Dependência e Cognição (2010)

. 2010 Dec; 5 (2): 4 – 14.

PMCID: PMC3120118

Sumário

As regiões cerebrais e os processos neurais subjacentes ao vício se sobrepõem extensivamente aos que suportam funções cognitivas, incluindo aprendizado, memória e raciocínio. A atividade de drogas nessas regiões e processos durante os estágios iniciais do abuso promove fortes associações desadaptativas entre o uso de drogas e estímulos ambientais que podem estar por trás de futuros desejos e comportamentos de busca de drogas. Com o uso continuado de drogas, surgem déficits cognitivos que exacerbam a dificuldade de estabelecer abstinência sustentada. O cérebro em desenvolvimento é particularmente suscetível aos efeitos das drogas de abuso; exposições pré-natais, infantis e adolescentes produzem mudanças duradouras na cognição. Pacientes com doença mental têm alto risco de abuso de substâncias, e o impacto adverso na cognição pode ser particularmente deletério em combinação com problemas cognitivos relacionados aos seus transtornos mentais.

A dependência de drogas se manifesta clinicamente como busca compulsiva de drogas, uso de drogas e desejos que podem persistir e recorrer mesmo após longos períodos de abstinência. Do ponto de vista psicológico e neurológico, o vício é um distúrbio da cognição alterada. As regiões do cérebro e os processos subjacentes ao vício se sobrepõem extensivamente àqueles que estão envolvidos em funções cognitivas essenciais, incluindo aprendizagem, memória, atenção, raciocínio e controle de impulsos. As drogas alteram a estrutura e a função normal do cérebro nessas regiões, produzindo mudanças cognitivas que promovem o uso continuado de drogas por meio da aprendizagem mal-adaptativa e impedem a aquisição de comportamentos adaptativos que apóiam a abstinência.

Em uma revisão 2005, Steven Hyman declarou a concepção neurológica atual do abuso de drogas de forma concisa: Caracterizando a dependência como uma doença de "aprendizagem patológica", ele escreveu: "A adicção representa uma usurpação patológica dos mecanismos neurais de aprendizagem e memória que sob circunstâncias normais servem para moldar os comportamentos de sobrevivência relacionados à busca de recompensas e às pistas que os predizem ”.

Este artigo revisa o conhecimento atual sobre os efeitos cognitivos de drogas e seus fundamentos neurológicos. Esses efeitos podem ser particularmente prejudiciais quando os indivíduos são expostos a drogas durante o desenvolvimento cerebral, que vai desde o período pré-natal até a adolescência, e em indivíduos com transtornos mentais. Uma compreensão dessas questões ajudará os clínicos de abuso de substâncias a identificar e responder às mudanças cognitivas que afetam as respostas dos pacientes ao tratamento.

UM PROCESSO MULTISTAGE

Revisões recentes caracterizam o vício como um processo de duas etapas. No primeiro estágio, o consumo ocasional de drogas pelo indivíduo torna-se cada vez mais crônico e descontrolado. A fonte neurológica desses sintomas é a desregulação induzida por drogas do sistema de recompensa do cérebro (). Normalmente, o aumento da sinalização da dopamina dentro desse sistema - especificamente, no estriado ventral ou no nucleus accumbens (NAc) - produz sensações prazerosas que orientam os organismos a buscar e realizar condições e atividades que sustentam a vida, como localizar ambientes de apoio, comer e fazer sexo. . Drogas de abuso hiperativam este sistema, desencadeando aumentos abruptos e grandes na sinalização de dopamina de NAc, produzindo sensações intensas que motivam o uso de drogas adicionais, e promovendo a formação de associações de estímulo de drogas mal-adaptativas ().

Indivíduos no segundo estágio do processo aditivo apresentam características clínicas adicionais, incluindo sintomas de abstinência durante a abstinência precoce, vulnerabilidade persistente à recaída e alterações na tomada de decisão e outros processos cognitivos. Embora a modificação do sistema de recompensa dopaminérgico continue sendo importante nesse estágio, provavelmente não é suficiente para manter essas mudanças complexas e duradouras. resumir evidências que implicam alterações induzidas por drogas em sinais transportados pelo neurotransmissor glutamato da área do cérebro que é primariamente associada ao julgamento - o córtex pré-frontal - ao NAc. enfatizar mudanças nos circuitos de estresse cerebral e reforçamento negativo (ou seja, efeitos que motivam a ingestão de medicamentos, causando desconforto durante a abstinência, como o aparecimento de sintomas de abstinência). Assim, enquanto o uso precoce de drogas promove associações de estímulo-droga mal-adaptativas que contribuem para a busca e o uso de drogas, estágios posteriores interrompem os processos cognitivos e outros que são importantes para a abstinência bem-sucedida.

A extensão total dos impactos das drogas sobre a cognição ainda não é conhecida, mas pesquisas indicam que indivíduos viciados têm alterações em regiões do cérebro, incluindo o estriado, o córtex pré-frontal, a amígdala e o hipocampo (; ; ; ). Essas mesmas regiões estão subjacentes à memória declarativa - as memórias que definem um indivíduo, sem as quais seria difícil gerar e manter um conceito de self (; ; ; ). A capacidade das drogas de agir sobre os substratos da memória declarativa sugere que seu impacto na cognição é potencialmente extremamente abrangente.

EFEITOS COGNITIVOS DA ADMINISTRAÇÃO AGRO-DROGA

Os médicos geralmente observam que os pacientes em tratamento para dependência se tornam altamente vulneráveis ​​à recaída quando retornam a contextos ou ambientes onde seu vício se desenvolveu (; ). Pesquisas clínicas confirmam que pistas associadas ao abuso de substâncias provocam respostas fisiológicas e desejos por drogas (). Os animais de laboratório também desenvolvem associações poderosas e comportamentos de resposta-sugestão na presença de estímulos relacionados a drogas. Por exemplo, os animais que recebem uma droga em um compartimento de uma gaiola dupla subsequentemente gravitarão àquele compartimento mais do que ao compartimento alternativo. Este fenómeno, conhecido como preferência de local condicionado, foi demonstrado em estudos utilizando nicotina, etanol, anfetaminas, metanfetaminas, cocaína, morfina, cannabis e cafeína ().

A formação de associações de drogas-estímulo

O modelo multiestágio de dependência atribui fortes respostas dos indivíduos dependentes de drogas a um processo de aprendizagem que incute fortes associações de estímulo a drogas (por exemplo, ). Nessa visão, o indivíduo que toma uma droga percebe seu ambiente atual como altamente significativo (saliente) e faz conexões mentais excepcionalmente fortes entre as características desses ambientes e o intenso prazer da droga. Posteriormente, quando ele ou ela reencontra esses recursos, as associações poderosas se reafirmam, consciente ou inconscientemente, e são experimentadas como estímulos para a busca de drogas e a tomada de drogas. Consistente com este relato, expondo indivíduos dependentes a sugestões associadas ao abuso de substâncias, juntamente com respostas fisiológicas e desejos por drogas, mudanças nos níveis de atividade das regiões cerebrais envolvidas na aprendizagem e memória (estriato, amígdala, córtex orbitofrontal, hipocampo tálamo e ínsula esquerda) (; ).

Os efeitos agudos da anfetamina, nicotina e cocaína se encaixam diretamente nesse cenário. Cada um destes medicamentos demonstrou melhorar de forma acentuada a aprendizagem e / ou a atenção (; ; ). Por exemplo, a ideia de que fumar é um estimulador cognitivo é bem aceita pelos pesquisadores e pelo público em geral. Numerosos estudos confirmaram que os processos cognitivos dos animais de laboratório melhoram imediatamente após a administração da nicotina (). Achados semelhantes em estudos iniciais com fumantes humanos não foram conclusivos, porque os participantes do estudo eram fumantes que receberam nicotina após um período de abstinência. Os aprimoramentos observados podem ter refletido a reversão dos efeitos de abstinência, em vez de melhorias em relação aos seus poderes cognitivos normais. Uma revisão subsequente da literatura, no entanto, sugere que a nicotina aguda aumenta o tempo de reação e a atenção em indivíduos sem ingênuo à nicotina (). A cocaína produziu efeitos semelhantes em um estudo de ratos que foram tratados com a droga e, em seguida, expostos a um estímulo sensorial; os animais exibiram ativação neural aumentada quando mais tarde reexposta ao estímulo ().

