Disfunção do córtex pré-frontal na dependência: achados de neuroimagem e implicações clínicas (2011)

ESTUDO COMPLETO

Rita Z. Goldstein1 e Nora D. Volkow

Nature Reviews Neurociência 12, 652-669 (Novembro 2011) | doi: 10.1038 / nrn3119

Sumário

Acredita-se inicialmente que a perda de controle sobre a ingestão de drogas que ocorre no vício resulta do rompimento de circuitos de recompensa subcorticais. Entretanto, estudos de imagem em comportamentos adictivos identificaram um envolvimento chave do córtex pré-frontal (CPF) tanto por meio da regulação das regiões de recompensa límbicas quanto pelo envolvimento em funções executivas de alto nível (por exemplo, autocontrole, atribuição de consciência e consciência). Esta revisão centra-se em estudos de neuroimagem funcional realizados na década passada que ampliaram nossa compreensão do envolvimento do PFC na toxicodependência. A interrupção do PFC na dependência está subjacente não apenas ao consumo compulsivo de drogas, mas também explica os comportamentos desvantajosos que estão associados ao vício e à erosão do livre-arbítrio.

INTRODUÇÃO

A dependência de drogas engloba um ciclo recidivante de intoxicação, compulsão alimentar, abstinência e fissura que resulta em uso excessivo de drogas, apesar das consequências adversas (Fig. 1). Drogas que são abusadas por humanos aumentam a dopamina no circuito de recompensas e acredita-se que isso esteja por trás de seus efeitos recompensadores. Portanto, a maioria dos estudos clínicos sobre dependência tem se concentrado nas áreas de mesencéfalo dopaminérgico (área tegmentar ventral e substância negra) e nas estruturas dos núcleos da base a que se projetam (estriado ventral, onde se localiza o núcleo accumbens e estriado dorsal). que são conhecidos por estarem envolvidos na recompensa, condicionamento e formação de hábitos1, 2, 3. No entanto, estudos pré-clínicos e clínicos trouxeram à luz mais recentemente e começaram a esclarecer o papel do córtex pré-frontal (PFC) na dependência4. Vários processos são atribuídos ao PFC que são fundamentais para uma função neuropsicológica saudável - englobando emoção, cognição e comportamento - e que ajudam a explicar por que a ruptura do PFC no vício pode afetar negativamente uma ampla gama de comportamentos (Tabela 1).

Figura 1 | Manifestações comportamentais da síndrome de iRISA de dependência de drogas.

Esta figura mostra os principais sintomas clínicos da dependência de drogas - intoxicação, compulsão alimentar, abstinência e desejo - como manifestações comportamentais da síndrome de inibição da resposta prejudicada e atribuição de saliência (iRISA). A autoadministração de drogas pode levar à intoxicação, dependendo da droga, quantidade e taxa de uso e variáveis ​​individuais. Episódios de borbulhamento se desenvolvem com algumas drogas, como crack, e o uso de drogas se torna compulsivo - muito mais da droga é consumida e por períodos mais longos do que o pretendido - indicando um autocontrole reduzido. Outras drogas (por exemplo, nicotina e heroína) estão associadas a um maior uso de drogas regimentadas. Após a descontinuação do uso excessivo ou repetido de drogas, desenvolvem-se sintomas de abstinência, incluindo falta de motivação, anedonia, emoção negativa e reatividade ao estresse. O desejo excessivo ou a falta de drogas, ou outros processos mais automáticos, como o viés de atenção e as respostas condicionadas, podem abrir caminho para o uso adicional de drogas, mesmo quando o indivíduo viciado está tentando se abster (ver Tabela 1 para características clínicas da dependência de iRISA e o papel do PFC no vício). Figura é modificada, com permissão, da referência. 7 © (2002) Associação Americana de Psiquiatria.

Tabela 1 | Processos associados ao córtex pré-frontal que são interrompidos no vício

Com base em achados de imagem e estudos pré-clínicos emergentes 5, 6, propusemos 10 anos atrás que a função interrompida do PFC leva a uma síndrome de inibição de resposta prejudicada e atribuição de saliência (iRISA) em dependência (Fig. 1) - uma síndrome que é caracterizado por atribuir saliência excessiva ao estímulo relacionado ao medicamento e à droga, diminuição da sensibilidade a reforços não medicamentosos e diminuição da capacidade de inibir comportamentos desadaptativos ou desvantajosos7. Como resultado desses déficits centrais, a busca e a tomada de drogas se tornam um impulso motivacional principal, ocorrendo às custas de outras atividades, e culminando em comportamentos extremos, a fim de se obter drogas 8.

Aqui revisamos os estudos de imagem sobre o papel do CPF na dependência da última década, integrando-os ao modelo iRISA com o objetivo de obter uma maior compreensão da disfunção do CPF na dependência. Especificamente, esta é a primeira avaliação sistemática do papel de regiões distintas dentro do PFC funcionalmente heterogêneo nos mecanismos neuropsicológicos que supostamente fundamentam o ciclo recidivante da dependência. Nós revisamos estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI) com foco em regiões do CPF que foram implicadas na dependência. Estes incluem o córtex orbitofrontal (OFC), córtex cingulado anterior (ACC) e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) (consulte a Tabela 1 para áreas de Brodmann; consulte Informações Suplementares S1 (tabela) para áreas de Brodmann que não são discutidas no texto principal). Consideramos os resultados desses estudos (Fig. 2) no contexto do papel que o CPF desempenha na iRISA: primeiro, na resposta aos efeitos diretos da droga e das pistas relacionadas à droga; segundo, na resposta a recompensas sem drogas, como dinheiro; terceiro, na função executiva de ordem superior, incluindo o controle inibitório; e quarto, na consciência da doença. Nós apresentamos um modelo simples que ajuda a guiar nossas hipóteses sobre o papel das várias sub-regiões do CPF no endofenótipo da dependência de drogas (Fig. 3), conforme descrito em mais detalhes abaixo. Para estudos pré-clínicos sobre o PFC em dependência ou contas detalhadas sobre a função executiva do PFC, encaminhamos o leitor para outras revisões10, 11.

Figura 2 | Estudos recentes de neuroimagem da atividade da PFC em indivíduos dependentes de drogas.

