre GD, BDNF, e o desempenho de tomada de decisão no IGT em uma amostra de pacientes com DG e comparamos os níveis séricos de BDNF em pacientes com DG com aqueles em indivíduos controles saudáveis. Em seguida, investigamos a associação dos níveis séricos de BDNF com a gravidade dos índices GD e IGT.

O Propósito

Participantes

Vinte e um pacientes do sexo masculino que preencheram os critérios DSM-5 para GD foram recrutados na clínica de jogo ambulatorial do Departamento de Psiquiatria do Hospital Gangnam Eulji, Universidade de Eulji, Coréia. Os diagnósticos foram determinados por um psiquiatra certificado pelo conselho (SWC) através do exame de registros médicos anteriores e uma entrevista semi-estruturada que incluiu perguntas sobre a presença de distúrbios simultâneos. Um questionário de autorrelato sobre idade, peso, altura, história relacionada ao álcool, uso regular de medicação, histórico relacionado ao jogo e variáveis ​​clínicas também foi administrado. A gravidade da DG foi avaliada com o Índice de Severidade do Jogo do Problema (PGSI), uma medida de avaliação de autorrelato de nove itens relatada como sendo útil tanto para cenários clínicos como não clínicos (Young & Wohl, 2011). Sintomas do humor foram avaliados usando o Inventário de Depressão de Beck (BDI). Os critérios de exclusão para o grupo de pacientes foram 1) qualquer história de uma doença física crónica, uso regular de qualquer medicação e 2) presença de comorbidades psiquiátricas, incluindo dependência de álcool e nicotina. O grupo de controle consistia de 3 voluntários masculinos saudáveis, pareados por idade e sexo, que não tinham história psiquiátrica atual ou passada ou história de uso de medicação.

Medidas

Medição dos níveis séricos de BDNF.

Um total de 10 ml de sangue foi retirado de cada sujeito para um tubo separador de soro. As amostras foram deixadas coagular por 30 minutos antes da centrifugação por 15 minutos a aproximadamente 1000 g, após o que o soro foi removido. Todas as amostras foram armazenadas a −80 ° C. Os níveis séricos de BDNF foram determinados usando um protocolo ELISA de acordo com as instruções do fabricante (DBD00; R&D Systems, Europa).

IGT.

Para esta tarefa administrada por computador, os participantes foram convidados a desenhar a partir de quatro baralhos de cartas. Cada baralho consistia em cartas distribuídas aleatoriamente com diferentes quantidades de ganhos e penalidades, somando-se a um resultado líquido pré-estabelecido. Dois baralhos continham cartões com baixos níveis de ganhos (por exemplo, $ 50) e penalidades (por exemplo, $ 40), mas o resultado líquido foi favorável (por exemplo, $ 100); os outros dois baralhos consistiam em cartas com ganhos altos (por exemplo, $ 100), mas com penalidades ainda mais altas (por exemplo, $ 200), de modo que seu resultado líquido era desfavorável (por exemplo, $ 250).

Todos os participantes foram instruídos a tentar ganhar o máximo de dinheiro possível, tirando cartas uma de cada vez de um baralho de sua escolha. Eles foram informados que alguns decks eram mais vantajosos que outros, mas não foram informados da composição dos decks. Todo o procedimento IGT foi concluído ao desenhar cartões 100.

Três índices IGT foram obtidos com altas pontuações indicando pensamento estratégico efetivo: escore total líquido, calculado como o número de sorteios de baralhos vantajosos menos aquele dos baralhos desvantajosos (Barry & Petry, 2008); proporção de seleções de deck vantajosas do número total de cards; e pontuação de melhoria, calculada subtraindo a pontuação líquida do primeiro bloco de cartões 20 daquela do último bloco.

análise estatística

Uma análise de covariância, com idade, índice de massa corporal (IMC) e escores de BDI inseridos como covariáveis, foi usada para comparar os níveis séricos de BDNF dos pacientes e controles. A correlação entre os níveis séricos de BDNF e a gravidade do GD com base nos escores da PGSI no grupo de pacientes foi examinada pela análise de correlação parcial de Pearson, controlando-se a idade, os escores do BDI e a duração do jogo problemático. Finalmente, a associação entre os níveis séricos de BDNF e o desempenho do IGT foi analisada usando o mesmo método. Todos os dados são apresentados como média ± desvio padrão (SD). O nível de significância foi estabelecido em p <0.05. Todas as análises estatísticas foram conduzidas usando SPSS, versão 18.1 (Chicago, Illinois, EUA).

Ética

O Comitê de Ética da Universidade de Eulji, na Coréia, aprovou este protocolo de estudo. De acordo com a Declaração de Helsinque, todos os indivíduos foram informados sobre os procedimentos e assinaram o consentimento informado por escrito antes da participação.