Embora todas as drogas de abuso estimulem o aprendizado de fortes associações de estímulo a drogas e busca de drogas induzidas por pistas, algumas parecem ter efeitos mistos em outros tipos de aprendizado e cognição. Por exemplo, um estudo clínico dos efeitos agudos da morfina e oxicodona concluiu que essas drogas têm impactos variáveis ​​na cognição: tanto a lembrança de prosa masculina melhorada quanto a morfina afetaram levemente o desempenho de ambos os sexos em um teste de memória operacional no qual foram convidados a repetir um conjunto de dígitos na ordem inversa (). Em outro estudo, os camundongos receberam morfina ou soro fisiológico e foram treinados para fugir quando uma luz indicou que um choque no pé era iminente; embora os camundongos tratados com morfina tivessem uma pontuação mais alta na frequência e rapidez com que evitavam os choques, os pesquisadores atribuíram isso ao aumento da atividade motora, em vez de aumentar a aprendizagem (). Em contraste com os efeitos dos opióides na cognição, os do álcool são claros, embora bidirecionais: altas doses perturbam os processos cognitivos (), enquanto doses baixas podem melhorar a aprendizagem (; ).

A persistência das associações de drogas-estímulo

Pesquisas recentes têm procurado explicar a capacidade notavelmente duradoura de associações de estímulo-droga desadaptativas para influenciar o comportamento e provocar recaídas. Estudos mostraram que muitas substâncias abusadas podem remodelar as vias de comunicação entre os neurônios (plasticidade sináptica), o que poderia contribuir tanto para a formação quanto para a persistência de associações de estímulo-droga mal-adaptativas.

A cocaína e a nicotina podem induzir diretamente uma forma de plasticidade sináptica, o fortalecimento das conexões neurais através de um processo conhecido como potenciação de longo prazo (LTP; ver Aprendizagem na mente e no cérebro, na página 8 e tabela 1) (; ). A anfetamina pode melhorar a LTP (). A maconha ativa o sistema endocanabinoide, resultando em inibição em alguns casos e facilitação em outros tanto da LTP quanto da depressão de longo prazo (LTD), outra forma de plasticidade sináptica na qual as conexões entre os neurônios se tornam menos responsivas (; ; ). O etanol interrompe consistentemente a LTP enquanto melhora o LTD (). A morfina inibe a LTP de neurônios que exibem controle inibitório da atividade neural através do neurotransmissor ácido gama-aminobutírico (GABA) (). A inibição da atividade do GABA poderia levar a um aumento geral da atividade neural em todo o cérebro, o que poderia levar à formação de associações mais fortes do que as que normalmente ocorreriam, incluindo associações de contexto de drogas mal-adaptativas.

TABELA 1  

Efeitos de drogas na plasticidade sináptica

Fortalecendo a evidência de que as drogas promovem associações duradouras de estímulo medicamentoso afetando a plasticidade sináptica, estudos demonstraram que as mesmas proteínas que participam das reações bioquímicas sequenciais (cascatas de sinalização celular) que controlam a plasticidade sináptica Figura 1) entram em cena nos comportamentos de busca de drogas. Por exemplo, em um experimento, os pesquisadores mostraram que quando os ratos foram para uma área de gaiola que haviam sido treinados para se associarem à cocaína, os níveis de proteínas associadas ao aprendizado - proteína quinase regulada por sinal extracelular (ERK), elemento de resposta AMP cíclica. ligação (CREB), Elk-1 e Fos - aumentaram em seu NAc (). Além disso, quando os ratos foram tratados com um composto que suprime a ERK, eles pararam de preferir a área da gaiola a uma em que receberam solução salina e mostraram uma diminuição em três participantes bioquímicos da LTP (CREB, Elk-1 e Fos). NAc.

FIGURA 1  

Uma cascata de sinalização celular no aprendizado e na memória

DEFICITOS COGNITIVOS NO ABUSO DE DROGAS CRÔNICAS

Os usuários de drogas que progridem para o segundo estágio da dependência estão sujeitos a retirada quando iniciam a abstinência. Muitas drogas produzem sintomas de abstinência relacionados à cognição que podem dificultar a abstinência. Esses incluem:

A nicotina fornece um exemplo familiar de mudanças cognitivas na abstinência. Tanto nos fumantes crônicos como nos modelos animais de dependência à nicotina, a cessação da administração de nicotina está associada a déficits na memória de trabalho, atenção, aprendizagem associativa e adição e subtração em série (; ; ; ; ; ; ; ). Além disso, demonstrou-se que a gravidade das diminuições no desempenho cognitivo durante os períodos de abstinência ao fumo prediz recaída (; ). Embora esses déficits geralmente se dissipem com o tempo, uma dose de nicotina os atenua rapidamente () - uma situação que pode contribuir para algumas recaídas. Assim, o abuso crônico de substâncias pode levar a déficits cognitivos particularmente pronunciados durante os primeiros períodos de abstinência.

Embora os déficits cognitivos associados à abstinência de drogas sejam frequentemente temporários, o uso a longo prazo também pode levar a um declínio cognitivo duradouro. A natureza dos déficits varia de acordo com a droga específica, o ambiente e a composição genética do usuário (ver Genes, Drogas e Cognição, na página 11). Em geral, no entanto, eles prejudicam a capacidade de aprender novos padrões de pensamento e comportamento que levam a uma resposta bem-sucedida ao tratamento e à recuperação.

Por exemplo, usuários de cannabis de longo prazo têm dificuldade de aprendizagem, retenção e recuperação de palavras ditadas, e tanto os usuários de longo como de curto prazo mostram déficits na estimativa de tempo (), embora quanto tempo esses déficits persistam ainda não é conhecido. Como outro exemplo, os usuários crônicos de anfetaminas e heroína mostram déficits em uma variedade de habilidades cognitivas, incluindo fluência verbal, reconhecimento de padrões, planejamento e a habilidade de mudar a atenção de um quadro de referência para outro () Os déficits de tomada de decisão assemelham-se aos observados em indivíduos com danos - ao córtex pré-frontal, sugerindo que ambas as drogas alteram a função nessa área do cérebro ().

Um par de estudos recentes sugere que algumas perdas cognitivas induzidas por metanfetamina podem ser parcialmente recuperadas com abstinência prolongada (; ). Avaliados quando abstinentes por menos de 6 meses, os usuários crônicos de metanfetamina pontuaram menos que controles não expostos em testes de função motora, memória para palavras faladas e outras tarefas neuropsicológicas. Os déficits estavam associados a uma escassez comparativa de transportadores de dopamina (proteínas que regulam a dopamina) e reduziam a atividade celular (metabolismo) no tálamo e NAc. Quando retestado após 12 para 17 meses de abstinência, a função motora e a memória verbal dos usuários de drogas aumentaram para níveis próximos aos do grupo controle, e os ganhos se correlacionaram com o retorno aos níveis normais de transportador nos níveis estriados e metabólicos no tálamo; no entanto, outros déficits neuropsicológicos permaneceram, juntamente com o metabolismo deprimido no NAc.

Noutro estudo, os toxicodependentes da 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA, ecstasy) continuaram a registar resultados relativamente fracos em testes de evocação imediata e tardia de palavras faladas, mesmo após anos 2.5 de abstinência (). Em um estudo de usuários de drogas que declararam preferência primária por cocaína ou heroína, os déficits na função executiva - definidos como mudanças na fluência, memória de trabalho, raciocínio, inibição de resposta, flexibilidade cognitiva e tomada de decisão - permaneceram após até 5 meses de abstinência ().