As áreas de ativação (medidas por ressonância magnética, tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada de emissão de fóton único (SPECT)) (informações complementares S1 (tabela)) são plotadas em espaço estereotáxico, mostrado nas superfícies dorsal e ventral parte) e as superfícies lateral e medial (parte média e parte inferior, respectivamente) do cérebro humano. a | Alterações na atividade relacionadas a características neuropsicológicas na dependência. As áreas do córtex pré-frontal (CPF) mostram diferenças na atividade entre indivíduos com dependência e controles saudáveis ​​durante tarefas que envolvem atenção e memória de trabalho (mostrado em verde), tomada de decisão (mostrada em azul claro), controle inibitório (mostrado em amarelo), emoção e motivação (mostrado em vermelho), e reatividade à sugestão e administração da droga (mostrada em laranja). Além disso, em algumas áreas do PFC, a atividade correlaciona-se com o desempenho da tarefa ou uso de drogas (mostrado em azul escuro). b | Mudanças na atividade relacionadas às características clínicas da dependência, incluindo intoxicação e compulsão alimentar (mostrado em vermelho; drogas foram usadas em 48 horas do estudo), craving (mostrado em rosa; drogas foram usadas 1-2 semanas antes do estudo) e retirada em roxo, drogas foram usadas mais de 3 semanas antes do estudo). Áreas que mostraram ativação em estudos nos quais o estágio de dependência não foi especificado ou não pôde ser determinado também são indicadas (mostradas em marrom). Estes são os mesmos estudos que os descritos em a. Os estudos foram incluídos apenas se as coordenadas x, yez foram fornecidas e se essas coordenadas estavam dentro da matéria cinzenta do PFC; estudos em que coordenadas x, yez não puderam ser localizados ou foram incorretamente rotulados não foram incluídos. Todas as coordenadas x, yez foram convertidas em espaço Talairach (usando GingerAle, um aplicativo Java multiplataforma para Meta-Analysis) antes da plotagem. A caixa de ferramentas de Análise de Densidade do Kernel Multi-Nível 213, 214 foi usada (consulte o site do software CANLab da Universidade do Colorado; consulte também Informações Suplementares S8 (figura)).

Figura 3 | Um modelo de envolvimento do PFC na iRISA em dependência.

Um modelo de como as interações entre as sub-regiões do córtex pré-frontal (PFC) podem regular as mudanças cognitivas, emocionais e comportamentais no vício. O modelo mostra como as mudanças na atividade das sub-regiões do CPF em indivíduos dependentes se relacionam com os principais sintomas clínicos da dependência - intoxicação e compulsão alimentar e abstinência - em comparação com a atividade da PFC em indivíduos ou estados saudáveis ​​não dependentes. O modelo se concentra particularmente no controle inibitório e na regulação emocional. Os ovais azuis representam sub-regiões de PFC dorsal (incluindo o PFC dorsolateral (DLPFC), o córtex cingulado anterior dorsal (dACC) e o giro frontal inferior; ver Tabela 1) que estão envolvidos no controle de ordem superior (processos 'frios'). Os ovais vermelhos representam sub-regiões do PFC ventral (o córtex orbitofrontal medial (mOFC), o PFC ventromedial e o ACC rostroventral) que estão envolvidos em processos mais automáticos relacionados à emoção (processos 'quentes'). As funções neuropsicológicas relacionadas à droga (por exemplo, saliência de incentivo, falta de medicamentos, tendência de atenção e busca de drogas) que são reguladas por essas sub-regiões são representadas por tons mais escuros e funções não relacionadas a drogas (por exemplo, esforço sustentado) são representadas por tons mais claros. . a | No estado saudável, predominam funções cognitivas não relacionadas a drogas, emoções e comportamentos (mostrados pelos grandes ovais de cor clara) e respostas automáticas (emoções e tendências de ação que poderiam levar ao uso de drogas) são suprimidas pela entrada do CPF dorsal ( mostrado pela seta grossa). Assim, se uma pessoa saudável for exposta a drogas, o comportamento de consumo excessivo ou inadequado de drogas é prevenido ou interrompido ('Pare!'). b | Durante o desejo e a abstinência, as funções cognitivas, emoções e comportamentos relacionados às drogas começam a eclipsar as funções não relacionadas às drogas, criando um conflito em relação ao uso de drogas ('Parar?'). A diminuição da atenção e / ou valor é atribuída a estímulos não relacionados à droga (mostrados por ovais menos sombreados à luz), e essa redução está associada à redução do autocontrole e à anedonia, reatividade ao estresse e ansiedade. Há também um aumento (mostrado pelos ovais sombreados mais escuros) na cognição induzida por drogas e desejo induzido por sugestão e drogas. c | Durante a intoxicação e a compulsão alimentar, as funções cognitivas de ordem superior não relacionadas a drogas (mostradas pelo pequeno oval azul claro) são suprimidas pelo aumento de entrada (mostrado pela seta grossa) das regiões que regulam as funções "quentes" relacionadas às drogas (grande oval vermelho escuro). Ou seja, há uma diminuição da entrada de áreas de controle cognitivo de ordem superior (mostrada pela fina seta tracejada), e as regiões "quentes" passam a dominar a entrada cognitiva de ordem superior. Assim, a atenção restringe-se a enfocar as dicas relacionadas às drogas sobre todos os outros reforçadores, impulsividade aumenta e emoções básicas - como medo, raiva ou amor - são liberadas, dependendo do contexto e das predisposições individuais. O resultado é que predominam comportamentos automáticos e movidos por estímulos, como consumo compulsivo de drogas, agressão e promiscuidade ('Vai!').

