Neuroimagem. 2012 Oct 15; 63 (1): 40-6. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2012.06.067. Epub 2012 Jul 6.
Clark L, Stokes PR, Wu K, Michalczuk R, Benecke A, Watson BJ, Egerton A, Piccini P, Nutt DJ, Bowden-Jones H, Lingford-Hughes AR.
fonte
Departamento de Psicologia Experimental, Universidade de Cambridge, Cambridge, Reino Unido. [email protected]
Sumário
Jogo patológico (PG) é um vício comportamental associado a impulsividade elevada e suspeita dopamina desregulação. Striatal reduzido dopamina D (2) / D (3) receptor A disponibilidade tem sido relatada na dependência de drogas e pode constituir um marcador de vulnerabilidade pré-mórbida para transtornos aditivos.
O objetivo do presente estudo foi avaliar o estriado dopamina D (2) / D (3) receptor disponibilidade em PG, e sua associação com a impulsividade das características. Homens com PG (n = 9) e controles saudáveis do sexo masculino (n = 9) foram submetidos à tomografia por emissão de pósitrons com [11C] -raclopride e completaram a escala de impulsividade UPPS-P.
Não houve diferença significativa entre os grupos no estriado dopamina D (2) / D (3) receptor disponibilidade, em contraste com os relatórios anteriores sobre dependência de drogas.
No entanto, a impulsividade relacionada ao humor ('Urgência') foi negativamente correlacionada com os potenciais de ligação da [11C] -racloprida no grupo PG. A ausência de uma diferença de grupo no estriado dopamina vinculativo implica uma distinção entre vícios comportamentais e toxicodependências. No entanto, nossos dados indicam heterogeneidade dopamina receptor disponibilidade em desordem jogos de azar, de tal forma que indivíduos com impulsividade relacionada ao humor elevado possam mostrar benefícios dopaminamedicamentos baseados em
Palavras-chave: Jogos de azar, Impulsividade, Dopamina, Neuroimagem, Vício, Striatum
Destaques
► Avaliação da ligação de 11C-racloprida no jogo patológico, uma putativa dependência comportamental. ► Nenhuma diferença de grupo na ligação da dopamina do estriado de controles saudáveis. ► A ligação da dopamina correlacionou-se negativamente com a impulsividade relacionada ao humor ('Urgência').
Introdução
O jogo patológico (PG) é um transtorno do controle do impulso do DSM-IV com substancial sobreposição clínica e etiológica com a dependência de drogas, levando a uma reconceituação do PG como um 'vício comportamental' (Bowden-Jones e Clark, 2011; Frascella e outros, 2010). Modelos neurobiológicos da dependência de drogas enfatizam a desregulação da dopamina: muitas drogas de abuso estimulam a neurotransmissão da dopamina (Di Chiara e Imperato, 1988) e reduções na dopamina D2/D3 disponibilidade do receptor foram descritas em pacientes dependentes de uma variedade de drogasFehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001). Não está claro se essas alterações refletem uma consequência do uso prolongado de drogas ou uma vulnerabilidade preexistente ao vício. Consistente com um marcador de vulnerabilidade, 'gostar de drogas' está associado com baixo D2/D3 disponibilidade do receptor (Volkow et al., 1999), e uma cepa de roedor endogâmica para ser comportamentalmente impulsiva apresentou rápida aquisição de auto-administração de cocaína e redução da dopamina do estriado D2/D3 disponibilidade do receptor antes da exposição ao medicamento (Dalley et al., 2007). Como uma forma de vício com toxicidade presumivelmente desprezível, estudos de PG podem permitir estudos adicionais de modelos de vulnerabilidade em humanos, e ajudar a arbitrar questões de causa e conseqüência (Verdejo-Garcia et al., 2008). De fato, há várias indicações de desregulação da dopamina no JP. Os marcadores de dopamina periférica no líquido cefalorraquidiano estão desregulados em jogadores problemáticos (Bergh et al., 1997; Meyer et al., 2004), assim como as respostas de fMRI em circuitos ricos em dopamina durante o desempenho em tarefas de jogo (Chase e Clark, 2010; Reuter et al., 2005), embora a direção do efeito seja inconsistente. Além disso, os medicamentos agonistas da dopamina para a doença de Parkinson parecem ser capazes de desencadear o jogo desordenado como efeito colateral (Voon et al., 2009).