Uma questão importante é se o benefício cognitivo da nicotina persiste quando o fumo muda de esporádico para crônico. Em alguns estudos com animais, a administração crônica de nicotina melhorou as capacidades cognitivas, como a atenção, mas outros estudos descobriram que as melhorias iniciais diminuíram com o tratamento crônico (). Além disso, vários estudos recentes mostraram que o tabagismo e um histórico de tabagismo passado estão associados ao declínio cognitivo. Por exemplo, em um estudo com homens e mulheres de meia-idade, a velocidade cognitiva dos fumantes diminuiu quase o dobro da dos não fumantes em relação aos anos 5; Além disso, os declínios na flexibilidade cognitiva dos fumadores e na cognição global ocorreram nos tempos 2.4 e 1.7 vezes as respectivas taxas de não fumadores (). As pontuações recentes de desistentes nestas áreas foram semelhantes às dos fumantes, e ex-fumantes realizaram níveis intermediários entre fumantes e não-fumantes.

Da mesma forma, em outro estudo, o desempenho dos fumantes deteriorou-se mais do que os não-fumantes em relação aos testes de memória verbal e velocidade de busca visual; A velocidade de busca visual dos ex-fumantes também desacelerou mais do que os não-fumantes (). Embora alguns estudos iniciais tenham sugerido que o fumo pode retardar o declínio cognitivo associado à doença de Alzheimer (), estudos de seguimento falharam em confirmar isso, e outros correlacionaram quantidade e duração do tabagismo com maior risco de doença de Alzheimer ().

Estudos laboratoriais demonstraram alterações no funcionamento neuronal relacionadas à nicotina que poderiam estar por trás do declínio cognitivo que persiste mesmo após prolongada abstinência. Por exemplo, a auto-administração de nicotina em ratos foi associada a uma diminuição nas moléculas de adesão celular, a uma diminuição na produção de novos neurónios e a um aumento na morte celular no hipocampo (). Tais mudanças podem resultar em mudanças cognitivas de longa duração que contribuem para a tomada de decisões e vício deficientes.

DROGAS DE ABUSO E CÉREBRO EM DESENVOLVIMENTO

O cérebro humano continua a desenvolver e consolidar importantes vias neurais desde o período pré-natal até a adolescência. Ao longo desses anos, o cérebro é altamente maleável e as alterações de plasticidade neural induzidas pelo medicamento podem desviar o curso normal da maturação cerebral.

Exposições pré-natais

As conseqüências da exposição pré-natal ao álcool são bem conhecidas: os distúrbios do espectro fetal do álcool são a principal causa de retardo mental nos Estados Unidos (). Além disso, a exposição fetal ao álcool aumenta a suscetibilidade a problemas posteriores de abuso de substâncias ().

Exposições pré-natais a várias outras drogas têm efeitos deletérios significativos na cognição e no comportamento que podem não atingir o nível de retardo mental. Em um estudo, 5-year-olds cujas mães usaram álcool, cocaína e / ou opiáceos durante a gravidez classificado abaixo de controles não expostos em habilidades de linguagem, controle de impulsos e atenção visual. Não houve diferenças significativas entre os dois grupos de crianças em inteligência, destreza visual / manual ou atenção sustentada; no entanto, ambos os grupos colocaram abaixo dos meios normativos sobre estas medidas (). Outro estudo documentou déficits de memória em crianças com 10 anos de idade que haviam sido expostas durante o período pré-natal ao álcool ou à maconha ().

Pesquisas clínicas e laboratoriais implicaram a exposição pré-natal à metanfetamina tanto nos déficits cognitivos quanto na estrutura cerebral alterada. Por exemplo, um estudo correlacionou menor tempo de atenção e memória atrasada com volume reduzido no putâmen (−18 por cento), globus pallidus (−27 a −30 por cento) e hipocampo (−19 a −20 por cento) entre crianças 15 com 3 para 16 anos que foram expostos ao estimulante pré-natal, em comparação com os controles (). As crianças expostas a drogas também exibiram uma memória espacial e uma integração visual / motora de longo prazo mais precárias. Outro estudo documentou mudanças estruturais no córtex frontal e parietal de crianças com 3 e 4 anos de idade que foram expostas no período pré-natal à metanfetamina (). Em estudos de laboratório, ratos que foram tratados com metanfetamina durante a gravidez deram à luz filhotes que, quando atingiram a idade adulta, demoraram a aprender relações espaciais e exibiram comprometimento da memória espacial (; ).

Os efeitos da exposição pré-natal ao tabaco são particularmente preocupantes porque muitas mulheres grávidas fumam - em uma estimativa, acima de 10 por cento nos Estados Unidos (). No utero exposição a subprodutos do tabaco tem sido associada a déficits cognitivos em animais de laboratório e adolescentes humanos (). Alguns estudos sugerem que essa exposição pode diminuir a inteligência geral; por exemplo, encontrou-se uma lacuna de ponto 12 em QI em escala real entre adolescentes expostos e não expostos de classe média (por exemplo, ). Em outro estudo, as chances de ter déficit de atenção e hiperatividade (TDAH) foram mais de três vezes maiores para os adolescentes cujas mães fumaram durante a gravidez, em comparação com os filhos de mães que não fumavam ().

Déficits cognitivos após a exposição pré-natal ao tabagismo podem refletir alterações cerebrais estruturais. Em um estudo, fumantes adolescentes expostos durante o período pré-natal apresentaram maiores déficits de memória visuoespacial em conjunto com alterações na função para-hipocampal e hipocampal em comparação com adolescentes fumantes não expostos no período pré-natal (). Imagens do cérebro de adolescentes fumantes e não-fumantes que foram expostos ao tabagismo no período pré-natal revelaram redução da espessura cortical () e alterações estruturais na substância branca cortical (). Além disso, em ratos, a exposição pré-natal à nicotina diminuiu a atividade neural relacionada à memória no hipocampo e resultou em déficits na aprendizagem de esquiva ativa, com ratos expostos ao sexo masculino e feminino expostos ao parto apresentando significativamente menos respostas corretas quando adultos jovens (). Esses déficits persistiram até a idade adulta entre os ratos machos, mas não as fêmeas.

Entre as consequências adversas da exposição pré-natal ao medicamento está o risco elevado de se tornar um usuário de drogas na vida adulta (). Isso é preocupante, pois pode levar a uma espiral descendente que se manifesta através das gerações e destrói as estruturas familiares. Múltiplos fatores podem contribuir para o aumento do risco de abuso futuro de substâncias, incluindo os efeitos da exposição pré-natal a medicamentos na cognição. Como já analisado, o risco de desenvolver TDAH é muito maior em adolescentes cujas mães fumaram durante a gravidez (). O TDAH é frequentemente associado ao abuso de substâncias (; ), sugerindo uma ligação entre tais mudanças na cognição e abuso futuro de drogas. Mais trabalho é necessário para entender os mecanismos subjacentes ao aumento do risco de abuso de drogas associado à exposição pré-natal.

Exposição Adolescente

A adolescência é um período de alto risco para o abuso de substâncias. A maioria dos fumantes viciados primeiro formou o hábito durante a adolescência (). Fumar adolescente afeta fortemente a cognição. Fumantes adolescentes obtiveram resultados piores do que os não-fumantes pareados por idade em testes de memória de trabalho, compreensão verbal, aritmética oral e memória auditiva (; ). Esses déficits foram resolvidos após a cessação do tabagismo, com exceção da memória de trabalho e do desempenho aritmético, que permaneceram em níveis comparativamente baixos. Em ratos, a exposição à nicotina durante a adolescência foi associada a déficits de atenção visoespacial, aumento da impulsividade e aumento da sensibilidade dos terminais de dopamina cortical pré-frontal medial na idade adulta (). Além disso, ratos adolescentes tratados com nicotina tiveram mudanças duradouras na sensibilidade da cascata de sinalização celular da adenilil ciclase (ver Figura 1), um segundo caminho de mensageiro envolvido em muitos processos, incluindo aprendizagem e memória (). Esses achados se encaixam bem com estudos demonstrando que a nicotina inicialmente pode melhorar alguns processos cognitivos, mas com o uso continuado pode ocorrer adaptação, levando à dissipação desses efeitos e até mesmo déficits (para revisão, ver ).

