Direcionando o Sistema Glutamatérgico para o Tratamento do Jogo Patológico: Evidências Atuais e Perspectivas Futuras (2014)

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Sumário

O transtorno patológico do jogo ou do jogo foi definido pelo DSM-5 como um vício comportamental. Até o momento, sua fisiopatologia não é completamente compreendida e não há tratamento aprovado pela FDA para os distúrbios do jogo. O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso e foi recentemente envolvido na fisiopatologia dos comportamentos aditivos. Neste artigo, revisamos a literatura atual sobre uma classe de drogas que atuam como moduladoras do sistema de glutamato no JP. Um total de estudos 19 foram incluídos, de acordo com os critérios de inclusão e exclusão. Ensaios clínicos e séries de casos utilizando drogas glutamatérgicas (N-acetilcisteína, memantina, amantadina, topiramato, acamprosato, baclofeno, gabapentina, pregabalina e modafinil) serão apresentados para elucidar a eficácia dos comportamentos de jogo e as dimensões clínicas relacionadas (desejo, abstinência e sintomas cognitivos) em pacientes com PG. Os resultados foram discutidos para obter mais informações sobre a fisiopatologia e tratamento do JP. Em conclusão, a manipulação da neurotransmissão glutamatérgica parece ser promissora no desenvolvimento de agentes terapêuticos melhorados para o tratamento de distúrbios do jogo. Mais estudos são necessários. Por fim, propomos futuras direções e desafios nesta área de pesquisa.

1. Fundo

O jogo patológico (JP) caracteriza-se por um comportamento de jogo persistente e mal-adaptativo, em que os indivíduos participam em frequentes e repetidos episódios de jogo, apesar das sérias consequências adversas [1]. O distúrbio do jogo afeta 0.2-5.3% dos adultos em todo o mundo; As conseqüências devastadoras desse distúrbio comportamental geralmente acarretam sérios danos à vida dos pacientes e de suas famílias. Até o momento, não há tratamento aprovado pelo FDA para o JP, apesar de quase uma década de pesquisas intensas, e as estratégias de tratamento eficazes continuam sendo muito desafiadoras. Recentemente, o PG foi incluído na categoria diagnóstica de uso de substâncias e transtornos aditivos na edição 5 do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-V).

O glutamato (Glu) é o principal neurotransmissor excitatório do sistema nervoso. Foi proposto recentemente que a dependência pode ser vista como o resultado de uma capacidade prejudicada de inibir a busca de drogas em resposta a contingências ambientais, devido a alterações na homeostase de Glu, com ativação combinada de dopamina sensibilizada (DA) e N-metil-d- receptores glutamatérgicos de aspartato (NMDA) [2]. Bloquear a liberação de Glu evitou comportamentos de busca de drogas em animais, bem como pacientes com transtornos por uso de substâncias [3, 4]. As semelhanças clínicas e biológicas entre PG e dependência de drogas [5] sugerem que os pacientes com PG podem se beneficiar da medicação usada para tratar a dependência de drogas e que os modelos fisiopatológicos para dependência de drogas podem ser relevantes para o JP também.

Neste artigo, revisamos a literatura atual sobre drogas que modulam a neurotransmissão glutamatérgica no JP. Também elucidamos hipóteses atuais sobre a neurobiologia do PG, enfocando a neurotransmissão glutamatérgica e suas interações com outros neurotransmissores. Ensaios clínicos e séries de casos utilizando drogas glutamatérgicas serão apresentados para elucidar a eficácia sobre os comportamentos de jogo e as dimensões clínicas relacionadas (desejo, abstinência e sintomas cognitivos) em pacientes com JP. Os resultados serão discutidos para obter mais informações sobre a fisiopatologia e tratamento do JP. Por fim, propomos futuras direções e desafios nesta área de pesquisa.