Ao avaliar esta revisão, os leitores precisam abraçar uma infinidade de resultados, que podem ser bastante confusos, pois nem sempre são fornecidas conclusões definitivas. Isso é particularmente verdadeiro para a localização de funções: por exemplo, o ACC dorsal e o DLPFC estão envolvidos na resposta ao desejo ou no controle sobre o desejo, ou em ambos? Determinar qual sub-região do PFC medeia qual função pode ser muito difícil, presumivelmente devido à flexibilidade neuroanatômica e cognitiva dessas funções - ou seja, os participantes podem usar várias estratégias ao realizar tarefas neuropsicológicas, e os sistemas pré-frontais parecem ter um nível maior de flexibilidade funcional do que mais sistemas sensório-motores primários. Outra década de pesquisa pode ser inestimável em nossa compreensão do papel do PFC na dependência de drogas. Integrando resultados de lesões pré-clínicas e estudos farmacológicos, considerando outras estruturas corticais e subcorticais no vício - o PFC é densamente interconectado com outras regiões do cérebro (ver Quadro 1 para uma discussão dos primeiros estudos examinando essas redes no contexto do vício) - e usando computação computacional a modelagem pode ajudar ainda mais na atribuição de funções psicológicas prováveis ​​para selecionar regiões de PFC e em aumentar nossa compreensão de seu envolvimento na dependência de drogas. Nossa revisão é um passo nessa direção.

Caixa 1 | Alterações relacionadas à dependência na conectividade e estrutura do PFC

O córtex pré-frontal (PFC) está densamente interconectado com outras regiões e redes corticais e subcorticais do cérebro, incluindo a 'rede de modo padrão' (DMN) e as 'redes de atenção dorsal', que estão implicadas em processos de controle executivo, como atenção e inibição^{43, 155, 156}. Embora a questão de como essas redes - e outras regiões cerebrais interconectadas - afetam o vício em drogas só recentemente começou a ser explorada, os estudos de conectividade funcional em estado de repouso já se mostraram promissores em revelar padrões que predizem a gravidade da doença e os resultados do tratamento. Por exemplo, em fumantes de cigarros, o córtex cingulado anterior dorsal (dACC) - a conectividade do tornozelo é inversamente correlacionada com a gravidade do vício da nicotina; o uso de um adesivo de nicotina melhorou significativamente a força de coerência de vários caminhos de conectividade do ACC, incluindo aqueles para estruturas frontais frontais¹⁵⁷. Além disso, em fumantes em abstinência, a melhora do sintoma de abstinência após a terapia de reposição de nicotina foi associada a uma correlação inversa aumentada entre a rede de controle executivo e o DMN, com conectividade funcional alterada dentro do DMN e com conectividade funcional alterada entre a rede de controle executivo e regiões implicado em recompensa¹⁵⁸. Estudos mais recentes sobre o vício em nicotina adaptaram uma importante abordagem de imagem múltipla, na qual a conectividade é explorada em relação à integridade da substância cinzenta e à reatividade à sugestão.^{159, 160}.

A força da conectividade funcional específica da rede também diminui em outros vícios. Em indivíduos dependentes de cocaína, o ACC rostroventral (parte do DMN) teve menor conectividade com o mesencéfalo, onde os neurônios dopaminérgicos estão localizados¹⁶¹e resultados semelhantes foram relatados em outros estudos¹⁶². Reduções na conectividade funcional também foram relatadas no vício em heroína¹⁶³, em quem a conectividade foi modulada por sinais relacionados a drogas¹⁶⁴ e associada à maior duração do uso de heroína¹⁶⁵. Mais estudos são necessários para determinar se a conectividade em estado de repouso prediz o desempenho da tarefa e como drogas de abuso ou medicamentos em potencial mudam essas medidas - por exemplo, a administração de drogas aumenta a conectividade do cérebro em repouso e as ativações induzidas por tarefa ou poderia um repouso elevado ou estado de linha de base estar associado a ativações induzidas por tarefas reduzidas? Essas perguntas são importantes porque as respostas ajudarão a determinar os desfechos clínicos ajustados individualmente - por exemplo, a dose da medicação pode ser reduzida gradualmente com base na conectividade funcional do estado de repouso da linha de base do próprio indivíduo.

Estudos de imagem estrutural mostraram redução da densidade ou espessura da matéria cinzenta do PFC nas populações de dependência (até uma perda de 20%). Por exemplo, os decréscimos do PFC da substância cinzenta, especificamente no PFC dorsolateral (DLPFC), foram documentados em indivíduos que são dependentes do álcool. Esses decréscimos estão associados ao uso prolongado de álcool por toda a vida^{166, 167} e pior função executiva¹⁶⁷, e persistir de 6-9 meses até 6 anos ou mais de abstinência^{168, 169, 170}. Apesar de alguns resultados conflitantes¹⁷¹, a maioria dos estudos em indivíduos que são viciados em cocaína^{172, 173, 174}metanfetamina¹⁷⁵heroína¹⁷⁶ (mesmo quando em terapia de substituição com metadona^{177, 178}) e nicotina^{159, 160, 179, 180} relatam reduções semelhantes de matéria cinzenta de PFC - que são mais evidentes no DLPFC, ACC e orbitofrontal cortex (OFC) - que estão associadas com maior duração ou maior gravidade do uso de drogas. A persistência dessas mudanças estruturais além do fim do uso de drogas e da abstinência a longo prazo sugere uma influência de fatores pré-mórbidos ou estáveis ​​que podem predispor os indivíduos ao uso e dependência de drogas durante o desenvolvimento (Box 3). No entanto, tais anormalidades estruturais não são vistas em adolescentes usuários de álcool¹⁸¹ ou maconha¹⁸², o que sugere que esses decréscimos de PFC também poderiam ser uma consequência dependente da dose do uso de drogas. Se predispõe ao vício ou é uma consequência do vício, tal volume de matéria cinzenta de PFC mais baixo, particularmente no OFC medial, é associado com tomada de decisão desvantajosa¹⁸³ que poderia levar a conseqüências catastróficas na vida de indivíduos dependentes.