O tabagismo na adolescência pode promover o declínio cognitivo indiretamente, através da promoção de outros transtornos. Por exemplo, o uso de cigarros por adolescentes está associado a episódios posteriores de depressão (), uma doença que por sua vez está associada a efeitos negativos na cognição (). Uma investigação de laboratório esclareceu essa relação: ratos adultos expostos à nicotina durante a adolescência mostraram-se menos sensíveis que controles a estímulos recompensadores / apetitivos e mais responsivos a estímulos de estresse e ansiogênicos ().

Exposições adolescentes a outras substâncias de abuso, como álcool, maconha e MDMA, também causam rupturas persistentes da cognição (; ; ; ). Esses achados indicam que o cérebro adolescente, que ainda está em desenvolvimento, é suscetível a insultos pelo uso e abuso de drogas, e tal insulto pode resultar em mudanças duradouras no afeto e na cognição.

DROGAS DE ABUSO E DOENÇA MENTAL

Déficits cognitivos relacionados a drogas podem ser particularmente prejudiciais ao bem-estar de indivíduos cujo desempenho cognitivo já esteja comprometido por um transtorno mental. Além disso, indivíduos que sofrem de transtornos mentais abusam de drogas em taxas mais altas do que a população em geral. O abuso de substâncias é quase duas vezes mais prevalente entre adultos com sofrimento psicológico grave ou episódios depressivos maiores do que entre os controles pareados por idade (p. 85), e estima-se que mais da metade dos indivíduos americanos com distúrbios farmacológicos (excluindo álcool) também apresentem distúrbios mentais (). Num estudo 1986, as taxas de tabagismo se aproximaram de 30 por cento em controles populacionais, 47 por cento em pacientes com transtorno de ansiedade ou transtorno depressivo maior, 78 por cento em pacientes com mania e 88 por cento em pacientes com esquizofrenia ().

O caso do tabagismo e da esquizofrenia fornece um exemplo de um transtorno mental que apresenta déficits cognitivos em combinação com o abuso de uma droga que causa declínio cognitivo. Tal como acontece com muitas comorbidades, o tratamento eficaz provavelmente exigirá desembaraçar as razões pelas quais as duas condições co-ocorrem tão freqüentemente:

  • Algumas evidências sugerem que os pacientes com esquizofrenia fumam para se automedicarem. Por exemplo, fumar reverte os déficits de pacientes esquizofrênicos na capacidade do cérebro de adaptar suas respostas a estímulos (gating sensorial), o que poderia reduzir a capacidade de filtrar informações, e poderia explicar algumas das perturbações cognitivas vistas no transtorno mental. Pesquisadores descreveram essa característica da esquizofrenia como uma variante do gene da subunidade do receptor acetilcolinérgico nicotínico α7 (). Consistente com este ponto de vista é uma observação de que os pacientes fumam menos quando recebem a clozapina antipsicótica, que independentemente alivia esse déficit, do que quando recebem haloperidol, o que não o faz ().
  • Também foi proposto que pacientes com esquizofrenia fumam para aliviar os efeitos colaterais da medicação antipsicótica (). Uma observação que sustenta esta ideia é que os pacientes com esquizofrenia fumam mais após receberem o haloperidol antipsicótico do que quando não medicados ().
  • Outra explicação sugerida para a ligação entre tabagismo e esquizofrenia é que o próprio fumo pode precipitar a esquizofrenia em pessoas predispostas a desenvolver a doença. Entre os esquizofrênicos, os fumantes têm um início mais precoce da doença, requerem internações hospitalares com mais frequência e recebem doses mais altas de medicamentos antipsicóticos (; ; ).

Outro transtorno cognitivo que está fortemente associado ao tabagismo é o TDAH. Curiosamente, os sintomas cognitivos associados ao TDAH são semelhantes aos exibidos durante a abstinência de nicotina, e ambos foram atribuídos a alterações no sistema acetilcolinérgico (; ). A alta prevalência de tabagismo entre indivíduos com TDAH (; ) pode ser uma tentativa de se automedicar, porque o uso agudo de nicotina pode reverter alguns déficits de atenção do TDAH (). O desejo de evitar a abstinência pode ser uma motivação particularmente forte para continuar fumando nessa população, já que os indivíduos com TDAH sofrem sintomas de abstinência mais graves do que os controles pareados por idade sem o transtorno (), e os aumentos dos sintomas de TDAH após a cessação do tabagismo estão associados a um maior risco de recaída (). Como observado acima, no entanto, a continuação do tabagismo por si só pode levar ao declínio cognitivo (; ) e, portanto, pode exacerbar os sintomas relacionados ao TDAH.

Junto com a nicotina, o TDAH também está associado ao abuso de estimulantes, como anfetaminas e cocaína, e drogas psicoativas, como a cannabis (; ; ). Esse abuso também pode representar tentativas de automedicação, pois os estimulantes são usados ​​para tratar os sintomas de TDAH (; ) tais como défices de atenção e memória de trabalho (). Algumas das aflições do TDAH podem refletir uma redução na função dopaminérgica (), que pode ser parcialmente compensado por drogas de abuso ().

IMPLICAÇÕES CLÍNICAS

A literatura revisada aqui destaca a importância de se considerar as funções cognitivas passadas e presentes no tratamento de pacientes para dependência, já que mudanças cognitivas relacionadas a drogas podem direcionar os pacientes para respostas e ações que contribuem para o ciclo de dependência. Os clínicos enfrentam o desafio de ajudar os pacientes a dominar estratégias adaptativas para superar as fortes associações que contribuem para a recaída quando os pacientes retornam aos ambientes associados ao uso anterior de substâncias. Além disso, os déficits cognitivos podem dificultar a capacidade do paciente de se beneficiar do aconselhamento, e mais sessões e / ou lembretes podem ser necessários para ajudar esses pacientes a incorporar estratégias de manutenção da abstinência em suas rotinas diárias.

A pesquisa sobre as mudanças na cognição que acompanham o vício e os substratos neurais da aprendizagem e da dependência ainda está em sua infância, mas tem potencial para reformular pontos de vista sobre o vício. Por exemplo, uma descoberta recente que gerou empolgação no campo da dependência é que os fumantes que sofreram danos à ínsula muitas vezes perderam seu desejo de fumar (). Os autores deste achado propuseram que a ínsula está envolvida no desejo consciente de fumar e que as terapias que modulam a função ínsula podem facilitar a cessação do tabagismo. Também pode ser que os danos à ínsula tenham um efeito similar no desejo de usar outras drogas de abuso (para uma revisão ver ).

Uma melhor compreensão de como as substâncias de abuso alteram os processos cognitivos é necessária para desenvolver novos agentes terapêuticos para tratar a dependência e melhorar os déficits cognitivos. Esta é uma questão complexa, no entanto, como diferentes drogas de abuso parecem alterar diferentes processos cognitivos e vias de sinalização celular. Mesmo entre os usuários do mesmo medicamento, os impactos cognitivos serão diferentes dependendo das variações dos fatores ambientais e da genética. Entender a influência do background genético de um indivíduo na manifestação dos sintomas é uma área crítica para futuras pesquisas, mantendo a promessa de informar tratamentos mais eficazes que possam ser adaptados ao genótipo do indivíduo. Finalmente, compreender como a exposição pré-natal a drogas de abuso altera o desenvolvimento neural deve ser uma alta prioridade, já que a exposição pré-natal aumenta a suscetibilidade da nova geração ao vício e a outros problemas.