2. Métodos

Dois revisores foram envolvidos separadamente nesta revisão, seguindo o mesmo protocolo de busca bibliográfica e extração de dados. A busca bibliográfica consistiu em uma triagem computadorizada do banco de dados Medline, Scopus e Google Scholar em janeiro 2014. Apenas estudos de língua inglesa publicados nos últimos dez anos foram revisados. Usamos as seguintes perguntas: "gambl *" combinado com "glutamato" e com uma lista de agentes moduladores da neurotransmissão glutamatérgica incluindo N-acetilcisteína, memantina, amantadina, acamprosato, topiramato, lamotrigina, baclofeno, gabapentina, pregabalina, modafinil, riluzol, dizocilpina, LY354740, D-cicloserina, metadona e dextrometorfano. A pesquisa gerou inicialmente resultados 99. Em seguida, pesquisamos referências relevantes de cada artigo, incluindo estudos anteriores sobre o tema.

Dos artigos potenciais 99, 19 foram incluídos (Figura 1) de acordo com os seguintes critérios: (a) o problema alvo é PG; (b) o resumo está disponível; (c) a publicação é um documento original, excluindo revisões; (d) o estudo é uma pesquisa neurobiológica ou clínica sobre assuntos do JP.

Figura 1 

Processo bibliográfico.

tabela 1 mostra dados relevantes dos artigos incluídos no estudo: medicamento usado, dosagem, desenho do estudo, tamanho da amostra e população-alvo, métodos, resultados cognitivos e principal achado no resultado do jogo.

tabela 1 

Ensaios clínicos e séries de casos usando drogas glutamatérgicas para tratar o jogo patológico.

3. Transmissão Glutamatérgica em Comportamentos Aditivos: Relevância para o Jogo Patológico

O glu é o neurotransmissor excitatório mais prevalente no SNC e sua ação é regulada por dois tipos de receptores: os receptores ionotrópicos (iGlu) e metabotrópicos (mGlu). Os receptores ionotrópicos são canais iônicos que, após a ligação com Glu, aumentam o influxo de cátions de sódio e potássio, causando despolarização da membrana [19]. Eles são divididos em três subtipos: N-metil-D-aspartato (NMDA), α-amino-3-hidroxi-5-metil-ácido 4-isoazole-propiónico (AMPA) e cainato. Os receptores metabotrópicos são receptores acoplados à proteína G e são divididos em três grupos (I, II e III) com base na homologia das seqüências, no mecanismo de transdução de sinal e na seletividade farmacológica [20]. Os receptores metabotrópicos estão localizados principalmente nas áreas límbica e frontal, os quais estão especificamente envolvidos nos mecanismos de dependência. Em particular, os receptores do grupo I parecem ter um papel importante na regulação dos efeitos reforçadores das drogas, enquanto os receptores tipo II estão implicados nas mudanças sinápticas que ocorrem como resultado da exposição prolongada à droga e nas síndromes de abstinência [21]. Após o abuso de qualquer substância, o aumento da transmissão glutamatérgica ocorre no sistema límbico e no córtex pré-frontal, que parece ser responsável, em primeiro lugar, uma maior liberação de DA, e também efeitos dependentes da DA. Em particular, enquanto fenômenos como sensibilização, fissura, recaída e reforço estão ligados a mudanças nos sistemas dopaminérgico e glutamatérgico, o contexto específico e os comportamentos condicionados relacionados ao uso de substâncias dependem primariamente de mecanismos glutamatérgicos [22]. Em suma, o sistema glutamatérgico-dopaminérgico (no nucleus accumbens) é responsável pelo início da “busca de drogas”, enquanto a recaída envolve apenas o sistema glutamatérgico [23]. A redução dos níveis de glutamato extracelular nas áreas límbicas parece estar intimamente relacionada à síndrome de abstinência dos psicoestimulantes; Os agonistas do receptor de glutamato metabotrópico parecem ser capazes de reduzir o desejo e prevenir a recaída através de um mecanismo de compensação. Além disso, os antagonistas dos receptores metabotrópicos dificultam os efeitos comportamentais da cocaína, nicotina e álcool, e os antagonistas de NMDA são candidatos potenciais para o tratamento de síndromes de abstinência de opiáceos, álcool e sedativos [24].