Efeitos diretos da exposição ao medicamento

Aqui, revisamos estudos que avaliaram os efeitos de drogas estimulantes e não estimulantes na atividade da PFC (informações complementares S2 (tabela)). Nosso modelo prevê melhorias de atividade induzidas por drogas em áreas do CPF que estão envolvidas em processos relacionados a drogas - incluindo respostas emocionais, comportamentos automáticos e envolvimento executivo de alta ordem (por exemplo, OFC medial (mOFC) e PFC ventromedial em fissura, OFC em expectativa de drogas, ACC no viés de atenção e DLPFC na formação de memórias de trabalho relacionadas ao medicamento). Também prevê decréscimos induzidos pelo fármaco na actividade não relacionada com o fármaco nestas mesmas regiões do PFC, principalmente durante o craving e a compulsão alimentar em indivíduos dependentes de drogas, discutidos abaixo (Fig. 3). Consistente com a previsão anterior, a administração intravenosa de cocaína a indivíduos dependentes de cocaína durante a noite aumentou os autorrelatos de alta e desejo, e principalmente aumentou as respostas dependentes de oxigênio no sangue (BOLD) em várias sub-regiões de PFC12, 13. Curiosamente, a atividade na OFC lateral esquerda, no córtex frontopolar e na ACC foi modulada pela expectativa da droga (isto é, a atividade foi maior após a entrega intravenosa esperada versus inesperada de cocaína), enquanto as regiões subcorticais responderam principalmente aos efeitos farmacológicos da cocaína (isto é, não houve modulação por expectativa); a direção específica do efeito diferiu pela região de interesse (ROI) 13. Em um estudo com 18Fluorodioxiglicose PET (PET FDG), a administração do estimulante metilfenidato (MPH) a usuários ativos de cocaína aumentou o metabolismo da glicose no cérebro inteiro14. Aqui, o OFC lateral esquerdo apresentou maior metabolismo em resposta ao MPH inesperado do que ao esperado; o padrão oposto ao do efeito BOLD no estudo acima13 possivelmente reflete a sensibilidade temporal diferente das modalidades de imagem (veja abaixo).

As drogas estimulantes também aumentam a atividade da PFC em animais de laboratório. Por exemplo, o fluxo sangüíneo cerebral regional (rCBF) em macacos rhesus não tratados aumentou em DLPFC após administração não-contingente e em ACC durante uma auto-administração simples a taxa fixa de cocaína15, 16. Um estudo PET FDG no mesmo modelo animal mostrou que a autoadministração de cocaína aumentou o metabolismo em OFC e ACC em maior extensão quando o acesso à cocaína foi estendido do que quando o acesso foi limitado17 (note que o acesso estendido, mas não limitado ou acesso curto, é associado à transição da ingestão moderada para excessiva de drogas, como ocorre no addiction18). Da mesma forma, a administração intracerebroventricular de cocaína em ratos induziu uma grande resposta de fMRI em regiões do cérebro selecionadas, incluindo PFC19.

Em conjunto, o principal efeito da cocaína (e outros estimulantes como MPH) no PFC é aumentar a atividade da PFC, medida pelo metabolismo da glicose, CBF ou BOLD (embora em um estudo recente, a cocaína reduzisse o volume sangüíneo cerebral do PFC em macacos) 20 ). Como a duração do acesso à droga e a expectativa de drogas modulam a atividade da PFC, o aumento na atividade que ocorre durante a administração do medicamento pode ser indicativo das adaptações neuroplásticas que ocorrem na transição do uso inicial ou ocasional para o uso regular, de tal forma que a neuropsicologia relacionada à droga os processos, incluindo a antecipação relacionada às drogas (e outras respostas condicionadas), suprimem ou eclipsam processos não relacionados a medicamentos, como a antecipação - ou a motivação para - perseguir metas não relacionadas à droga (Fig. 3).

Nos fumantes de cigarros, o rCBF foi reduzido no ACC dorsal esquerdo (dACC) e isso se correlacionou com uma diminuição no craving após fumar o primeiro cigarro do dia21. Correlações semelhantes foram relatadas entre rCBF em OFC e desejo após injeções agudas de heroína em pessoas dependentes de heroína22. A disparidade entre os efeitos da cocaína (e outros estimulantes) e outros tipos de drogas na atividade da PFC pode refletir diferenças nos efeitos farmacológicos diretos das drogas no CPF e em outras regiões cerebrais (receptores canabinoides, mu-opióides e de nicotina, que são alvos para maconha, heroína e nicotina, respectivamente, têm uma distribuição cerebral regional distinta) ou em alvos que não são do SNC (a cocaína e a metanfetamina têm efeitos simpatomiméticos periféricos que são distintos dos efeitos periféricos da maconha ou do álcool) ou podem refletir a variabilidade metodológica fatores (por exemplo, se os estudos analisaram valores absolutos ou relativos (ou normalizados)) 23. Também pode estar relacionado a efeitos de cravação induzidos por drogas: com drogas como cocaína, o desejo em indivíduos dependentes aumenta X minutos após o tabagismo, enquanto os estudos discutidos acima relatam uma diminuição no craving imediatamente após a administração de nicotina ou heroína. Visto sob essa luz, e de acordo com o nosso modelo, os resultados coletivos sugerem que quando a ingestão de drogas diminui o desejo, isso está associado a reduções na atividade da PFC relacionada à droga, e vice-versa. Concomitantemente com essas diminuições relacionadas à droga, esperamos que a atividade da PFC não relacionada à droga aumente, como de fato é o caso (ver abaixo).

As disparidades entre os resultados nesta seção e ao longo desta revisão também podem ser atribuídas às diferenças entre as várias modalidades de imagem - uma questão que deve ser reconhecida no início desta revisão. Por exemplo, o PET FDG mede a atividade metabólica da glicose em média sobre 30 min, enquanto o fMRI BOLD e PET CBF refletem mudanças mais rápidas nos padrões de ativação. Essas modalidades também diferem em suas medidas de linha de base: não é possível estabelecer uma linha de base absoluta com RMf BOLD, ao passo que é possível com PET e RM de marcação por rotação arterial. Outra diferença comum entre os estudos é o estado de base de um indivíduo, por exemplo, a duração da abstinência pode afetar as medidas de desejo e abstinência.

Respostas a sugestões relacionadas a drogas

No cerne da dependência de drogas estão as respostas condicionadas a estímulos associados à droga que se desenvolvem em usuários habituais - tais como objetos que são usados ​​para administrar as drogas, pessoas que adquirem a droga ou estados emocionais que no passado foram aliviados ou desencadeados. pelo uso da droga - que então impulsiona o desejo de tomar drogas e que são importantes contribuintes para a recaída. Estudos de imagem avaliaram essas respostas condicionadas expondo pessoas dependentes a sinais relacionados a drogas, por exemplo, mostrando imagens relacionadas a drogas. Aqui, primeiro revisamos estudos que compararam a resposta do CPF à exposição ao estímulo em indivíduos e controles viciados (informação adicional S3 (tabela)), e então discutimos estudos que exploraram o efeito da abstinência, expectativa e intervenções cognitivas nas respostas do CPF ao medicamento. dicas relacionadas (informações complementares S4 (tabela)). Nós predizemos que em indivíduos dependentes, as respostas do PFC a estímulos relacionados ao medicamento mimetizam as respostas ao medicamento em si, devido ao condicionamento, e essa intervenção causa uma redução das respostas condicionadas pelo estímulo da droga no CPF.