APRENDENDO NA MENTE E NO CÉREBRO

Uma mente aprende: captura e armazena informações e impressões e descobre relacionamentos entre eles. Para a mente aprender, os eventos devem ocorrer no cérebro. Entre as evidências mais convincentes para essa ideia, estão muitos casos de indivíduos que sofreram reduções drásticas de sua capacidade de aprender após sofrerem lesões cerebrais. O mais famoso, talvez, é Henry Molaison, que, após a remoção cirúrgica do extenso tecido cerebral na idade de 27 para controlar sua epilepsia, perdeu inteiramente sua memória declarativa de longo prazo () para que durante os restantes anos 55 da sua vida, ele não pudesse recordar nada do que lhe aconteceu mais do que alguns minutos antes.

A pesquisa em neurociência correlacionou o aprendizado com a elaboração de redes neurais no cérebro. Muitos experimentos estabeleceram que, à medida que a aprendizagem ocorre, neurônios selecionados aumentam seus níveis de atividade e formam novas conexões, ou fortalecem conexões estabelecidas, com redes de outros neurônios. Além disso, técnicas experimentais que impedem a atividade neuronal e o trabalho em rede inibem o aprendizado.

Pesquisas em neurociência com animais estão elucidando como o cérebro constrói e mantém as redes neurais que suportam o aprendizado. Um processo identificado, a potenciação de longo prazo (LTP), possui características que paralelam aspectos-chave da aprendizagem.

  • Quando aprendemos a associar duas idéias ou sensações, é provável que a ocorrência de uma invoque a lembrança da outra. Da mesma forma, na LTP, um neurônio que recebe estimulação forte ou de alta frequência de outro neurônio responde tornando-se mais sensível a estímulos futuros da mesma fonte;
  • O material recentemente aprendido entra em nossa memória de curto prazo e pode ou não se estabelecer posteriormente em nossa memória de longo prazo. Do mesmo modo, a LTP tem uma fase inicial durante a qual os processos fisiológicos de curta duração suportam o aumento acima mencionado na sensibilidade neuronal e uma fase tardia envolvendo processos fisiológicos mais duradouros;
  • Estudos em animais implicaram algumas das mesmas sequências de alterações bioquímicas (cascatas de sinalização celular) em LTP e aprendizagem. Por exemplo, pesquisadores mostraram que a supressão da produção de uma enzima (proteína quinase A) no hipocampo de camundongos preveniu a LTP e inibiu a capacidade dos animais de reter informações previamente aprendidas sobre um labirinto ().

Embora a LTP não tenha sido observada em todas as regiões do cérebro, ela foi demonstrada no núcleo accumbens, no córtex pré-frontal, no hipocampo e na amígdala - todas as regiões envolvidas no vício e na aprendizagem (; ; ; ).

GENES, DROGAS E COGNIÇÃO

A composição genética de um indivíduo pode influenciar o grau em que uma droga de abuso altera seus processos cognitivos. Por exemplo, a resposta cognitiva de um indivíduo à anfetamina aguda depende, em parte, de qual das formas alternativas da catecol-O-metiltransferase (COMT) gene que ele ou ela herdou.

Este gene codifica uma proteína que metaboliza dopamina e norepinefrina, entre outras moléculas. Uma pessoa herda duas cópias do gene, uma de cada pai, e cada cópia tem um tripleto de valina ou de metionina no códon 158: assim, uma pessoa pode ter duas valinas (Val / Val), duas metioninas (Met / Met ), ou um par misto (Val / Met ou Met / Val) de códons neste local. A administração de anfetamina aguda a indivíduos com o emparelhamento Val / Val melhorou seu desempenho na Wisconsin Card Sorting Task (um teste de flexibilidade cognitiva que ativa o córtex pré-frontal dorsolateral) e aumentou a eficiência na função cortical pré-frontal, medida pelo aumento do sangue cerebral regional fluxo no lobo frontal inferior (). No entanto, a anfetamina aguda não produziu essas vantagens em indivíduos com o par Val / Met ou Met / Met. Curiosamente, o emparelhamento Val / Val também está associado ao aumento da impulsividade, uma característica associada ao vício ().

Além disso, os fumantes com o par Val / Val foram mais sensíveis aos efeitos disruptivos da retirada da nicotina na memória de trabalho e exibiram uma maior resposta cognitiva ao tabaco (). Esses resultados são importantes não apenas porque demonstram uma ligação entre os efeitos de drogas de abuso na cognição e características comportamentais associadas à dependência, mas também porque fornecem exemplos de como o genótipo contribui para o fenótipo de dependência.

AGRADECIMENTOS

O autor gostaria de agradecer à Dra. Sheree Logue e aos membros do Laboratório Gould por ler criticamente uma versão anterior desta revisão e também por apoiar o apoio de doações do Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo, do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas e Instituto Nacional do Câncer (AA015515, DA017949, DA024787 e P50 CA143187) para alguns dos estudos revisados.