Consistentes

Os dados demográficos, as variáveis ​​clínicas relacionadas ao jogo e os índices IGT estão listados na Tabela. 1. Os níveis séricos médios de BDNF foram significativamente aumentados nos doentes com GD (29051.44 ± 6237.42 pg / ml) em comparação com os controlos saudáveis ​​(19279.67 ± 4375.58 pg / ml, p <0.0001) (Figura 1). Também encontramos uma correlação significativa entre os níveis séricos de BDNF e os escores da PGSI (r = 0.56, p <0.05) depois de controlar por idade, pontuações de BDI e a duração do jogo problemático.

Tabela 1. Dados demográficos, BDI, BDNF, índice IGT e variáveis ​​relacionadas a GD

Tabela 1. Dados demográficos, BDI, BDNF, índice IGT e variáveis ​​relacionadas a GD

	GD (n = 21)	Ao controle (n = 21)
Variável	M (SD)	M (SD)	Estatísticas de teste	p-valor
Idade	40.52 (12.35)	39.29 (3.96)	t = 0.438	0.664
IMC	25.17 (3.42)	22.54 (2.43)	t = 2.873	<0.01
BDI	18.48 (11.78)	4.10 (3.03)	t = 5.420	<0.0001
BDNF (pg / ml)	29051.44 (6237.42)	19279.67 (4375.58)	t = 5.877	<0.0001
Pontuação líquida total da IGT	9.14 (21.81)
Proporção vantajosa	0.55 (0.11)
Pontuação de melhoria do IGT	2.86 (5.08)
CPGI-PGSI	20.10 (4.79)
Duração do GD (anos)	8.14 (5.30)
Não. De métodos de jogo*			χ2  = 0.048	0.827
completa	10 (% 47.6)
Múltiplos (dois ou mais)	11 (% 52.4)
Tipo GD*			χ2  = 2.333	0.127
Tipo de acão	14 (% 66.7)
Tipo de escape	7 (% 33.3)
Categoria de jogos de azar a *			χ2  = 2.333	0.127
Estratégico	7 (% 33.3)
Analítico	14 (% 66.7)

Observação: * Variáveis ​​marcadas são variáveis ​​categóricas com N (%), portanto, o teste do qui-quadrado foi utilizado. GD: transtorno do jogo; IMC: índice de massa corporal (peso / altura²); BDI: Inventário de Depressão de Beck; BDNF: factor neurotrófico derivado do cérebro; Pontuação total líquida da IGT: total de convés vantajoso menos menos contagens de convés desvantajosas; Proporção vantajosa: contagens de baralho vantajosas / seleção total de cartas (cartões 100); Escore de melhora do IGT: escore líquido block5 IGT menos o escore líquido block1 IGT; CPGI-PGSI: Índice de Gravidade do Índice de Severidade do Jogo-Problema no Canadá.

^a Estratégico: jogo de cassino (por exemplo, Black-Jack); Analítica: apostas desportivas, corridas de cavalos, corridas de bicicletas, corridas de barcos a motor, negociação de valores.

Figura 1. Os níveis séricos médios de BDNF aumentaram significativamente em pacientes com transtorno de jogo (29051.44 ± 6237.42 pg / ml) em comparação com controles saudáveis ​​(19279.67 ± 4375.58 pg / ml, p <0.0001) por ANCOVA com idade, IMC e os escores do BDI como covariáveis. Os box plots mostram a mediana e os quartis, e os bigodes dos box plots mostram os valores médios do 5º e 95º percentil. * Indica significância estatística (F = 12.11, p ≤ 0.001)

Os níveis séricos de BDNF também foram significativamente correlacionados negativamente com os escores de melhoria da IGT (r = –0.48, p <0.05), mas não com pontuações líquidas totais IGT (r = –0.163, ns) ou proporção vantajosa (r = –0.19, ns).

Discussão

Neste estudo, encontramos níveis significativamente mais altos de BDNF sérico entre pacientes com DG do que em controles saudáveis, bem como uma associação positiva entre os níveis séricos de BDNF e a gravidade da DG. Tais achados estão em concordância parcial com estudos anteriores mostrando que os níveis séricos de BDNF aumentaram em GD (Angelucci et al., 2013; Geisel et al., 2012), embora esses estudos apresentem resultados diferentes em relação à associação entre os níveis séricos de BDNF e a gravidade do DG. Essas discrepâncias podem estar relacionadas a fatores externos que afetam os níveis séricos de BDNF, incluindo IMC, depressão e outros fatores de confusão (Piccinni et al., 2008). Juntamente com estes dois estudos anteriores (Angelucci et al., 2013; Geisel et al., 2012), nossos achados sugerem que vícios comportamentais podem estar associados à plasticidade neural, semelhante a alterações observadas em DUUs. Níveis aumentados de BDNF no soro podem então representar um mecanismo compensatório para normalizar a transmissão dopaminérgica na VTA e NAc (Geisel et al., 2012). Outra explicação plausível é que o aumento do BDNF desempenha um papel nos processos neuroprotetores e de prevenção do estresse em pacientes com DG, especialmente durante situações estressantes, como as encontradas em pacientes com DEGs (Bhang, Choi e Ahn, 2010; Geisel et al., 2012).