Efeito da exposição à sugestão na atividade da PFC. Embora existam algumas exceções, estudos comparativos com controles, indivíduos dependentes de drogas mostram respostas BOLD aprimoradas no PFC a estímulos relacionados ao medicamento em relação a pistas de controle (informações complementares S24 (tabela)). Esses resultados foram relatados no DLPFC esquerdo, giro frontal medial esquerdo e giro subcaloso direito (área de Brodmann 25) em jovens tabagistas26, e DLPFC bilateral e ACC em alcoolistas de curto prazo 3 e 34 de longa duração abstinentes. Aumentos semelhantes foram relatados em estudos (incluindo estudos com PET FDG) de indivíduos dependentes de cocaína que assistiram a vídeos relacionados com cocaína27 e de fumantes pesados ​​assistindo a vídeos relacionados a cigarros enquanto manuseavam um cigarro 28. Freqüentemente, não há diferenças entre indivíduos dependentes e não dependentes em avaliações de valência ou despertar, ou mesmo em reações autonômicas (por exemplo, respostas de condutância da pele) às indicações relacionadas à droga 29, o que sugere que as medidas de neuroimagem são mais sensíveis na detecção de grupo diferenças nas respostas condicionadas a estímulos relacionados ao medicamento. É importante ressaltar que as respostas de PFC induzidas por estímulo foram correlacionadas com desejo 30 e gravidade do uso de drogas 31, e predizem ambos os desempenhos subsequentes em uma tarefa de reconhecimento de emoções preparadas XXUMX e uso de drogas 29 meses depois31, indicando que essas medidas têm relevância clínica. Como nenhuma ativação de PFC foi desencadeada por estímulos mascarados relacionados a drogas 27 (que ativaram regiões subcorticais em vez disso 32), esses efeitos só podem ser induzidos quando sinais sugestivos de drogas são conscientemente percebidos, mas isso precisa ser mais estudado.

Uma interessante linha de estudos explora a ativação do PFC relacionada à sugestão durante a exposição farmacológica aguda ao medicamento. Em homens dependentes de heroína recebendo injeções de heroína durante a visualização de vídeos relacionados a drogas, o CBF em OFC se correlacionou com o desejo de usar o fármaco, e CBF em DLPFC (área de Brodmann 9) correlacionado com felicidade22 (informações complementares S2 (tabela)). Neste contexto, é interessante notar que o mero sabor do álcool (versus suco de lichia) pode aumentar a atividade do BOLD PFC em jovens que bebem, e esta resposta se correlaciona com o uso de álcool e desejo 35 e possivelmente é impulsionada pela neurotransmissão da dopamina no circuito de recompensa subcortical36 . Por outro lado, em bebedores de álcool não dependentes ou fumantes de cigarros, a atividade de OFC relacionada à sugestão foi reduzida pela administração de álcool ou nicotina, respectivamente37. Esta descoberta repercute-se com a constatação de que, em indivíduos não viciados, a administração intravenosa de MPH diminuiu o metabolismo nas regiões de PFC ventral38 (Caixa 2). Estudos futuros poderiam comparar diretamente as respostas do PFC a estímulos relacionados ao uso de drogas em indivíduos não dependentes e dependentes e, assim, explorar ainda mais o impacto da intoxicação nas respostas do PFC relacionadas à sugestão. A modelagem de compulsão alimentar em sujeitos usuários de drogas seria informativa para o planejamento de intervenções para reduzir comportamentos compulsivos induzidos por estímulos.

Caixa 2 | O papel da dopamina e outros neurotransmissores

Os receptores dopaminérgicos D2, que são mais densamente expressos em regiões subcorticais, como o mesencéfalo e o estriado dorsal e ventral, também estão distribuídos por todo o córtex pré-frontal (CPF). Uma série de estudos de tomografia por emissão de pósitrons (PET) relatou menor disponibilidade do receptor D2 da dopamina estriatal em indivíduos que são viciados em metanfetaminas¹⁸⁴cocaína³⁸ ou álcool¹⁸⁵e em pessoas com obesidade mórbida¹⁸⁶e essas reduções foram associadas à diminuição da atividade metabólica inicial no córtex orbitofrontal (OFC) e no córtex cingulado anterior (ACC). Isso sugere que a perda da sinalização da dopamina através dos receptores D2 pode estar por trás de alguns déficits na função pré-frontal que são observados no vício - uma idéia que é apoiada por dados preliminares mostrando que a disponibilidade do receptor dopaminérgico de dopamina D2 foi correlacionada com a resposta do PFC ao dinheiro em cocaína indivíduos adictos¹⁸⁷. A redução da disponibilidade do receptor D2 da dopamina do estriado também foi relatada em fumantes pesados ​​do sexo masculino, tanto após fumar como de costume e após 24 horas de abstinência; na condição saciada, a disponibilidade do receptor dopamina D2 no ACC bilateral foi negativamente correlacionada com o desejo de fumar (correlações positivas foram observadas para o estriado e OFC)¹⁸⁸. Evidências de depleção de dopamina no CPF dorsolateral (DLPFC) também foram relatadas em cetamina usuários, e os níveis de depleção foram correlacionados com maior uso semanal de drogas¹⁸⁹. Outros estudos de PET relataram liberação acentuadamente atenuada de dopamina no estriado em resposta à administração intravenosa de um estimulante (por exemplo, metilfenidato) em usuários de cocaína e alcoólatras, com uma diminuição paralela nas experiências autorreferidas de alta^{38, 185}.