REFERÊNCIAS

  • Abel T, et al. Demonstração genética de um papel para PKA na fase tardia da LTP e na memória de longo prazo baseada no hipocampo. Célula. 1997; 88 (5): 615 – 626. [PubMed]
  • Abel T, Lattal KM. Mecanismos moleculares de aquisição, consolidação e recuperação de memória. Opinião atual em Neurobiologia. 2001; 11 (2): 180 – 187. [PubMed]
  • Abrous DN, et al. A autoadministração de nicotina prejudica a plasticidade do hipocampo. Jornal de Neurociência. 2002; 22 (9): 3656 – 3662. [PubMed]
  • Acuff-Smith KD, et al. Efeitos específicos do estágio da exposição pré-natal à d-metanfetamina no desenvolvimento comportamental e ocular em ratos. Neurotoxicologia e Teratologia. 1996; 18 (2): 199 – 215. [PubMed]
  • Aguilar MA, Miñarro J, Simón VM. Efeitos prejudiciais dependentes da dose da morfina na aquisição e desempenho em ratos machos. Neurobiologia da Aprendizagem e Memória. 1998; 69 (2): 92 – 105. [PubMed]
  • Argilli E, et al. Mecanismo e evolução temporal da potenciação prolongada induzida pela cocaína na área tegmentar ventral. Jornal de Neurociência. 2008; 28 (37): 9092 – 9100. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Bardo MT, Bevins RA. Preferência de lugar condicionado: O que isso adiciona à nossa compreensão pré-clínica da recompensa de drogas? Psicofarmacologia (Berl) 2000; 153 (1): 31-43. [PubMed]
  • Beane M, Marrocco RT. Mediação da noradrenalina e acetilcolina dos componentes da atenção reflexiva: Implicações para transtornos de déficit de atenção. Progresso na neurobiologia. 2004; 74 (3): 167 – 181. [PubMed]
  • Bell SL, et al. Fumar após a privação de nicotina melhora o desempenho cognitivo e diminui o desejo de fumar em usuários de drogas. Nicotine & Tobacco Research. 1999; 1 (1): 45–52. [PubMed]
  • Biederman J, et al. Análise de risco familiar de transtorno de déficit de atenção e hiperatividade e transtornos por uso de substâncias. Jornal americano da psiquiatria. 2008; 165 (1): 107 – 115. [PubMed]
  • Blake J, Smith A. Efeitos do tabagismo e privação do tabagismo na alça articulatória da memória de trabalho. Psicofarmacologia Humana: Clínica e Experimental. 1997; 12: 259 – 264.
  • Boettiger CA, et al. Preconceito de recompensa imediata em humanos: redes fronto-parietais e um papel para o genótipo catecol-O-metiltransferase 158 (Val / Val). Jornal de Neurociência. 2007; 27 (52): 14383 – 14391. [PubMed]
  • Brown SA, et al. Funcionamento neurocognitivo de adolescentes: efeitos do uso prolongado de álcool. Alcoolismo: Pesquisa Clínica e Experimental. 2000; 24 (2): 164 – 171. [PubMed]
  • Cahill L, McGaugh JL. Mecanismos de excitação emocional e memória declarativa duradoura. Tendências em neurociências. 1998; 21 (7): 294 – 299. [PubMed]
  • Carlson G, Wang Y, Alger BE. Os endocanabinóides facilitam a indução da LTP no hipocampo. Natureza neurociência. 2002; 5 (8): 723 – 724. [PubMed]
  • Centros de Controle e Prevenção de Doenças. Distúrbios do Espectro do Álcool Fetal (FASDs) Retirado de Novembro 6, 2009 de www.cdc.gov/ncbddd/fas/fasask.htm.
  • Chang L, et al. Volumes subcorticais menores e déficits cognitivos em crianças com exposição pré-natal à metanfetamina. Pesquisa em Psiquiatria: Neuroimagem. 2004; 132 (2): 95 – 106. [PubMed]
  • Choi WS, et al. O tabagismo prediz o desenvolvimento de sintomas depressivos entre adolescentes americanos. Anais da Medicina Comportamental. 1997; 19 (1): 42 – 50. [PubMed]
  • Manto CC, et al. Baixa difusão na substância branca de crianças com exposição pré-natal à metanfetamina. Neurologia. 2009; 72 (24): 2068 – 2075. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Conners CK, et al. Nicotina e atenção no transtorno do déficit de atenção e hiperatividade em adultos (TDAH) Psychopharmacology Bulletin. 1996; 32 (1): 67 – 73. [PubMed]
  • Counotte DS, et al. Déficits cognitivos de longa duração resultantes da exposição de nicotina em adolescentes em ratos. Neuropsicofarmacologia. 2009; 34 (2): 299 – 306. [PubMed]
  • Dalley JW, et al. Sequelas cognitivas de autoadministração de anfetaminas intravenosas em ratos: Evidência de efeitos seletivos no desempenho atencional. Neuropsicofarmacologia. 2005; 30 (3): 525 – 537. [PubMed]
  • Davis JA, et al. Retirada da administração crônica de nicotina prejudica o condicionamento contextual do medo em camundongos C57BL / 6. Jornal de Neurociência. 2005; 25 (38): 8708 – 8713. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Del ON, et al. A autogestão de cocaína melhora o desempenho em uma tarefa de labirinto de água altamente exigente. Psicofarmacologia (Berl) 2007; 195 (1): 19-25. [PubMed]
  • Delanoy RL, Tucci DL, Gold PE. Efeitos da anfetamina na potenciação a longo prazo em células granulares dentadas. Farmacologia Bioquímica e Comportamento. 1983; 18 (1): 137 – 139. [PubMed]
  • Devonshire IM, Mayhew JE, Overton PG. A cocaína aumenta preferencialmente o processamento sensorial nas camadas superiores do córtex sensorial primário. Neurociência. 2007; 146 (2): 841 – 851. [PubMed]
  • Dopheide JA, Pliszka SR. Transtorno do déficit de atenção e hiperatividade: uma atualização. Farmacoterapia. 2009; 29 (6): 656 – 679. [PubMed]
  • Dwyer JB, Broide RS, Leslie FM. Nicotina e desenvolvimento cerebral. Pesquisa de defeitos congênitos Parte C: Embrião Hoje: Comentários. 2008; 84 (1): 30 – 44. [PubMed]
  • Eichenbaum H. Um sistema cortical-hipocampal para memória declarativa. Nature Reviews Neurociência. 2000; 1 (1): 41 – 50. [PubMed]
  • Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Efeitos prospectivos de transtorno de déficit de atenção / hiperatividade, transtorno de conduta e sexo no uso e abuso de substâncias por adolescentes. Arquivos da psiquiatria geral. 2007; 64 (10): 1145 – 1152. [PubMed]
  • Feltenstein MW, ver RE. O neurocircuito da dependência: uma visão geral. British Journal of Pharmacology. 2008; 154 (2): 261 – 274. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Fergusson DM, Woodward LJ e Horwood LJ. Tabagismo materno durante a gravidez e adaptação psiquiátrica no final da adolescência. Arquivos da psiquiatria geral. 1998; 55 (8): 721 – 727. [PubMed]
  • Franklin TR, et al. Ativação límbica a estímulos do fumo independente da retirada da nicotina: Um estudo de fMRI de perfusão. Neuropsicofarmacologia. 2007; 32 (11): 2301 – 2309. [PubMed]
  • Fried PA, Watkinson B, Grey R. Efeitos diferenciais no funcionamento cognitivo em crianças com 13 a 16 de um ano de idade pré-natal, expostas a cigarros e maconha. Neurotoxicologia e Teratologia. 2003; 25 (4): 427 – 436. [PubMed]
  • Fried PA, Watkinson B, Gray R. As consequências neurocognitivas do tabagismo em adultos jovens - uma comparação com o desempenho pré-medicamento. Neurotoxicologia e Teratologia. 2006; 28 (4): 517 – 525. [PubMed]
  • Friswell J, et al. Efeitos agudos de opióides nas funções de memória de homens e mulheres saudáveis. Psicofarmacologia (Berl) 2008; 198 (2): 243-250. [PubMed]
  • Galéra C, et al. Sintomas de hiperatividade-desatenção na infância e uso de substâncias na adolescência: a coorte de jovens do GAZEL. Dependência de Drogas e Álcool. 2008; 94 (1 – 3): 30 – 37. [PubMed]
  • Goffie DC, Henderson DC, Amico E. Tabagismo na esquizofrenia: Relação com psicopatologia e efeitos colaterais de medicamentos. Jornal americano da psiquiatria. 1992; 149 (9): 1189 – 1194. [PubMed]