PG foi presumido ser modulado principalmente pelo cérebro DA e Glu, embora os achados sejam contrastantes. A DA está implicada em comportamentos recompensadores, reforçadores e viciantes. Na dependência de drogas, os dados confirmam a existência de um estado hipodopaminérgico nos níveis pré e pós-sináptico [25]. Enquanto a liberação da DA pode reforçar o aprendizado [26, 27Glu pode estar implicado em neuroadaptações de longa duração no circuito corticoestriatal que representa o substrato neural putativo da vulnerabilidade duradoura à recaída.2]. Glu está envolvido no aprendizado e na memória e pode ativar diferentes tipos de receptores de Glu, incluindo receptores de NMDA expressos em regiões do cérebro que compreendem circuitos de recompensa [2]. Níveis de Glu dentro do núcleo accumbens mediam o comportamento de busca de recompensa [2]. Os jogadores patológicos relatam sentimentos eufóricos durante os episódios de jogo, comparáveis ​​aos “altos” no uso de substâncias, tornando-os mais propensos ao jogo contínuo. Além disso, relatórios preliminares mostraram uma redução da capacidade hedônica em resposta a estímulos geralmente percebidos como recompensadores [28]. Ao continuar jogando, a atribuição de saliência ao comportamento é fortalecida e induz a reatividade à sugestão, o que pode resultar em fenômenos de ânsia e, potencialmente, em maior aprimoramento da neurotransmissão de DA. Finalmente, o jogo continuado e a subseqüente neurotransmissão DA alterada podem levar à neuroadaptação em vias glutamatérgicas mesolímbico-pré-frontais [29]. A ingestão crônica de drogas está associada à neuroadaptação da neurotransmissão glutamatérgica no estriado ventral e no córtex límbico [30]. Além disso, descobriu-se que a exposição a estímulos depende de fortes projeções de neurônios glutamatérgicos do córtex pré-frontal ao núcleo accumbens [31]. Comportamentos repetitivos seguidos de perto pelas recompensas aumentam os níveis extracelulares de Glu [32]. Em um estudo, os níveis de ácido glutâmico e aspártico no líquido cefalorraquidiano (LCR), que se ligam aos receptores NMDA, foram elevados entre os pacientes com PG em comparação aos controles [33]. O desequilíbrio na homeostase do Glu engendra mudanças na neuroplasticidade que prejudicam a comunicação entre o córtex pré-frontal e o núcleo accumbens, favorecendo assim o envolvimento em comportamentos de busca de recompensa, como o PG [34].

4. Estratégias de tratamento glutamatérgico no jogo patológico

A manipulação da neurotransmissão glutamatérgica é uma via relativamente jovem, mas promissora, para o desenvolvimento de agentes terapêuticos aprimorados para o tratamento de dependências medicamentosas e comportamentais.10, 35]. Evidências substanciais têm se acumulado, indicando que os ligantes que atuam na transmissão glutamatérgica também são de utilidade potencial no tratamento da dependência de drogas, bem como várias dependências comportamentais, como o jogo patológico. Evidências crescentes sugerem que o sistema glutamatérgico é central para a neurobiologia e tratamento de transtornos de humor [36] e que poderia representar um alvo valioso no GP com comorbidades [37].

4.1. N-acetilcisteína

A N-acetilcisteína (NAC), um pró-fármaco e aminoácido da cisteína, pode aumentar os níveis extracelulares da concentração de Glu no nucleus accumbens e mostrou eficácia preliminar no tratamento de dependências de substâncias [38, 39]. O NAC pode estimular os receptores de Glu metabotrópicos inibitórios, possivelmente causando uma redução na liberação sináptica de glutamato. Estudos em populações de ratos mostram que o NAC é eficaz na redução do comportamento de busca de recompensas [40] e dados preliminares no PG são animadores.

Constatou-se que o NAC é eficaz na redução de impulsos e comportamentos de jogo (escores mais baixos na Escala Obsessiva Compulsiva de Yale-Brown modificada para PG (PG-YBOCS)) em um pequeno ensaio clínico [14]. Vinte e sete indivíduos PG (mulheres 12) foram tratados durante as semanas 8 com NAC (a dose média foi 1476.9 ± 311.3 mg / dia). Os entrevistados foram randomizados em um estudo de descontinuação duplo-cego com 6-semana (NAC vs placebo). Uma porcentagem significativamente maior de indivíduos tratados com NAC ainda atende aos critérios de resposta no final do estudo (83.3% no NAC versus 28.6% no grupo placebo). Além disso, um ECR recente confirmou a eficácia do aumento da terapia comportamental com NAC no tratamento do JP [15]. O estudo foi realizado em indivíduos 28 com dependência de nicotina coocorrente e PG. Eles receberam terapia comportamental e foram randomizados para aumento com NAC (até 3,000 mg / dia) ou placebo em um estudo duplo-cego. Durante o acompanhamento final do mês 3, houve um benefício adicional significativo para NAC versus placebo nas medidas de gravidade do jogo (PG-YBOCS).