Consistente com os dados de estudos em animais, esses resultados em indivíduos dependentes apontam para uma função dopaminérgica estriada embotada - tanto no início como em resposta a um desafio direto - que está associada a um aumento na fissura e no uso. Uma resposta de dopamina estriada embotada é preditiva da escolha real da cocaína em relação ao dinheiro em indivíduos abstinentes dependentes de cocaína, sugerindo que isso pode predispor os sujeitos a recaída¹⁹⁰. Os resultados também sugerem que, ao regular a magnitude dos aumentos de dopamina no estriado¹⁸⁵, o OFC assume um papel crucial na modulação do valor dos reforçadores; A interrupção deste regulamento pode estar subjacente ao aumento do valor atribuído a uma recompensa por medicamentos em indivíduos dependentes. Consistente com essa sugestão, o metabolismo no OFC medial e no ACC ventral em usuários de cocaína aumentou após a administração de estimulantes intravenosos, enquanto que foi reduzido nos controles; os aumentos metabólicos regionais nos agressores foram associados ao desejo por drogas³⁸.

Os opioides endógenos também mediam as respostas recompensadoras de muitas drogas de abuso, particularmente heroína, álcool e nicotina. O uso repetido de drogas tem sido associado à diminuição da liberação de opioides endógenos, um efeito que pode contribuir para os sintomas de abstinência, incluindo disforia. Um estudo usando [¹¹C] carfentanil mostraram que usuários abusivos de cocaína tinham maior potencial de ligação ao receptor de opiáceos PFC mu (indicativo de níveis mais baixos de opioides endógenos) do que controles saudáveis ​​não viciados, e que isso persistiu no córtex frontal anterior e no ACC durante semanas de abstinência 12¹⁹¹. A ligação elevada ao receptor de opiáceos mu no DLPFC e ACC antes do tratamento foi associada com maior uso de cocaína e menor duração da abstinência, e foi sugerido como um melhor preditor do resultado do tratamento do que o uso de drogas e álcool na linha de base¹⁹². Resultados semelhantes foram relatados em homens alcoólatras abstinentes¹⁹³, enquanto o nível de ligação do receptor de opiáceos mu (ou kappa) é revertido pela metadona crônica em indivíduos dependentes de heroína¹⁹⁴.

Diminuição do potencial de ligação do PFC para um radioligante transportador de serotonina foi relatado em usuários abusivos de metanfetamina¹⁹⁵, jovens usuários recreativos de MDMA¹⁹⁶ e em alcoólatras recuperados¹⁹⁷. A disponibilidade reduzida de transportador de serotonina pode refletir neuroadaptações ao aumento da serotonina sináptica, mas também pode refletir danos nos terminais nervosos serotoninérgicos. Outros sistemas de neurotransmissores que regulam o PFC e estão envolvidos nas neuroadaptações que ocorrem com o uso repetido de drogas em animais de laboratório incluem o glutamato.¹⁹⁸ e o canabinóide^{199, 200} sistemas. No entanto, até o momento não existem estudos publicados com radiotraçadores para visualizar esses sistemas na dependência humana.

See Informações suplementares S7 (tabela) para uma visão geral de estudos comparando sistemas de neurotransmissores entre indivíduos dependentes e controles saudáveis.

A ativação do PFC para pistas relevantes também foi relatada em vícios comportamentais. Por exemplo, jovens do sexo masculino que jogaram jogos na Internet por mais de 30 horas por semana mostraram ativações BOLD em OFC, ACC, PFC medial e DLPFC ao ver fotos do jogo, e essas ativações foram correlacionadas com o desejo de jogar39. Da mesma forma, em comparação com indivíduos de controle, jogadores patológicos assistindo a vídeos de jogos de azar mostraram aumento da ativação no DLPFC direito e giro frontal inferior40, e essa ativação se correlacionou com o desejo de jogar41. Por outro lado, outro estudo em jogadores patológicos mostrou respostas reduzidas de PFC BOLD ventromedial esquerdo para ganhar versus perder em uma tarefa semelhante ao jogo, e o tamanho da redução foi correlacionado com a gravidade do vício do jogo, conforme avaliado com um questionário de jogo42. As direções opostas das mudanças de atividade (hiperativações versus hipoativações em comparação aos controles) podem ser impulsionadas pelo ROI (por exemplo, desativações relacionadas à tarefa de PFC ventromedial são frequentemente vistas e foram atribuídas ao papel da rede 'cérebro padrão' 43) , diferenças no desejo (desejo foi relatado nas Refs. 39, 40, 41, mas não na Ref. 42), diferenças de tarefas ou fatores metodológicos, que estão resumidos no final desta seção.

Os transtornos que são caracterizados por controle deficiente do consumo de alimentos também estão associados à reatividade anormal do PFC aos estímulos. Isso não é inesperado, visto que esses distúrbios e dependência envolvem comprometimentos semelhantes nos circuitos neuronais44, incluindo diminuição da disponibilidade do receptor D2 da dopamina no estriado45. Por exemplo, mulheres com anorexia ou bulimia que estão passivamente vendo fotos de alimentos (em comparação com fotos não relacionadas a alimentos) mostraram respostas BOLD de fMRI aumentadas no PFC 46 ventromedial esquerdo. Em comparação com pacientes com bulimia, os pacientes com anorexia mostraram maior ativação da OFC direita em resposta a imagens de alimentos, possivelmente implicando esta região em autocontrole excessivamente restritivo; por outro lado, a atividade da DLPFC esquerda nessas imagens diminuiu em pacientes com bulimia quando comparados a controles saudáveis, possivelmente implicando esta região na perda de controle sobre a ingestão alimentar46. Em outro estudo, mulheres jovens com transtornos alimentares, mas não sujeitos de controle, mostraram ativação do PFC ventromedial esquerdo durante a seleção da palavra mais negativa de conjuntos de palavras relacionadas à imagem corporal negativa (em comparação com durante a seleção da palavra mais neutra de conjuntos de palavras neutras) 47. Essas diferenças não foram observadas para palavras geralmente negativas, indicando que a ativação dessa região foi impulsionada por palavras que estão mais fortemente relacionadas às reais preocupações desse grupo de pacientes. Tomados em conjunto com os resultados nos jogadores patológicos descritos acima42, as respostas de PFC ventromedial podem rastrear a relevância emocional das pistas de maior preocupação para a população de pacientes em questão (ou seja, ganhar ou evitar a perda para indivíduos com jogo patológico, imagem corporal para indivíduos com transtornos alimentares e pistas relacionadas a drogas para indivíduos dependentes de drogas) e poderiam servir como um alvo para rastrear intervenções terapêuticas na dependência, como foi sugerido recentemente48, 49.