  • Goldstein RZ, et al. O neurocircuito do insight prejudicado na dependência de drogas. Tendências em Ciências Cognitivas. 2009; 13 (9): 372 – 380. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Gulick D, Gould TJ. O etanol agudo tem efeitos bifásicos na memória de curto e longo prazo, tanto no condicionamento do medo contextual quanto no contexto, em camundongos C57BL / 6. Alcoolismo: Pesquisa Clínica e Experimental. 2007; 31 (9): 1528 – 1537. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Hamilton BE, et al. Resumo anual de estatísticas vitais: 2005. Pediatria. 2007; 119 (2): 345 – 360. [PubMed]
  • Hernández LL, Valentine JD, Powell DA. Melhoramento do etanol de condicionamento pavloviano. Neurociência Comportamental. 1986; 100 (4): 494 – 503. [PubMed]
  • Hughes JR, et al. Prevalência de tabagismo entre pacientes ambulatoriais psiquiátricos. Jornal americano da psiquiatria. 1986; 143 (8): 993 – 997. [PubMed]
  • Hughes JR, Keenan RM, Yellin A. Efeito da retirada do tabaco na atenção sustentada. Comportamentos Aditivos. 1989; 14 (5): 577 – 580. [PubMed]
  • Hyman SE. Addiction: Uma doença de aprendizagem e memória. Jornal americano da psiquiatria. 2005; 162 (8): 1414 – 1422. [PubMed]
  • Iñiguez SD, et al. A exposição à nicotina durante a adolescência induz um estado de depressão na vida adulta. Neuropsicofarmacologia. 2009; 34 (6): 1609 – 1624. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Jacobsen LK et al. Efeitos do tabagismo e abstinência do fumo na cognição em adolescentes tabagistas. Psiquiatria Biológica. 2005; 57 (1): 56 – 66. [PubMed]
  • Jacobsen LK et al. Déficits de memória visoespacial emergentes durante a abstinência de nicotina em adolescentes com exposição pré-natal ao tabagismo materno ativo. Neuropsicofarmacologia. 2006; 31 (7): 1550 – 1561. [PubMed]
  • Jacobsen LK et al. A exposição pré-natal e adolescente à fumaça do tabaco modula o desenvolvimento da microestrutura da substância branca. Jornal de Neurociência. 2007; 27 (49): 13491 – 13498. [PubMed]
  • Jones S, Bonci A. Plasticidade sináptica e toxicodependência. Opinião atual em Farmacologia. 2005; 5 (1): 20 – 25. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. A base neural do vício: uma patologia de motivação e escolha. Jornal americano da psiquiatria. 2005; 162 (8): 1403 – 1413. [PubMed]
  • Kelley AE. Memória e vício: circuitos neurais compartilhados e mecanismos moleculares. Neurônio 2004; 44 (1): 161 – 179. [PubMed]
  • Kelley BJ, et al. Comprometimento cognitivo na retirada aguda de cocaína. Neurologia Cognitiva e Comportamental. 2005; 18 (2): 108 – 112. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Kelly C, McCreadie RG. Hábitos de fumar, sintomas atuais e características pré-mórbidas de pacientes esquizofrênicos em Nithsdale, na Escócia. Jornal americano da psiquiatria. 1999; 156 (11): 1751 – 1757. [PubMed]
  • Kenney JW, Gould TJ. Modulação da aprendizagem dependente do hipocampo e plasticidade sináptica pela nicotina. Neurobiologia Molecular. 2008; 38 (1): 101 – 121. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Khuder SA, Dayal HH, Mutgi AB. Idade no início do tabagismo e seu efeito na cessação do tabagismo. Comportamentos Aditivos. 1999; 24 (5): 673 – 677. [PubMed]
  • Kollins SH. TDAH, transtornos por uso de substâncias e tratamento com psicoestimulantes: literatura atual e diretrizes de tratamento. Journal of Attention Disorders. 2008; 12 (2): 115 – 125. [PubMed]
  • Kombian SB, Malenka RC. LTP simultânea de respostas não mediadas por NMDA e LTD de receptores NMDA no nucleus accumbens. Natureza. 1994; 368 (6468): 242 – 246. [PubMed]
  • Lambert NM, Hartsough CS. Estudo prospectivo de tabagismo e dependência de substâncias entre amostras de participantes com TDAH e sem TDAH. Jornal de dificuldades de aprendizagem. 1998; 31 (6): 533 – 544. [PubMed]
  • Le Moal M, Koob GF. Dependência de drogas: caminhos para a doença e perspectivas fisiopatológicas. Neuropsicofarmacologia Europeia. 2007; 17 (6 – 7): 377 – 393. [PubMed]
  • Leonard S, et al. Fumo e doença mental. Farmacologia Bioquímica e Comportamento. 2001; 70 (4): 561 – 570. [PubMed]
  • Loughead J, et al. Efeito do desafio de abstinência na função cerebral e cognição em fumantes difere pelo genótipo COMT. Psiquiatria Molecular. 2009; 14 (8): 820 – 826. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Lyvers M, Yakimoff M. Correlatos neuropsicológicos da dependência e abstinência de opióides. Comportamentos Aditivos. 2003; 28 (3): 605 – 611. [PubMed]
  • Maren S. Mecanismos sinápticos da memória associativa na amígdala. Neurônio 2005; 47 (6): 783 – 786. [PubMed]
  • Mattay VS. A dextroanfetamina melhora os sinais fisiológicos “específicos da rede neural”: Um estudo de rCBF com tomografia de emissão de pósitrons. Jornal de Neurociência. 1996; 16 (15): 4816 – 4822. [PubMed]
  • Mattay VS, et al. Gene de Catecol O-metiltransferase val158-met e variação individual na resposta cerebral à anfetamina. Anais da Academia Nacional de Ciências dos Estados Unidos da América. 2003; 100 (10): 6186 – 6191. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • McEvoy JP, et al. O haloperidol aumenta o tabagismo em pacientes com esquizofrenia. Psicofarmacologia (Berl) 1995; 119 (1): 124-126. [PubMed]
  • McEvoy JP, Freudenreich O, Wilson WH. Tabagismo e resposta terapêutica à clozapina em pacientes com esquizofrenia. Psiquiatria Biológica. 1999; 46: 125 – 129. [PubMed]
  • Mendrek A, et al. Memória de trabalho em fumantes de cigarros: comparação com não-fumantes e efeitos da abstinência. Comportamentos Aditivos. 2006; 31 (5): 833 – 844. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Miller C, Marshall JF. Substratos moleculares para recuperação e reconsolidação de memória contextual associada à cocaína. Neurônio 2005; 47 (6): 873 – 884. [PubMed]
  • Molina BS, Pelham WE., Jr Preditores da infância do uso de substâncias por adolescentes em um estudo longitudinal de crianças com TDAH. Jornal de Psicologia Anormal. 2003; 112 (3): 497 – 507. [PubMed]
  • Moriyama Y et al. História familiar de alcoolismo e recuperação cognitiva na retirada subaguda. Psiquiatria e Neurociência Clínica. 2006; 60 (1): 85 – 89. [PubMed]
  • Naqvi NH, et al. Danos à ínsula prejudicam o vício do cigarro. Ciência. 2007; 315 (5811): 531 – 534. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Nooyens AC, van Gelder BM e Verschuren WM. Tabagismo e declínio cognitivo entre homens e mulheres de meia-idade: The Doetinchem Cohort Study. Revista Americana de Saúde Pública. 2008; 98 (12): 2244 – 2250. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Nugent FS, Kauer JA. LTP de sinapses GABAérgicas na área tegmentar ventral e além. Jornal de Fisiologia Online. 2008; 586 (6): 1487 – 1493. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Ornstein TJ, et al. Perfis de disfunção cognitiva em usuários crônicos de anfetaminas e heroína. Neuropsicofarmacologia. 2000; 23 (2): 113 – 126. [PubMed]
  • O'Shea M, McGregor IS, Mallet PE. A exposição repetida de canabinóides durante as idades perinatal, adolescente ou precoce, produz défices duradouros semelhantes no reconhecimento de objectos e reduz a interacção social em ratos. Jornal de Psicofarmacologia. 2006; 20 (5): 611 – 621. [PubMed]
  • Otani S, et al. Modulação dopaminérgica da plasticidade sináptica a longo prazo em neurônios pré-frontais de ratos. Córtex cerebral. 2003; 13 (11): 1251 – 1256. [PubMed]
  • Patterson F, et al. Os déficits de memória de trabalho preveem a retomada do tabagismo a curto prazo após breve abstinência. Dependência de Drogas e Álcool. 2010; 106 (1): 61 – 64. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Pauly JR, Slotkin TA. Tabagismo materno, reposição de nicotina e desenvolvimento neurocomportamental. Acta Paediatrica. 2008; 97 (10): 1331 – 1337. [PubMed]
  • Penfield W, Milner B. Déficit de memória produzido por lesões bilaterais na zona do hipocampo. Arquivos da AMA de Neurologia e Psiquiatria. 1958; 79 (5): 475 – 497. [PubMed]