Várias questões permanecem sem solução. A dose ideal de NAC para PG ainda é desconhecida. A dose usada no ECR de aumento foi notavelmente maior que a usada no estudo anterior. De acordo com dados pré-clínicos em ratos, concentrações mais baixas de NAC inibem a transmissão de Glu no núcleo nucleus accumbens, enquanto concentrações mais altas contra-atacam esse efeito [41] Dadas as propriedades glutamatérgicas do NAC e o papel do glutamato na aprendizagem e na memória em processos aditivos [42], seu uso tem sido proposto para pacientes que relatam desejo de jogar e para aqueles que também estão passando por uma intervenção psicossocial baseada em exposição.

4.2. Memantina

A memantina, um antagonista não competitivo do receptor NMDA com propriedades neuroprotetoras, está aprovada para a doença de Alzheimer e está sendo cada vez mais estudada em uma variedade de transtornos psiquiátricos [43]. Em pacientes com PG, a memantina diminuiu os escores do PG-YBOCS e o tempo gasto no jogo, melhorando também a função neurocognitiva relacionada à flexibilidade cognitiva [11]. Vinte e nove indivíduos foram incluídos em um estudo aberto de 10-semana. Após o tratamento com memantina (10 – 30 mg / dia), os resultados do PG-YBOCS e as horas gastas com o jogo diminuíram significativamente. Além disso, os indivíduos foram submetidos a avaliação cognitiva pré e pós-tratamento usando a tarefa de sinal de parada e a tarefa de deslocamento conjunto intradimensional / extradimensional (IDED) para avaliar a impulsividade e a flexibilidade cognitiva, respectivamente. No final do estudo, uma melhoria significativa no desempenho do IDED foi encontrada, provavelmente devido à modulação da memantina na transmissão glutamatérgica no PFC [44]. No entanto, a extensão em que a memantina exerce suas influências sobre os comportamentos de jogo através dos efeitos sobre a impulsividade ou compulsividade ainda não está clara [45].

Um estudo de caso clínico relata a eficácia da memantina no tratamento de um paciente com 23 anos de idade com transtorno obsessivo-compulsivo, transtorno dismórfico corporal e PG grave [12]. Uma resposta clínica foi observada após semanas 8 de tratamento com memantina, com mais controle sobre o jogo e menos tensão e excitação antecipatória.

A memantina parece reduzir a excitabilidade do Glu e melhorar a tomada de decisão impulsiva. Além disso, mostra-se promissor no tratamento de sintomas cognitivos e compulsivos em pacientes com JP11, 45].

4.3. Amantadine

Amantadina, uma droga antiglutamatérgica com ações adicionais na neurotransmissão dopaminérgica, foi avaliada no tratamento de PG e outros comportamentos compulsivos em indivíduos com doença de Parkinson [9, 46] Dados conflitantes foram relatados em relação ao uso de amantadina entre pacientes com doença de Parkinson [47]. Constatou-se ser seguro e eficaz em pacientes 17 com PG, reduzindo ou interrompendo impulsos e comportamentos de jogo [9]. Em um estudo transversal, a amantadina foi associada ao JP e a outros transtornos do controle dos impulsos [48].

Além disso, um estudo de caso sugeriu a possível utilidade no tratamento de pacientes com PG [8]. Uma melhora significativa nos sintomas do jogo sugere que a modulação farmacológica simultânea dos sistemas glutamatérgico e dopaminérgico pode reduzir o jogo no GP, possivelmente revertendo as alterações patológicas baseadas na neuroplasticidade determinadas pelos comportamentos aditivos.2].