Embora um estudo recente (Kang et al., 2010) mostraram que o polimorfismo Val66Met do BDNF pode afetar o desempenho da tomada de decisão, conforme medido pelo IGT. Pelo que sabemos, nosso estudo é o primeiro a demonstrar uma associação significativa entre os níveis séricos de BDNF e os escores de melhora do IGT. O escore de melhoria do IGT reflete particularmente os processos de aprendizagem com base na avaliação dos resultados das escolhas de recompensas e penalidades que levam a ganhos ou perdas de longo prazo. Esse aprendizado envolve o desconto de recompensas imediatas ao formular uma estratégia vantajosa baseada em resultados cumulativos anteriores. Um estudo recente (Kräplin et al., 2014) descobriram que os jogadores problemáticos apresentaram impulsividade geral mais alta em comparação com controles saudáveis ​​e maior "impulsividade de escolha" em comparação com um grupo de síndrome de Tourette, mas níveis semelhantes de impulsividade como um grupo dependente de álcool. Concentração mais alta de BDNF também foi positivamente correlacionada com maior impulsividade em pacientes com TEPT (Martinotti et al., 2015) sugerindo que a impulsividade pode estar associada à maior expressão de BDNF. Além disso, em modelos murinos, o BDNF tem sido implicado nas ações dos neurônios serotoninérgicos, particularmente em agressividade e impulsividade (Lyons et al., 1999). Tanto o BDNF como a serotonina regulam o desenvolvimento e a plasticidade dos circuitos neurais nos distúrbios do humor (Martinowich & Lu, 2008). Em humanos, o polimorfismo BDNF Val66Met em pacientes com esquizofrenia tem sido associado a comportamento agressivo (Spalletta et al., 2010), embora a serotonina tenha desempenhado um papel significativo na aprendizagem e na memória (Meneses & Liy-Salmeron, 2012). Em conjunto, nossos resultados sugerem que o BDNF também pode desempenhar um papel nos processos de aprendizagem, e que a relação entre o BDNF e a serotonina precisa ser examinada mais detalhadamente.

Algumas limitações deste estudo justificam a discussão; nosso tamanho amostral foi modesto e continha apenas pacientes do sexo masculino com DG, limitando assim a generalização dos nossos resultados. Os níveis séricos de BDNF foram examinados em vez dos níveis de BDNF do sistema nervoso central. Embora a regulação do BDNF no sangue periférico ainda seja pouco compreendida, as concentrações periféricas são amplamente utilizadas como um espelho do mesmo parâmetro cerebral (Yamada et al., 2002). Como o BDNF é conhecido por atravessar a barreira hematoencefálica em ambas as direções, uma parte substancial do BDNF periférico pode ter origem em células neuronais do sistema nervoso central (Karege, Schwald, & Cisse, 2002). Atualmente, as relações entre o BDNF, a gravidade do transtorno e a tomada de decisão em pacientes com DG não estão claramente delineadas, e estudos futuros devem considerar essas limitações em seus projetos para uma melhor compreensão de tais relações. Além disso, não levamos em conta fatores de personalidade em nosso desenho de estudo. Estudos anteriores sugeriram relações entre jogo patológico e características de personalidade, tais como busca de novidades e autodirecionalidade (Jiménez-Murcia et al., 2010; Martinotti et al., 2006), mas o consenso sobre a relação entre os níveis de BDNF e esses traços de personalidade ainda não foi alcançado devido a resultados inconsistentes (Maclaren, Fugelsang, Harrigan, & Dixon, 2011). Os resultados de nosso estudo devem ser interpretados com cuidado à luz de tal limitação.

Conclusões

Os achados deste estudo suportam a hipótese de que os níveis séricos de BDNF podem servir como um candidato a biomarcador para a plasticidade neural e a gravidade do GD nesses pacientes. Além disso, o aumento nos níveis séricos de BDNF no GD pode indicar um desempenho deficiente na tomada de decisões, um aspecto característico dos DUUs. Este estudo, portanto, é um acréscimo significativo ao crescente corpo de pesquisas que apóiam os fundamentos neurobiológicos comuns dos DUs e GD.

Contribuição dos autores

S-WC contribuiu para obtenção de financiamento, concepção e desenho do estudo, aquisição, análise e interpretação dos dados; Y-CS contribuiu para a obtenção de financiamento e estudo do conceito e concepção e interpretação dos dados; JYM contribuiu para estudar o conceito e design, aquisição, análise e interpretação de dados; D-JK e J-SC contribuíram para o estudo do conceito e design e interpretação dos dados; e SS-HH contribuiu para análise e interpretação dos dados e redação e revisão do manuscrito. Todos os autores tiveram acesso total a todos os dados do estudo e assumiram total responsabilidade pela integridade dos dados e pela precisão da análise dos dados.

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Agradecimentos

Somos gratos aos pacientes com DG que participaram deste estudo. Também agradecemos ao assistente de pesquisa Minsu Kim por seu apoio a essa pesquisa.

Referências

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