A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com [11C] -racloprida fornece um meio de quantificar a transmissão de dopamina do estriado no cérebro humano vivo. A [11C] -racloprida foi recentemente utilizada em quatro estudos de PET com participantes com jogo desordenado em desenhos dinâmicos (ie relacionados com tarefas) (Joutsa et al., 2012; Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009) Dois desses estudos foram em pacientes com doença de Parkinson (O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009), onde ainda não está claro como a gama de distúrbios associados ao controle dos impulsos está funcionalmente relacionada à neuropatologia primária da doença (Voon et al., 2009). Os outros dois estudos, em PG primária, utilizaram tarefas complexas de tomada de decisão / jogo em que a varredura da linha de base envolvia uma tarefa de controle sensório-motor (Joutsa et al., 2012; Linnet e outros, 2011). Apenas um estudo (Steeves et al., 2009) encontrou evidências de dopamina D estriada reduzida2/D3 disponibilidade de receptores no grupo com jogo desordenado. O presente estudo examinou a dopamina estriada D2/D3 disponibilidade de receptores em pacientes em busca de tratamento com um diagnóstico primário de PG, onde hipotetizamos uma redução em D2/D3 disponibilidade de receptores com base em estudos anteriores em dependência de drogas.
Também procuramos explorar D estriado2/D3 disponibilidade do receptor em relação à impulsividade da característica. A impulsividade elevada é observada de forma confiável em ambos os vícios de drogas e PG (Verdejo-Garcia et al., 2008), e também é visto prever prospectivamente o desenvolvimento do uso de substâncias e problemas de jogo (Slutske et al., 2005). Recentemente usamos a escala de impulsividade UPPS-P (Cyders et al., 2007) para avaliar subfacetas do constructo da impulsividade em pacientes com PG que frequentam a Clínica Nacional de Jogo de Problema do Reino Unido (Michalczuk e outros, 2011). Diferenças significativas foram observadas entre o grupo PG e controles saudáveis em várias subescalas UPPS-P, incluindo Urgência - a tendência a ser impulsiva durante estados de humor negativos ou positivos ("impulsividade precipitada") - e aspectos da impulsividade "estreita" (Falta de Planejamento e Falta de Perseverança). No entanto, os tamanhos de efeito para as diferenças de Urgência foram marcadamente mais altos do que para as facetas de impulsividade estreita, levando à conclusão de que a impulsividade relacionada ao humor é especialmente relevante no contexto do jogo desordenado (Michalczuk e outros, 2011). À luz dessas observações, nossas análises de diferenças individuais focalizaram a priori nas duas subescalas de Urgência (Urgência Negativa e Urgência Positiva) como preditores.
Métodos e materiais
Participantes
Nove voluntários do sexo masculino com JP (idade média de 35.3 anos, dp 9.0, faixa de 25-49) foram comparados com nove controles saudáveis do sexo masculino (idade média de 37.2, dp 5.6, faixa de 30-46). Um décimo sujeito PG foi recrutado, mas não está disponível para análise devido a falha radioquímica. Varreduras da linha de base do voluntário controle foram identificadas a partir de dois estudos anteriores (Egerton et al., 2010; Stokes et al., 2010) utilizando uma base de dados normativa de scans de racloprida realizada no MRC Clinical Sciences Center, e não diferiu do grupo PG na idade (t16 = 0.53, p = 602). Os participantes do PG foram educados pelo menos até o nível médio com estimativas de QI na faixa saudável (Escala Wechsler para Adultos de Inteligência: média 116, dp 10.8; Teste Nacional de Leitura de Adultos: média 117, dp 5.7); trabalhos anteriores indicam que não há relação consistente entre a inteligência e os níveis de ligação da dopamina. Todos os voluntários forneceram consentimento informado por escrito para o estudo, que foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa de Hammersmith e pelo Comitê Consultivo de Administração de Substâncias Radioativas, Reino Unido.
Os participantes do GP foram recrutados na Clínica Nacional de Jogo Problemático, no NHS Foundation Trust. Seis voluntários foram fotografados pouco antes ou durante um curso de dez sessões de terapia cognitivo-comportamental e três tinham completado o tratamento recentemente. Todos os nove voluntários tinham uma história recente de jogo ativo. O diagnóstico DSM-IV de PG foi confirmado com o Massachusetts Gambling Screen (MAGS; média 9.8, sd 2.2, intervalo 5-12) (Shaffer et al., 1994), administrada por um psicólogo assistente no momento do início do tratamento. O diagnóstico foi corroborado com o Problem Gambling Severity Index (Ferris e Wynne, 2001), uma escala de autorrelato também fornecida no início do tratamento (média 18.4, dp 5.7, intervalo 8–24; uma pontuação de 8 ou mais indica problema de jogo). O atraso entre a avaliação clínica e o PET scan foi de 2–8 meses em 8/9 participantes e 23 meses em um PG que foi examinado após o tratamento. As comorbidades psiquiátricas foram avaliadas nos participantes do PG por uma entrevista semiestruturada usando o CID-10, em conjunto com a versão computadorizada do Mini International Neuropsychiatric Interview (e-MINI v2.0; Medical Outcome Systems, Jacksonville, Flórida) (Sheehan et al., 1998). Dois voluntários tinham uma história prévia de transtorno depressivo maior, e um voluntário preenchia os critérios para transtorno depressivo maior atual e ao longo da vida. Um voluntário preenchia os critérios para dependência prévia de álcool e um segundo preenchia os critérios para dependência prévia de cannabis. Quatro voluntários eram fumantes de cigarro no momento do recrutamento para o estudo (Escores de Escala de Dependência de Nicotina de Fagerstrom de 6 para 12). Os critérios de exclusão para o grupo GP foram: história de doença neurológica, internação psiquiátrica prévia, farmacoterapia atual e doença física significativa. Como tal, as comorbidades psiquiátricas detectadas não eram de gravidade suficiente para requerer intervenção clínica. Todos os participantes do controle haviam sido previamente avaliados por um psiquiatra para excluir problemas de saúde mental significativos atuais ou anteriores, e dependência de substâncias como definido pelo DSM-IV, doença física grave, distúrbios neurológicos do passado ou uso prévio de medicamentos psicotrópicos.