4.4. Topiramato

O topiramato é um antagonista glutamatérgico e pró-fármaco GABAérgico que reduz significativamente o comportamento impulsivo e a compulsividade. Foi testado e considerado eficaz versus placebo em distúrbios em que impulsividade e desejo representam características centrais, como dependência de álcool, dependência de cocaína, bulimia nervosa e transtorno da compulsão alimentar periódica. Além disso, foi recentemente proposto que o topiramato também é um antagonista dos receptores AMPA, um subtipo de receptor de Glu que medeia comportamentos semelhantes aos da recidiva e está implicado nas alterações neuroadaptativas produzidas por drogas de abuso também [49].

Um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com 14 semanas, investigou o topiramato no JP [17]. Embora não tenham sido observadas diferenças significativas entre o grupo placebo e o grupo tratado com topiramato em relação às medidas de resultados primários (alteração na subescala de obsessões do PG-YBOCS), o topiramato reduziu a impulsividade (particularmente, impulsividade motora e não planeada), medida com a escala de impulsividade de Barratt (BIS). Os autores sugerem que o topiramato pode ser útil em subgrupos do JP caracterizados por altos níveis de impulsividade. Dannon et al. [16] compararam a eficácia do topiramato versus a fluvoxamina no tratamento do JP em um estudo de comparação cega-examinador com 12-semana. Embora os autores concluam que as monoterapias de topiramato e fluvoxamina podem ser eficazes no tratamento do PG, a melhora do PG-CGI para a fluvoxamina não alcançou significância estatística. Além disso, um menor número de desistências foi relatado no grupo de topiramato.

Além disso, em um paciente com transtorno bipolar e PG comórbido, Nicolato et al. [18relataram remissão completa do desejo e do comportamento do jogo após o topiramato ter sido adicionado ao tratamento padrão com lítio.

4.5. Acamprosato

O Acamprosato (acetil-homomurinato de cálcio) é um derivado da taurina e um agonista GABA inespecífico que promove um equilíbrio entre os neurotransmissores excitatórios e inibitórios (Glu e GABA). Liga-se especificamente aos receptores GABAB e parece bloquear os receptores Glu e inibir a sinalização glutamatérgica hiperativa [50]. Embora haja evidências acumuladas sugerindo que o acamprosato interfere com o sistema Glu ao antagonizar a atividade do receptor NMDA [51], seu mecanismo de ação ainda permanece incerto. Descobertas recentes sugerem o envolvimento de vias mediadas por cálcio [52]. Essas inconsistências talvez estejam relacionadas a fatores como a região cerebral examinada, a composição da subunidade do receptor NMDA, o estado de excitação neuronal e a presença de vários neuromoduladores endógenos do receptor NMDA, como as poliaminas [50, 53]. Acamprosato foi aprovado pelo FDA para dependência de álcool. Restauração do desequilíbrio entre as neurotransmissões excitatórias e inibitórias causadas pela exposição crônica ao álcool [53], verificou-se que aumenta a taxa de abstinência contínua de álcool e duplica os dias de abstinência cumulativa do álcool [54].

Resultados contrastantes têm sido relatados em seu uso no tratamento da PG [55]. Em um estudo aberto de 8-semana, após uma observação de semanas 2, o acamprosate melhorou significativamente os escores do PG-YBOCS e da Escala de Avaliação da Gravidade do Jogo (G-SAS), tanto as escalas do CGI quanto o número de episódios de jogos de azar [6]. Vinte e seis pacientes receberam a medicação (1,998 mg / dia). A principal medida de eficácia foi o PG-YBOCS. As medidas secundárias de eficácia incluíram as escalas G-SAS, Improvement Clinical Global Improvement (CGI) e Severity, classificação global de autoavaliação do paciente, Escala de Depressão de Hamilton (HDRS), Escala de Incapacidade de Sheehan (SDS) e seguimento da linha de tempo. de volta (TLFB).