Efeito da abstinência, expectativa e intervenções cognitivas. Aqui, propomos que a intervenção cognitiva e a abstinência a longo prazo atenuam as respostas induzidas por estímulo no CPF, e que a expectativa relacionada à droga e a abstinência em curto prazo têm o efeito oposto. O impacto da abstinência de curto prazo na atividade relacionada à PFC foi mais extensamente estudado na dependência da nicotina (informação adicional S4 (tabela)). Em um estudo de ressonância magnética rotatória, a abstinência de 12 em fumantes aumentou o desejo, o FSC global e o FSC regional na OFC e diminuiu o FSC no CPF direito, com mudanças no FSC em todos os ROIs correlacionando com sintomas de fissura e abstinência. Essa reatividade de estímulo aumentada também foi relatada por períodos mais longos de abstinência - até 50 dias no DLPFC, ACC e giro frontal inferior em mulheres fumantes8 - e também positivamente correlacionados com desejo 51. No entanto, alguns estudos relatam nenhum efeito da abstinência na atividade de PFC induzida por estímulo 52. Isso poderia ser atribuído a outros fatores que contribuem para uma variabilidade substancial dos resultados, como a expectativa de fumar ao final do estudo53. De fato, como discutido acima, a expectativa por si só pode mimetizar os efeitos da ingestão aguda de drogas na ativação do CPF em indivíduos dependentes. Estudos em que todas as três variáveis ​​- expectativa de administração de drogas, exposição a dicas relacionadas à droga e abstinência - são exploradas para efeitos principais e efeitos de interação na atividade de PFC seriam úteis, particularmente se envolvessem amostras grandes. A dinâmica temporal da reatividade ao estímulo do PFC também deve ser explorada em estudos longitudinais, acompanhando o mesmo indivíduo durante períodos de abstinência de longo prazo.

Uma linha promissora de pesquisa explora a modulação comportamental da reatividade à sugestão. Por exemplo, um papel para o mOFC na supressão do craving foi sugerido por achados de um estudo recente de PET em usuários de cocaína. O desejo aumentou depois de assistir a um vídeo de dicas relacionadas à cocaína, e níveis de craving correlacionados com o metabolismo da glicose no PFC55 medial. É importante ressaltar que quando os participantes foram instruídos - antes de assistirem ao vídeo - a inibir o desejo, o metabolismo na mOFC direita diminuiu e isso foi associado à ativação do giro frontal inferior direito (área de Brodmann 44), que é uma região crucial no controle inibitório. Em fumantes de cigarros em busca de tratamento, a instrução para resistir ao desejo durante a visualização de vídeos relacionados ao fumo foi associada à ativação de DLPFC e ACC, embora, inesperadamente, essa ativação se correlacionasse positivamente com o desejo de 56. Um estudo recente sugere que a direção da mudança na atividade e correlação com o desejo pode ser modulada pela estratégia comportamental que é usada para suprimir o desejo. Neste estudo elegante, os fumantes de cigarros foram instruídos a considerar as conseqüências imediatas versus de longo prazo do consumo dos estímulos representados em imagens (dicas relacionadas ao cigarro versus relacionadas à comida) 57. Considerando-se as consequências a longo prazo, associa-se o aumento da atividade nas regiões do CPF associadas ao controle cognitivo (DLPFC e giro frontal inferior) e com diminuição da atividade nas regiões do CPF associadas ao craving (mOFC e ACC). Além disso, o desejo autorrelatado diminuiu quando os sujeitos consideraram as consequências a longo prazo, e foi negativamente correlacionado com a atividade no dACC e DLPFC. Uma análise de mediação mostrou que a associação entre o aumento da atividade no DLPFC e diminuição relacionada à regulação no craving não foi mais significativa após a inclusão da diminuição da atividade no estriado ventral no modelo. No entanto, estudos pré-clínicos utilizando ferramentas de ablação ou optogenética são necessários para melhor compreender a interação do CPF e do estriado ventral na supressão das respostas do desejo. Tomados em conjunto, os resultados de estudos usando abordagens comportamentais para suprimir o desejo fornecem suporte ao nosso modelo proposto (Fig. 3), que distingue entre as regiões do CPF que facilitam o esforço cognitivo não relacionado ao medicamento e controle inibitório (DLPFC, dACC e giro frontal inferior) e aqueles que refletem preocupação emocional relacionada à droga, desejo e comportamentos compulsivos (mOFC e ACC ventral).

Resumindo, a exposição a estímulos relacionados a drogas imita os efeitos da administração direta de drogas na atividade de CPP em indivíduos dependentes de drogas, embora o impacto da duração da abstinência e expectativa de uso de drogas (e processos relacionados como formação de memórias relacionadas a drogas) e suas contribuições exclusivas para a função do PFC, devem ser avaliadas em grandes amostras de tamanho. Ao expandir os estudos de reatividade à sugestão para incluir funções neuropsicológicas adicionais, e explorando a direção das correlações entre a atividade do CPF e os pontos finais específicos (por exemplo, desejo), a significância funcional das ativações de regiões específicas do CPF na dependência ficará mais clara. Uma recomendação adicional para futuros estudos sobre reatividade à sugestão é conduzir comparações diretas entre sessões (por exemplo, abstinência versus saciedade) e condições da tarefa (por exemplo, droga versus dicas neutras) e realizar correlações cerebrais completas com as respectivas mudanças comportamentais. Estudos futuros também podem comparar a duração e o padrão de ativação do PFC após a exposição aguda ao medicamento e após a exposição a estímulos condicionados nos mesmos indivíduos. Estudos em indivíduos não dependentes podem ser usados ​​para avaliar o impacto da privação (por exemplo, de alimentos) e necessidades urgentes (por exemplo, fome, desejo sexual e motivação de realização) na reatividade ao estímulo do PFC. Por exemplo, em controles jovens saudáveis, o desejo por alimentos imaginados - induzido por uma dieta monótona - foi associado à ativação em várias regiões límbicas e paralímbicas, incluindo o ACC (Brodmann area 24) 58.