As atividades de jogos de azar foram avaliadas nos participantes do PG usando itens 1-3 na tela de jogos do South Oaks (Lesieur e Blume, 1987). Seis participantes consideraram máquinas de jogos eletrônicos ("Fixed Odds Betting Terminals") para representar sua forma problemática de jogo; os três restantes consideravam as apostas esportivas (em cavalos), internet poker / blackjack e jogos de cassino (roleta) como sendo mais problemáticas. Ao classificar a maior quantia de dinheiro apostada em um único dia, cinco endossaram a caixa 1,000-10,000 e quatro endossaram mais de £ 10,000. Quando questionado sobre dívidas relacionadas a jogos de azar, um jogador recusou-se a fornecer informações sobre a dívida, um apostador não relatou dívidas devido ao uso de poupanças pessoais e a dívida atual nos sete restantes variou de £ 4000 a £ 35,000 (média £ 15,714).
Os participantes completaram a Escala de Comportamento Impulsivo UPPS-P (Cyders et al., 2007), um questionário de autorrelato de 59 itens com cinco subescalas avaliando Urgência Negativa (por exemplo, "Às vezes, quando me sinto mal, não consigo parar o que estou fazendo, embora isso esteja me fazendo sentir pior"), Urgência Positiva ( por exemplo, “Quando estou muito feliz, sinto que não consigo parar de ir ao mar”), (falta de) planejamento (por exemplo, “Eu geralmente me decido por meio de raciocínio cuidadoso” - carga negativa), (falta de) Perseverança (por exemplo “Eu termino o que começo” - carregamento negativo) e Busca de Sensações (por exemplo, “Eu gostaria da sensação de esquiar muito rápido descendo uma encosta de alta montanha”). Não foi possível obter dados UPPS-P de um dos voluntários de controle do banco de dados.
Aquisição e processamento de imagens
Todos os exames PET foram adquiridos usando um scanner ECAT HR + 962 (CTI / Seimens) com um campo de visão axial de 15.5 cm. A [11C] -racloprida foi administrada como uma injeção intravenosa em bolus para voluntários PG, e para os voluntários de controle como um bolus intravenoso inicial seguido por infusão constante, com uma duração de infusão de 85 min para quatro varreduras do Egerton et al. estudo (2010) e 100 min para cinco varreduras do Stokes et al. estudo (2010). Uma varredura de transmissão de 10 min foi realizada antes de cada varredura de emissão para medir e corrigir a atenuação do tecido. As varreduras de emissão dinâmica foram adquiridas no modo tridimensional usando um protocolo de aquisição padrão (20 quadros de tempo ao longo de 60 min para participantes PG, 28 quadros de tempo ao longo de 85 min para o Egerton et al. (2010) digitalizações e quadros 38 sobre 100 minutos para o Stokes et al. (2010) scans). Para os participantes do GP, sua varredura envolveu a apresentação de imagens neutras, incluindo paisagens, objetos domésticos e padrões aleatórios, mas sem necessidade motora (os participantes foram digitalizados apenas uma vez).
Todas as varreduras dinâmicas foram corrigidas para o movimento da cabeça usando realinhamento quadro a quadro (FBF) (Montgomery et al., 2006). Este procedimento foi aplicado a todos os quadros para gerar uma imagem dinâmica corrigida por FBF, que foi então analisada usando uma análise automatizada de região de interesse (ROI), complementada por uma análise confirmatória de voxelwise.