Em contraste, um estudo paralelo não confirmou sua eficácia no comportamento de jogo [7]. Neste estudo aberto, os jogadores patológicos 8 tratados com acamprosato 999 mg / dia foram avaliados mensalmente por 6 meses para avaliar a recaída. Nenhum dos pacientes atingiu 6 meses de abstinência, definido como a ausência de qualquer comportamento de jogo durante o mês anterior à visita de acompanhamento. Escores VAS no início do estudo, após o mês 1, e na recaída não mostraram diferenças estatisticamente significativas. Nenhuma escala validada foi empregada para determinar a eficácia do acamprosato em impulsos e desejo de jogo.

4.6. Baclofeno

Baclofeno (beta- (4-clorofenil) -GABA) é um agonista do receptor GABAB que foi encontrado para suprimir tanto a aquisição de comportamentos de consumo de álcool em ratos como a ingestão diária de álcool em ratos com experiência em álcool. Ao inibir a liberação multivesicular do terminal pré-sináptico, diminui a sinalização de Glu sináptico [56] e inibe a permeabilidade do Ca2 + dos receptores NMDA. Em ratos, também suprime a liberação de dopamina estimulada pelo álcool na casca do núcleo accumbens [57].

Em um ensaio aberto [7], 9 pacientes que receberam baclofen foram avaliados em uma base mensal, a fim de avaliar as medidas de melhoria sustentada (ou seja, abstinência) e recaída. Nenhum dos pacientes atingiu 6 meses de abstinência, definido como a ausência de qualquer comportamento de jogo durante o mês anterior à visita de acompanhamento; apenas um paciente que recebeu baclofen atingiu 4 meses de abstinência. Escores VAS no início do estudo, após o mês 1, e na recaída não mostraram diferenças estatisticamente significativas.

4.7. Gabapentina e pregabalina

Os anticonvulsivantes, como a gabapentina e a pregabalina, têm múltiplos mecanismos de ação, incluindo a inibição dos canais de Na + e Ca2 + pré-sinápticos voltagem-dependentes, inibindo assim a recorrência de neurotransmissores, incluindo o glutamato. A gabapentina modula as neurotransmissões GABAérgica e glutamatérgica. Vários autores têm explorado o uso de gabapentina em transtornos por uso de substâncias. A gabapentina reverte os déficits de GABA e o excesso de Glu supostamente está subjacente à abstinência de álcool e à abstinência precoce. Reduz o consumo de álcool e o desejo, facilitando assim a abstinência [58]. A pregabalina é um análogo estrutural do GABA, semelhante à gabapentina. Também reduz a liberação de neurotransmissores excitatórios e a excitabilidade pós-sináptica. A FDA aprovou a pregabalina para epilepsia parcial, dor neuropática e transtornos de ansiedade generalizada. Além disso, a pregabalina tem sido extensivamente estudada na dependência de álcool e benzodiazepínicos [59]. Um estudo piloto de 6 meses investigou preliminarmente a potencial utilidade do seu uso em pacientes com PG (6 pacientes receberam pregabalina; 4 pacientes receberam gabapentina), com uma redução do desejo de jogo, medida pelo G-SAS [10]. Além disso, a pregabalina tem sido usada para tratar um caso de início de jogo associado ao citalopram [60]. Estudos futuros devem investigar o uso de gabapentina e pregabalina no tratamento da PG, uma vez que essa droga parece visar especificamente as características centrais de impulsividade, ansiedade e desejo.

4.8. Modafinil

Modafinil é um estimulante atípico, originalmente concebido para melhorar a vigília e vigilância no tratamento da narcolepsia e, por vezes, prescrito como um tratamento off-label para o transtorno de déficit de atenção / hiperatividade (TDAH). Embora seus mecanismos de ação não sejam completamente compreendidos, o modafinil não parece atuar como um liberador de monoamina, como é o caso de estimulantes semelhantes à anfetamina. Pelo contrário, o modafinil pode agir estimulando α-adrenoceptores, suprimindo a liberação de GABA, inibindo fracamente o transportador de dopamina, ou estimulando os neurônios hipotalâmicos contendo orexina [61, 62]. Enquanto a maioria dos estudos sugere uma base dopaminérgica para seus efeitos estimulantes [63], o modafinil demonstrou elevar os níveis extracelulares de glutamato em várias regiões do cérebro, incluindo o estriado dorsal, o hipocampo e o diencéfalo, sem afetar a síntese de glutamato [35, 64]. Numerosos relatórios clínicos demonstraram que o modafinil demonstra eficácia potencial no tratamento da dependência de cocaína [62].