  • Piper BJ, Meyer JS. Déficit de memória e redução da ansiedade em ratos adultos jovens submetidos a tratamento intermitente com MDMA durante o período periadolescente. Farmacologia Bioquímica e Comportamento. 2004; 79 (4): 723 – 731. [PubMed]
  • Pomerleau CS, et al. Padrões de tabagismo e efeitos de abstinência em fumantes sem TDAH, TDAH na infância e sintomatologia de TDAH em adultos. Comportamentos Aditivos. 2003; 28 (6): 1149 – 1157. [PubMed]
  • Papa HG Jr., Gruber AJ, Yurgelun-Todd D. Efeitos neuropsicológicos residuais da cannabis. Relatórios atuais de psiquiatria. 2001; 3 (6): 507 – 512. [PubMed]
  • Pulsifer MB, et al. Exposição pré-natal a medicamentos: efeitos no funcionamento cognitivo em 5 anos de idade. Pediatria Clínica. 2008; 47 (1): 58 – 65. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Raybuck JD, Gould TJ. Déficits induzidos pela abstinência de nicotina no condicionamento do medo do traço em camundongos C57BL / 6 - um papel para os receptores de acetilcolina nicotínicos contendo subunidade beta2 de alta afinidade. Revista Européia de Neurociência. 2009; 29 (2): 377 – 387. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Regier DA, et al. Comorbidade de transtornos mentais com abuso de álcool e outras drogas. Resultados do Estudo da Área de Captação Epidemiológica (ECA). JAMA 1990; 264 (19): 2511 – 2518. [PubMed]
  • Richards M et al. Tabagismo e declínio cognitivo na meia-idade: evidências de um estudo prospectivo de coorte de nascimento. Revista Americana de Saúde Pública. 2003; 93 (6): 994 – 998. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Richardson GA, et al. Exposição pré-natal ao álcool e à maconha: Efeitos sobre os resultados neuropsicológicos nos anos 10. Neurotoxicologia e Teratologia. 2002; 24 (3): 309 – 320. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. A psicologia e neurobiologia da dependência: uma visão de incentivo-sensibilização. Vício. 2000; 95 (Suppl 2): S91 – 117. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Déficits dissociáveis ​​na cognição de tomada de decisão de usuários crônicos de anfetamina, usuários de opióides, pacientes com dano focal ao córtex pré-frontal e voluntários normais com depleção de triptofano: Evidência de mecanismos monoaminérgicos. Neuropsicofarmacologia. 1999; 20 (4): 322 – 339. [PubMed]
  • Rukstalis M, et al. Aumentos nos sintomas hiperativos-impulsivos predizem a recaída entre os fumantes na terapia de reposição de nicotina. Jornal de Tratamento de Abuso de Substâncias. 2005; 28 (4): 297 – 304. [PubMed]
  • Ryback RS. O continuum e a especificidade dos efeitos do álcool na memória. Uma revisão. Revista trimestral de estudos sobre álcool. 1971; 32 (4): 995 – 1016. [PubMed]
  • Veja RE. Substratos neurais de associações de cocaína que desencadeiam recidiva. Revista Europeia de Farmacologia. 2005; 526 (1 – 3): 140 – 146. [PubMed]
  • Semenova S, Stolerman IP, Markou A. A administração crônica de nicotina melhora a atenção, enquanto a retirada da nicotina induz déficits de desempenho na tarefa de tempo de reação de escolha 5 em ratos. Farmacologia Bioquímica e Comportamento. 2007; 87 (3): 360 – 368. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Setlow B. O núcleo accumbens e aprendizagem e memória. Journal of Neuroscience Research. 1997; 49 (5): 515 – 521. [PubMed]
  • Slamberová R, et al. Aprendizagem na tarefa de navegação Local, não na tarefa Novo aprendizado, é alterada pela exposição pré-natal à metanfetamina. Pesquisa do cérebro desenvolvente. 2005; 157: 217 – 219. [PubMed]
  • Slotkin TA, et al. A administração de nicotina na adolescência altera as respostas à nicotina administradas subsequentemente na idade adulta: sinalização celular da adenilil ciclase em regiões do cérebro durante a administração de nicotina e abstinência, e efeitos duradouros. Boletim de Pesquisa do Cérebro. 2008; 76 (5): 522 – 530. [PubMed]
  • Solowij N, et al. Funcionamento cognitivo de usuários pesados ​​de cannabis em longo prazo que buscam tratamento. JAMA 2002; 287 (9): 1123 – 1131. [PubMed]
  • Stiglick A, Kalant H. Aprendendo prejuízo no labirinto de braço radial após tratamento prolongado com cannabis em ratos. Psicofarmacologia (Berl) 1982; 77 (2): 117-123. [PubMed]
  • Administração de Serviços de Saúde Mental e Abuso de Substâncias (SAMHSA) DHHS Pub. Não. SMA 07-4343. Rockville, MD: SAMHSA; 2007. Resultados da Pesquisa Nacional 2006 sobre Uso de Drogas e Saúde: Resultados Nacionais. Disponível em: www.oas.samhsa.gov/NSDUH/2k6NSDUH/2k6results.cfm#8.1.3.
  • Sullivan JM. Mecanismos celulares e moleculares subjacentes às deficiências de aprendizagem e memória produzidas por canabinóides. Aprendizagem e memória. 2000; 7 (3): 132–139. [PubMed]
  • Swan GE, Lessov-Schlaggar CN. Os efeitos da fumaça do tabaco e da nicotina na cognição e no cérebro. Revisão de Neuropsicologia. 2007; 17 (3): 259 – 273. [PubMed]
  • Tang YL, et al. Diagnósticos psiquiátricos comórbidos e sua associação com psicose induzida por cocaína em dependentes de cocaína. American Journal on Addictions. 2007; 16 (5): 343 – 351. [PubMed]
  • Thomas AJ, O'Brien JT. Depressão e cognição em idosos. Opinião atual em psiquiatria. 2008; 21 (1): 8 – 13. [PubMed]
  • Thomasius R, et al. Disponibilidade de transportadores de humor, cognição e serotonina em usuários de ecstasy atual e antigo (MDMA): a perspectiva longitudinal. Jornal de Psicofarmacologia. 2006; 20 (2): 211 – 225. [PubMed]
  • Toro R, et al. Exposição pré-natal ao tabagismo materno e ao córtex cerebral adolescente. Neuropsicofarmacologia. 2008; 33 (5): 1019 – 1027. [PubMed]
  • Vaglenova J, et al. Efeitos teratogênicos de longa duração da nicotina na cognição: Especificidade de gênero e papel da função do receptor de AMPA. Neurobiologia da Aprendizagem e Memória. 2008; 90 (3): 527 – 536. [PubMed]
  • van Duijn CM, Hofman A. Relação entre a ingestão de nicotina e a doença de Alzheimer. BMJ. 1991; 302 (6791): 1491 – 1494. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Verdejo-García A, Pérez-García M. Perfil dos déficits executivos em usuários de polissubstância de cocaína e heroína: efeitos comuns e diferenciais em componentes executivos separados. Psicofarmacologia (Berl) 2007; 190 (4): 517-530. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. A perda de transportadores de dopamina em usuários de metanfetamina se recupera com abstinência prolongada. Jornal de Neurociência. 2001; 21 (23): 9414 – 9418. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Sugestões de cocaína e dopamina no estriado dorsal: Mecanismo de desejo na dependência de cocaína. Jornal de Neurociência. 2006; 26 (24): 6583 – 6588. [PubMed]
  • Volkow ND, et al. Avaliando a via de recompensa da dopamina no TDAH: implicações clínicas. JAMA 2009; 302 (10): 1084 – 1091. [Artigo gratuito do PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, et al. Recuperação parcial do metabolismo cerebral em usuários de metanfetamina após prolongada abstinência. Jornal americano da psiquiatria. 2004; 161 (2): 242 – 248. [PubMed]
  • Yates WR et al. Efeito da exposição fetal ao álcool em sintomas adultos de nicotina, álcool e dependência de drogas. Alcoolismo: Pesquisa Clínica e Experimental. 1998; 22 (4): 914 – 920. [PubMed]
  • Yin HH et ai. O etanol inverte a direção da plasticidade sináptica de longo prazo no corpo estriado dorsomedial. Revista Européia de Neurociência. 2007; 25 (11): 3226 – 3232. [PubMed]
  • Ziedonis DM, et al. Dependência de nicotina e esquizofrenia. Hospital e Psiquiatria Comunitária. 1994; 45 (3): 204–206. [PubMed]