Análise de ROI
ROIs estriados e cerebelares foram definidos usando um atlas composto pelas três subdivisões funcionais do estriado; estriato límbico, associativo e sensório-motor e o cerebelo como região de referência. As subdivisões do estriado são anatomicamente análogas ao estriado ventral (estriado límbico), putâmen dorsal pré-comissural, caudado dorsal pré-comissural e caudado dorsal pós-comissural (estriado associativo) e putâmen pós-comissural (estriato sensório-motor) (Martinez e outros, 2003). Um modelo de [11C] -racloprida foi espacialmente transformado no espaço PET individual de cada imagem adicionada corrigida por FBF (gerada a partir de cada imagem dinâmica corrigida por FBF usando software interno escrito em Matlab (versão 5; The MathWorks, Inc., Natick, Mass )) dentro de SPM5 (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm) e a matriz de deformação resultante foi então aplicada ao atlas. O atlas estriado deformado foi usado para amostrar contagens a partir de imagens dinâmicas de [11C] -racloprida para as varreduras de PG e, a partir de um estado estacionário ponderado, adicionar imagem para varreduras de controle, usando o software Analyze 8.0 (www.analyzedirect.com). Para exames de PG, [11C] -racloprida BPND valores, a razão entre o radioligando especificamente ligado e o do ligante não-deslocável no tecido de referência do cerebelo (Innis et al., 2007), foram calculados usando um modelo simplificado de tecido de referência com o cerebelo como tecido de referência usando software interno escrito em Matlab. Para exames de controle, [11C] -racloprida BPND os valores foram calculados como a razão entre as contagens estriatal e cerebelar, menos 1, durante o período de tempo de estado estacionário. O período de tempo de estado estacionário para as varreduras de infusão em bolus foi definido como começando aos 39 minutos após a injeção e continuando até o final da varredura, com base nas estimativas do tempo ideal para o estabelecimento do estado estacionário (Watabe e outros, 2000).
Análise Voxelwise
Para as varreduras de voluntários PG, imagens paramétricas [11C] -racloprida foram geradas a partir de imagens dinâmicas individuais usando um modelo de tecido de referência simplificado com o cerebelo como um tecido de referência usando software interno escrito em Matlab. Para varreduras de voluntários de controle, imagens paramétricas foram geradas a partir de imagens individuais ponderadas em estado estacionário usando álgebra de imagens dentro de SPM5, dividindo as contagens para cada voxel com contagens cerebelares e subtraindo um. Todas as imagens paramétricas foram então normalizadas para um modelo PET [11C] -racloprida PET usando a matriz de deformação produzida pela transformação espacial de imagens individuais adicionadas ao modelo. As imagens paramétricas normalizadas foram então suavizadas no SPM5 usando um kernel de suavização de 6 mm.
Análise estatística
Agrupar diferenças em impulsividade e BP regionalND os valores foram avaliados usando análise de variância multivariada (MANOVA), implementada no SPSS 15 (SPSS, Chicago, Illinois). As relações entre Urgência e BPND os valores foram avaliados usando coeficientes de correlação parciais, controlando para a idade dada a influência robusta da idade sobre as medidas de PET de D2/D3 disponibilidade do receptor mesmo no meio da idade adulta (Backman et al., 2000; Kim et al., 2011) Um limite estatístico corrigido de Bonferroni de p <00625 foi implementado para as análises correlacionais, ajustando para as quatro regiões estriatais (geral, límbica, associativa, sensório-motora) e duas escalas de Urgência. Para a análise voxelwise, as correlações entre a Urgência e a ligação da [11C] -racloprida foram examinadas usando uma análise de regressão múltipla dentro de SPM5, restrita ao corpo estriado, e novamente incluída a idade do voluntário como uma covariável. Um limite de nível de cluster corrigido de p <0.05 com um tamanho de cluster maior que dez voxels foi usado para significância estatística.
Resultados
Na escala de impulsividade UPPS-P, houve um efeito principal geral do grupo (Wilks 'lambda = 0.21, F (5,11) = 8.44, p = 002) com a pontuação do grupo PG significativamente maior do que os controles saudáveis no Negativo Urgência (F1,15 = 43.0, p <001), Urgência Positiva (F1,15 = 17.4, p = 001), e (falta de) planejamento (F1,15 = 4.95, p = 042) subescalas. Consistente com nosso relatório recente em um grupo extenso de PG recrutados pela mesma clínica (Michalczuk e outros, 2011), os tamanhos de efeito foram maiores nas duas subescalas de Urgência (ver tabela 1). Não houve diferenças significativas entre os grupos na (falta de) Perseverança (F1,15 = 0.59, p = 455) e Busca de Sensações (F1,15 = 0.76, p = 398).
Potenciais de ligação ao receptor D2 / 3 da dopamina estriatal e facetas de impulsividade em jogadores patológicos e controles saudáveis, com tamanhos de efeito relatados como de Cohen d.