Zack e Poulos [13], em um estudo duplo-cego controlado por placebo, tentou determinar se o modafinil (dose média 200 mg / dia) reduz os efeitos reforçadores do jogo de slot machine em sujeitos PG e se este efeito é mais forte em indivíduos com impulsividade alta versus baixa (N = 20). O tamanho da aposta declinou uniformemente em ambos os participantes de impulsividade alta e baixa tomando modafinil. Nos participantes com alta impulsividade, o modafinil diminuiu o desejo de jogar, a saliência das palavras do jogo, a desinibição e a tomada de decisões arriscadas. Nos participantes com baixa impulsividade, o modafinil aumentou os escores nesses índices. Os resultados mostraram que o modafinil teve efeitos bidirecionais nos dois grupos. A mesma amostra de pacientes foi reavaliada em um estudo prospectivo, com resultados clínicos destacando que o modafinil pode desencorajar os jogadores patológicos de perseguir as perdas, mas também incentivá-los a continuar apostando, ao invés de desistirem enquanto estão na frente [65]. Além disso, tem sido relatado um caso de relações temporais claras entre o tratamento com modafinil e o jogo patológico em um paciente com 39 anos de idade com história de narcolepsia e cataplexia associada [66].

5. Discussão

Há evidências substanciais indicando que os tratamentos farmacológicos direcionados à transmissão glutamatérgica são de utilidade potencial no tratamento da dependência de drogas. Dado que os achados neurobiológicos indicam que PG e dependência de drogas compartilham vias etiopatológicas comuns [5, 45], os medicamentos direcionados para a transmissão glutamatérgica podem ser úteis para o tratamento de vícios comportamentais (isto é, PG).

Os dados parecem confirmar a utilidade de direcionar o sistema glutamatérgico para o tratamento do JP, em particular agindo sobre o desejo e aumentando a retenção do tratamento.10, 15]. Medicamentos glutamatérgicos podem, de fato, oferecer algumas vantagens na prevenção da recidiva [4]. Recentemente, foi proposto que a dependência pode ser vista como o resultado de uma capacidade prejudicada de inibir a busca de drogas em resposta a contingências ambientais, devido a alterações na homeostase de Glu, com ativação combinada de receptores glutamatérgicos sensibilizados e receptores NMDA.2]. As drogas glutamatérgicas podem regular as complexas interações entre os sistemas glutamatérgico e dopaminérgico, atuando simultaneamente nos dois sistemas, de forma a melhor explorar.

Os estudos discutidos não são homogêneos em relação aos critérios utilizados para avaliar a eficácia dos tratamentos farmacológicos para o JP. De fato, alguns estudos consideram a ausência do comportamento do jogo como o desfecho primário, enquanto negligenciam importantes dimensões clínicas, incluindo sintomas de desejo e abstinência. Curiosamente, pesquisas sobre drogas glutamatérgicas ressaltam a importância de apontar a atenção clínica para a detecção e tratamento de sintomas cognitivos [29]. Os jogadores patológicos exibem um padrão de tomada de decisão que repetidamente ignora as consequências negativas a longo prazo, a fim de obter gratificação imediata ou alívio de estados desconfortáveis ​​associados ao seu vício. Uma variedade de processos cognitivos e emocionais influenciam a tomada de decisão [11]. Essas alterações (ie, a inflexibilidade cognitiva) podem contribuir para a escolha desviante em pacientes com PG e para a manutenção do distúrbio, como indiretamente confirmado pela eficácia potencial da terapia cognitiva focada na alteração da cognição irracional do jogo [67]. Visando esta dimensão clínica, ao longo da modulação farmacológica do sistema glutamatérgico, poderia ser uma perspectiva de tratamento útil e necessita de um estudo mais aprofundado.

Drogas que melhoram as habilidades de tomada de decisão e de funções executivas são menos conhecidas devido à complexidade dessas funções que compreendem diferentes subprocessos (isto é, recompensa, sensibilidade de punição e impulsividade). No entanto, pode-se argumentar que os agentes que visam esses subprocessos também podem melhorar a tomada de decisões. Além disso, os estimuladores cognitivos, como o modafinil, também podem ter efeitos benéficos, particularmente em indivíduos com alta impulsividade [13].

6. Perspectivas futuras

Os dados parecem confirmar a utilidade de direcionar o sistema glutamatérgico para o tratamento do JP, em particular atuando nos domínios cognitivo e compulsivo (impulsividade e inflexibilidade cognitiva). Embora os tratamentos empiricamente validados para o PG tenham graus variados de apoio, pouco se sabe sobre seus mecanismos de ação ou como terapias específicas podem funcionar melhor para indivíduos específicos. Diversos estudos foram conduzidos para testar a eficácia de antagonistas de opióides no tratamento do distúrbio, e uma hipótese genética ou uma história familiar de alcoolismo foi hipotetizada para regular a resposta a antagonistas de opióides em todos os grupos de diagnóstico [68]. Da mesma forma, estudos futuros devem investigar as características biológicas e psicológicas de pacientes com PG para os quais o tratamento glutamatérgico é apropriado. Com base nos conhecimentos atuais, sugerimos domínios clínicos e problemas de comorbidade que podem ajudar a orientar os médicos na seleção de estratégias adequadas de tratamento glutamatérgico (Figura 2). Esse modelo pode fornecer a base e a justificativa para orientar a seleção de farmacoterapias em alguns grupos de pacientes com PG. Futuras investigações são certamente necessárias para confirmar o algoritmo de tratamento que propomos.

Figura 2 

Domínios clínicos e questões de comorbidade na seleção de estratégias de tratamento glutamatérgico no tratamento do jogo patológico.

Após a administração de cocaína, foi observada a homeostase do núcleo nucleus accumbens interrompida. Uma marca registrada da homeostase interrompida é uma diminuição na expressão e função do principal transportador de Glu, GLT-1 [69]. Estudos futuros devem investigar seu papel no PG e a utilidade potencial de drogas que atuam na modulação da expressão de transportadores de neurotransmissores Glu via ativação gênica (ie, ceftriaxona) [70].

Além de Glu e DA, outros fatores, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), podem estar envolvidos na ação de agentes glutamatérgicos no JP [71]. Os fatores neurotróficos mostraram-se modulados por eventos ambientais em várias condições psicopatológicas [72], e seu papel foi confirmado na fisiopatologia do JP [73]. Estudos futuros devem ajudar a entender o papel potencial da modulação glutamatérgica nos níveis de neurotrofinas em pacientes com PG.

Futuras investigações se beneficiariam de ensaios clínicos controlados por placebo para delinear os verdadeiros benefícios dos medicamentos glutamatérgicos para o tratamento do JP. Além disso, pesquisas futuras poderiam se beneficiar de desafios farmacológicos em combinação com técnicas de neuroimagem para lançar luz sobre o papel do Glu na fisiopatologia do JP. A nova pesquisa de PG neurobiológica deve incluir controles pareados, explicar os problemas de comorbidade e diferenciar entre preferências de jogo. Espera-se, portanto, que as investigações em subgrupos específicos forneçam mais informações sobre a fisiopatologia do transtorno nesses grupos e talvez levem a terapias mais personalizadas e eficientes. Estudos futuros também devem enfocar as conexões funcionais entre os sistemas dopaminérgico e glutamatérgico, a fim de lançar luz sobre os complexos mecanismos neurobiológicos subjacentes ao desenvolvimento do comportamento de jogo mal-adaptativo.

Abreviaturas

PG:Jogo patológico
Glu:Glutamato
DA:Dopamina
NMDA:N-metil-d-aspartato
AMPA:α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoazole-propiônico
GABA:Ácido gama-aminobutírico
CSF:Líquido cefalorraquidiano
NAC:N-acetilcisteína
RCT:Teste controlado e aleatório
PG-YBOCS:Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale modificado para PG
G-SAS:Escala de Avaliação de Gravidade de Jogo.
 

Conflito de interesses

Os autores declaram não haver conflito de interesses em relação à publicação deste artigo.

Referências

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