Análise de ROI
Não houve diferença global do grupo na [11C] -racloprida BPND valores (Wilks 'lambda = 0.59, F (4,13) = 2.22, p = 124), sem diferença no estriado geral (F1,16 = 0.22, p = 64) ou em qualquer uma das três subdivisões do estriado (F límbico1,16 = 0.02, p = 0.879; F associativo1,16 = 0.54, p = 0.473; sensorimotor F1,16 = 0.05, p = 819) (ver Figura 1 e tabela 1).
Potenciais de ligação de [11C] -racloprida (BPND) para a região global de estriamento de interesse (bilateral) e subdivisão límbica, para casos individuais com Jogo Patológico e controles saudáveis.
Dentro do grupo PG, correlações negativas (parciais por idade) foram observadas entre Urgência Negativa e [11C] -racloprida BPND valores no estriado global (Figura 2A), e subdivisões límbicas e associativas do corpo estriado, cada uma delas significativa ao nível corrigido de Bonferroni (ver tabela 2). A Urgência Positiva foi significativamente negativamente correlacionada com a PAND valores no estriado global (Figura 2B) e subdivisão associativa, no limiar corrigido. Urgência Negativa e Urgência Positiva foram, elas próprias, moderadamente inter-relacionadas (57% variância compartilhada no PG, 81% variância compartilhada nos controles). As relações entre Urgência e BPND não foram explicadas obviamente a presença de quatro fumantes no grupo de JP: os fumantes (versus não fumantes de PG) apresentaram diferenças insignificantes nos escores de urgência (média de urgência negativa = 39.0 vs 38.4; média de urgência positiva = 38.8 vs 37.0) e PAND valores (média do estriado límbico = 2.20 vs 2.24). Sem a idade incluída como variável parcial, a PAND as correlações permaneceram significativas para a Urgência Negativa9 = −,875, p = 002; r límbico9 = −,846, p = 004; r associativo9 = −.868, p = .002), mas as correlações contra a Urgência Positiva não atingiram significância no limite corrigido (r geral9 = −,703, p = 035; r associativo9 = −,738, p = 023). As pontuações no Índice de Gravidade do Jogo de Problemas (PGSI) foram inversamente correlacionadas com a PAND valores no estriado associativo (rho parcial = −.881, p = .004), mas não foram significativos sem a idade incluída como variável parcial (r9 > - 0.45, p> 0.22). PGSI foi altamente correlacionado com Urgência Positiva (r9 = 916, p <001), mas não significativamente com Urgência Negativa (r9 = 627, p = 071).
Correlações em jogadores patológicos entre [11C] -racloprida BPND em estriado geral e Urgência Negativa UPPS-P (A) e Urgência Positiva (B). C: Relação quadrática entre [11C] -racloprida BPND no estriado límbico e Urgência Negativa no pooled ...
Coeficientes de correlação parcial (controle para idade) nos Jogadores Patológicos entre [11C] -racloprida BPND nas regiões estriadas de interesse e traço Urgência (Negativa, Positiva). Os valores em negrito foram estatisticamente significativos após Bonferroni ...
BPND os valores não foram significativamente correlacionados com as medidas de Urgência no grupo controle (r = - 0.36 a 0.31, p> 0.42). Na verdade, para a relação entre Urgência Negativa e BPND no estriado límbico, um teste direto da diferença entre os coeficientes de correlação confirmou uma relação mais forte no grupo PG em comparação com os controles (transformação de r para z de Fisher; z = 2.03, p = 043), embora testes equivalentes em o estriado geral para Urgência Negativa (z = 1.48, p = 139) e Urgência Positiva (z = 0.97, p = 332) não foram significativos. Dado o aumento do grupo na impulsividade relacionada ao humor no grupo PG, também realizamos uma análise post-hoc para testar uma relação quadrática entre a Urgência e a [11C] -racloprida BPND na amostra reunida, à luz de um relato recente de uma relação 'invertido U' entre ligação de racloprida estriatal ventral e Traço Sensação Buscando em voluntários saudáveis (Gjedde et al., 2010) Na regressão dos valores de ligação de [11C] -racloprida no estriado límbico (variável dependente) para Urgência negativa (variável preditora), o modelo geral não atingiu significância (F (2,14) = 3.65, p = 053), mas houve um efeito significativo do termo quadrático (β = - 4.07, t = - 2.21, p = 045) (Figura 2C). Esses efeitos quadráticos não foram observados para Urgência Positiva no estriado límbico (β = - 2.30, t = - 1.40, p = 183), ou no estriado geral (Urgência Negativa: β = - 3.10, t = - 1.56, p = 141; Urgência positiva: β = - 1.75, t = - 1.06, p = 306). Uma tentativa direta de replicar o efeito quadrático para Busca de Sensação no estriado límbico também não foi significativa (β = 1.35, t = 0.44, p = 664).
Análise Voxelwise
A comparação do grupo voxelwise não confirmou diferenças significativas na ligação de [11C] -racloprida entre PG e controles. A regressão voxelwise contra Urgência Negativa no grupo PG confirmou uma relação inversa com a ligação de [11C] -racloprida em focos bilaterais que se estendem do putâmen ventral à cabeça do caudado à direita (coordenadas de pico: x = 10, y = 17 , z = - 5, tamanho do cluster = 227, p <0.001 cluster corrigido) e o corpo caudado esquerdo (coordenadas de pico: x = - 10, y = 13, z = 2, tamanho do cluster = 103, p = 0.001 cluster corrigido). A regressão contra a Urgência Positiva produziu focos bilaterais que se estendem do nucleus accumbens e do putâmen ventral até o corpo caudado à direita (coordenadas de pico: x = 21, y = 15, z = - 5, tamanho do cluster = 409, p <0.001 cluster corrigido) e o caudato esquerdo e o putâmen (coordenadas de pico: x = - 25, y = 13, z = - 2, tamanho do cluster = 297, p <0.001 cluster corrigido) (ver Figura 3). Para avaliar a especificidade dessas correlações à impulsividade relacionada ao humor, também inserimos (falta de) Planejamento como um preditor da ligação de [11C] -racloprida; não foram detectados voxels supralimiares.
Resultados da regressão voxelwise de [11C] -raclopride BPND nos Jogadores Patológicos, mostrando associação negativa com Urgência Negativa (A) (y = +15, z = - 5) e Urgência Positiva (B) (y = +15, ...
Discussão
Não detectamos diferenças na dopamina estriatal D2/D3 disponibilidade de receptores entre homens com PG que frequentam um serviço de tratamento especializado e controles saudáveis do sexo masculino. Além de quantificar globalmente o estriado D2/D3 disponibilidade de receptores, a análise de ROI também examinou a disponibilidade de receptores em três subdivisões funcionais do estriado. A subdivisão límbica compreende o nucleus accumbens, putâmen ventral e caudado ventral, e está implicada extensivamente em distúrbios aditivos, incluindo o jogo desordenado (Linnet et al., 2011; O'Sullivan et al., 2011; Steeves et al., 2009). Nossa observação de nenhuma diferença na dopamina do estriado D na linha de base2/D3 a disponibilidade de receptores entre os participantes e controlos do GP é consistente com dois estudos recentes de [11C] -racloprida que avaliaram a alteração na ligação, uma vez que os sujeitos do PG realizaram diferentes tarefas de tomada de decisão / jogo (Joutsa et al., 2012; Linnet e outros, 2011), e com um terceiro estudo PET comparando pacientes com doença de Parkinson com e sem transtornos de controle de impulso, incluindo JP, durante a visualização de imagens relacionadas à recompensa (O'Sullivan et al., 2011). Não foi possível comprovar a redução na BPND valores relatados por Steeves et al (2009) em 7 casos com doença de Parkinson, com PG induzido por agonista da dopamina. Deve-se notar que suas varreduras de linha de base envolveram a seleção do motor (escolha em série entre quatro baralhos de cartas com feedback sem sentido), o que poderia distorcer as estimativas de disponibilidade de linha de base (Egerton e outros, 2009).
Várias inferências possíveis podem ser extraídas de nossos achados no JP. Em primeiro lugar, as reduções na dopamina D2/D3 disponibilidade de receptores previamente descrita em usuários de substâncias (Fehr et al., 2008; Heinz et al., 2004; Martinez et al., 2004; Volkow et al., 1997, 2001) pode ser precipitada pelas propriedades neuroadaptativas ou neurotóxicas dos próprios fármacos e não está alinhada com a vulnerabilidade pré-mórbida aos transtornos aditivos. Consistente com esta conta, D2 disponibilidade de receptores foi negativamente correlacionada com a duração do abuso de estimulantes em um modelo experimental de primatas (Nader et al., 2006). Uma interpretação alternativa é que as reduções na ligação da dopamina podem representar um fator de risco para a dependência de drogas que não generalizar para PG como um vício comportamental. A disponibilidade reduzida de receptores de dopamina foi previamente relatada na obesidade (Wang et al., 2001), como outro candidato a dependência comportamental. Naturalmente, nossos achados não excluem a possibilidade de alterações em outros sistemas de neurotransmissores em PG, como glutamato, GABA ou serotonina (Leeman e Potenza, 2012), ou de fato muda em outros aspectos da transmissão da dopamina, como a liberação (Linnet e outros, 2011), recaptação (Cilia et al., 2010) ou metabolismo (Bergh et al., 1997). Uma segunda inferência de nossas descobertas é que qualquer liberação de dopamina induzida pelos cronogramas crônicos de ganhar e perder experimentados por jogadores problemáticos (por exemplo, Zald et al., 2004) pode não ser suficiente para regular negativamente o D estriado2/D3 disponibilidade do receptor.
No entanto, dentro do grupo de jogadores, a ligação de [11C] -racloprida foi negativamente correlacionada com a impulsividade, um fator de risco estabelecido para o problema do jogo (Slutske et al., 2005) e transtornos de uso de substâncias (Ersche et al., 2010). A faceta da impulsividade que identificamos como preditiva da ligação da dopamina do estriado foi Urgência (ou "impulsividade precipitada"), a tendência a cometer atos impulsivos sob estados de humor intensos. As comparações caso-controle na faceta Urgência produziram tamanhos de efeito mais fortes do que a impulsividade "estreita" (isto é, falta de planejamento, falta de perseverança), que também foi observada em um grupo maior recrutado do mesmo cenário clínico (Michalczuk e outros, 2011). A falta de subescala de planejamento não previu a ligação da dopamina estriatal na análise voxelwise. Os escores de urgência prevêem transições para o problema do jogo, abuso de substâncias e outros comportamentos de risco em amostras universitárias (Cyders e Smith, 2008). Pouco se sabe sobre os sistemas cerebrais que regulam essa faceta específica da impulsividade, embora um recente estudo de espectroscopia de ressonância magnética tenha relatado correlações de Urgência com os níveis de GABA no córtex pré-frontal dorsolateral (Boy et al., 2011), e dados de roedores demonstram a regulação dos níveis de dopamina do estriado pelo GABA cortical (Matsumoto et al., 2005). No grupo PG, tanto os aspectos positivos quanto negativos da Urgência predisseram dopamina D estriada2/D3 disponibilidade do receptor. Essas relações foram observadas no ROI global do estriado, bem como nas subdivisões do estriado límbico (Urgência Negativa) e associativa (tanto Urgência Negativa quanto Positiva), e foram confirmadas na análise voxelwise. Os escores de Urgência Negativa e Positiva foram eles próprios inter-relacionados, embora ainda não esteja claro se pacientes individuais com PG são igualmente vulneráveis a gatilhos emocionais positivos (por exemplo, euforia) e negativos (por exemplo, depressão)Blaszczynski e Nower, 2002; Stewart e Zack, 2008).
A relação entre Urgência e disponibilidade de receptores de dopamina não se manifestou no pequeno grupo de controles saudáveis testados aqui. De fato, o coeficiente de Urgência Negativa no estriado límbico foi significativamente mais forte no grupo PG do que nos controles. Em humanos com dependência de metanfetaminas, o estriado D2/D3 A disponibilidade do receptor também foi negativamente correlacionada com a impulsividade da característica (Lee et al., 2009). À luz de um relato recente em participantes saudáveis, que ilustrou uma relação quadrática entre a ligação de estimulação ventricular do estriado [11C] [XNUMXC] e a busca de sensação de traço (Gjedde et al., 2010), realizamos uma análise post-hoc para testar um efeito similar para Urgência característica em nossa amostra combinada de PG e controles saudáveis. Nós replicamos o efeito 'invertido U' (ou Yerkes-Dodson) no corpo estriado límbico, como uma função da Urgência Negativa. Isso indica que tanto alta e baixos níveis de impulsividade relacionada ao humor estão associados à baixa ligação de raclopride do estriado, e queND é máximo no intervalo médio da distribuição.
Em princípio, o BP diminuídoND pode refletir diminuições na expressão do estriado D2/D3 receptores de dopamina e / ou aumentos nos níveis de dopamina sináptica. Um estudo usando alfa-metil paratirosina (AMPT) para eliminar a dopamina em indivíduos dependentes de cocaína indicou uma disponibilidade reduzida de receptores reduzido níveis de dopamina extracelular em condições basais (Martinez e outros, 2009). No entanto, o trabalho preliminar em PG indicou aumento da liberação de dopamina relacionada à tarefa em um subconjunto de participantes do GP que relataram excitação relacionada à tarefa (Linnet e outros, 2011). É concebível que BP baixaND em baixos impulsos pode ser impulsionado pela disponibilidade reduzida do receptor D2 / D3, enquanto a baixa PAND em altos impulsos pode ser impulsionado tanto pela disponibilidade reduzida do receptor como pela dopamina extracelular elevada (Gjedde et al., 2010). Aumentos na liberação de dopamina também podem estar associados com a regulação negativa compensatória da disponibilidade do autoreceptor (mesencéfalo), como detectado com o ligante [18F] -fallyprida (Buckholtz et al., 2010). Nos dados atuais, alguma precaução é justificada pelo fato de que o termo quadrático foi impulsionado principalmente pelos participantes do PG que caíram no membro direito, descendente, juntamente com a acentuada diferença de característica naquele grupo. Para esclarecer essas relações, mais estudos são necessários empregando múltiplos marcadores da função da dopamina em toda a gama da característica impulsiva, mas recomendamos que estudos futuros considerem diferenças individuais tanto lineares quanto quadráticas ao longo da via da dopamina.
Como outras limitações do presente estudo, os tamanhos dos nossos grupos eram pequenos e, portanto, o estudo não foi adequadamente desenvolvido para detectar tamanhos pequenos de efeito. Com base no tamanho do efeito para o estriado geral (Cohen's d = 0.22), dois grupos de pelo menos 350 participantes seriam necessários para detectar uma diferença estatisticamente significativa. Em segundo lugar, o uso de controles saudáveis de um banco de dados normativo impôs algumas pequenas diferenças de procedimento entre os dois grupos: os indivíduos com PG foram apresentados a imagens neutras durante sua varredura (embora sem necessidade de resposta), e os indivíduos com PG receberam uma injeção em bolus, enquanto os os controles receberam um bolus mais infusão. Trabalhos anteriores indicam que os valores de ligação de [11 C] -racloprida gerados pela abordagem apenas em bolus são quase idênticos aos valores de ligação gerados por uma abordagem de infusão em bolus nos mesmos voluntários (Carson et al., 1997; Ito et al., 1998). Nos participantes do GP, houve um grau de heterogeneidade no tempo da varredura em relação ao tratamento (a maioria, mas nem todos, foram pré-tratados) e as comorbidades psiquiátricas estavam presentes em quatro participantes. Análises post-hoc indicaram que nossos efeitos não foram, pelo menos, atribuíveis ao tabagismo (Busto et al., 2009; cf Fehr et al., 2008). As comorbidades psiquiátricas são altamente prevalentes no JP (Kessler et al., 2008) e a inclusão de tais casos melhora a generalização de nossos achados.
Em termos de aplicação clínica, é notável que, embora o agonista da dopamina pramipexol e o agonista parcial aripiprazol tenham sido implicados no início do jogo desordenado (Smith et al., 2011; Voon et al., 2009), dopamina D2 os antagonistas dos receptores, tais como a olanzapina, ainda não conseguiram demonstrar a eficácia global nos ensaios de tratamento com PG (Fong et al., 2008; McElroy et al., 2008). Dentro de grupos de participantes saudáveis, a disponibilidade de dopamina na linha de base influencia a ação dos agentes dopaminérgicos de acordo com o modelo U invertido (Cools e D'Esposito, 2011), e assim nossos achados de heterogeneidade na desregulação da dopamina no jogo desordenado implicam que os indivíduos com impulsividade relacionada ao humor elevado podem apresentar benefícios diferenciais de medicamentos à base de dopamina. Por exemplo, se a ligação baixa [11 C] -racloprida em jogadores altamente impulsivos é atribuível ao aumento da dopamina sináptica (Gjedde et al., 2010), esses indivíduos podem responder preferencialmente ao bloqueio da dopamina. As relações quadráticas com as diferenças individuais certamente implicam que múltiplos mecanismos dopaminérgicos podem estar em ação nos transtornos aditivos (Buckholtz et al., 2010; Cilia et al., 2010; Gjedde et al., 2010).
Divulgações
L Clark declara consultoria para Cambridge Cognition plc. AR Lingford-Hughes recebeu honorários da Janssen-Cilag, Pfizer, Servier e da British Association for Psychopharmacology. Ela forneceu consultoria para NET Device Corp, recebeu financiamento para pesquisa de Archimedes, Lundbeck, Pfizer e Schering e possui bolsas de pesquisa com GlaxoSmithKline. DJ Nutt atuou nos conselhos consultivos da Lundbeck, Servier, Pfizer, Reckitt Benkiser, D&A Pharma e também recebeu honorários da Bristol Myers Squibb, Glaxo Smith Kline e Schering-Plough. Ele recebeu financiamento para pesquisa da P1vital, tem opções de ações com a P1vital e recebe honorários editoriais da Sage. AR Lingford-Hughes e DJ Nutt são membros da Lundbeck International Neuroscience Foundation. O Dr. Stokes, o Dr. Wu, a Sra. Michalczuk, a Sra. Benecke, o Dr. Egerton, o Dr. Watson, o Dr. Piccini e o Dr. Bowden-Jones não têm interesses financeiros a declarar.
Agradecimentos
Este trabalho foi apoiado pelo Conselho de Pesquisa Médica da G0802725 para LC e HBJ e G0400575 para DJN e ALH. A Clínica Nacional de Jogo Problemático é apoiada pelo Fundo de Jogo Responsável. O projeto foi concluído no Behavioral and Clinical Neuroscience Institute, apoiado por um consórcio do MRC e Wellcome Trust (diretor: TW Robbins). Os dados foram apresentados no encontro de verão da Associação Britânica de Psicofarmacologia, Harrogate, Reino Unido (julho 2011).
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