É importante notar que, como não revisamos a literatura ventral do corpo estriado - e, portanto, comparações diretas não podem ser feitas entre PFC e respostas subcorticais a esses estímulos - não podemos inferir, por mais tentadora que seja, que a própria atividade da PFC possa contribuir efeitos de recompensa de drogas e dicas de drogas.

Respostas a recompensas não medicamentosas

Propomos que em indivíduos com dependência de drogas, a atividade da PFC em resposta a recompensas não relacionadas à droga é oposta às mudanças na atividade da PFC que caracterizam o processamento relacionado à droga (Fig. 3). Especificamente, em indivíduos dependentes que estão em um estado de desejo, intoxicação, abstinência ou abstinência precoce, a sensibilidade do PFC a recompensas não relacionadas ao medicamento será marcadamente atenuada em comparação com a de indivíduos saudáveis ​​não dependentes. De fato, a diminuição da sensibilidade a recompensas não relacionadas à droga é um desafio na reabilitação terapêutica de pacientes com transtornos por uso de substâncias. Portanto, é importante estudar como os indivíduos dependentes de drogas respondem a reforços não relacionados a drogas.

Essa sensibilidade diminuída à recompensa não relacionada ao medicamento foi explicada como uma adaptação alostática59. Nessa interpretação, o uso frequente e em altas doses de drogas leva a alterações cerebrais compensatórias que limitam os processos hedônicos e motivacionais apetitivos ('recompensa'), ao invés de fortalecer os sistemas aversivos (oponente ou 'anti-recompensa' )60. Esse processo é semelhante à tolerância, em que a sensibilidade à recompensa é diminuída. Também é captado pela hipótese do processo do oponente apresentada por Slomon e Corbit61, 62, que descreve a dinâmica temporal de respostas emocionais opostas; aqui, o reforço negativo (por exemplo, abstinência) prevalece sobre o reforço positivo (por exemplo, euforia induzida por drogas) na transição do uso ocasional de drogas para o vício. Esse processo é relevante para a reatividade emocional e a regulação da emoção, que, na medida em que as emoções são definidas como 'estados eliciados por reforçadores'63, estão fadadas a ser prejudicadas na dependência de drogas, especialmente durante o processamento enviesado por drogas, como desejo e compulsão alimentar.

Anedonia é uma característica definidora da dependência de drogas 64, e os critérios para transtorno depressivo maior - que inclui anedonia como um sintoma central - são atendidos por muitos indivíduos dependentes de drogas (por exemplo, 50% de indivíduos viciados em cocaína 65). A forte associação entre transtornos de humor e uso de substâncias não se limita à depressão66; por exemplo, o sofrimento emocional é um fator de risco para a recidiva da droga 67. No entanto, a pesquisa sobre como o processamento de emoções alteradas está implicado em transtornos de uso de substâncias está em sua infância (68, 69, como discutido abaixo) (informações complementares S5 (tabela)).

O dinheiro é um reforçador abstrato, secundário e generalizável eficaz que adquire seu valor pela interação social e é usado na aprendizagem emocional na experiência humana cotidiana; O processamento comprometido dessa recompensa pode, portanto, apontar para um mecanismo de aprendizagem emocional socialmente desvantajoso no vício. Tal déficit, tanto mais distinto dado o forte valor motivacional e de excitação que normalmente está associado a esta recompensa, corroboraria a ideia de que, no vício, os circuitos de recompensa do cérebro são "sequestrados" por drogas, embora a possibilidade de um déficit pré-existente no processamento de recompensas também não pode ser descartada.

Um estudo de fMRI investigou como indivíduos e controles dependentes de cocaína responderam ao recebimento de recompensa monetária pelo desempenho correto em uma tarefa de atenção sustentada e escolha forçada70. Nos controles, a recompensa monetária sustentada (ganho que não variou dentro dos blocos de tarefas e que era totalmente previsível) foi associada a uma tendência para o OFC lateral esquerdo responder de forma gradual (atividade aumentada monotonicamente com a quantidade: ganho alto> ganho baixo> sem ganho), enquanto o DLPFC e o ACC rostral responderam igualmente a qualquer valor monetário (ganho alto ou baixo> sem ganho). Esse padrão é consistente com o papel do OFC no processamento da recompensa relativa, conforme documentado em indivíduos não humanos71 e humanos72, 73, 74, 75, 76, e com o papel do DLPFC na atenção77. Indivíduos viciados em cocaína mostraram sinais de fMRI reduzidos no OFC esquerdo para alto ganho em comparação com os controles e foram menos sensíveis às diferenças entre as recompensas monetárias no OFC esquerdo e no DLPFC. Notavelmente, mais da metade dos indivíduos viciados em cocaína avaliaram o valor de todas as quantias monetárias igualmente (ou seja, US $ 10 = US $ 1000) 78. Oitenta e cinco por cento da variação nessas classificações podem ser atribuídos às respostas da OFC lateral e do giro frontal medial (e amígdala) à recompensa monetária nos indivíduos viciados. Embora essas descobertas precisem ser replicadas em um tamanho de amostra maior e com tarefas mais sensíveis, elas sugerem que alguns indivíduos viciados em cocaína podem ter sensibilidade reduzida a diferenças relativas no valor das recompensas. Tal 'achatamento' do gradiente de reforço percebido pode estar por trás da supervalorização ou preconceito em direção a recompensas imediatas (como uma droga disponível) 79 e o desconto de recompensas maiores, mas atrasadas80, 81, portanto, reduzindo o impulso motivacional sustentado. Esses resultados podem ser terapeuticamente relevantes, pois o reforço monetário em ambientes bem supervisionados demonstrou aumentar a abstinência de drogas82 e também pode ser relevante na previsão de resultados clínicos. Em consonância com essa ideia, em uma população semelhante de indivíduos, o grau de hipoativação de dACC em uma tarefa em que o desempenho correto foi monetariamente remunerado correlacionado com a frequência de uso de cocaína, enquanto o grau de hipoativação de ACC rostroventral (estendendo-se a mOFC) correlacionado com a tarefa supressão de desejo induzida83. Houve uma associação inversa dessas ROIs de PFC com a reatividade de estímulo no mesencéfalo em indivíduos viciados em cocaína, mas não em indivíduos controle, o que implica essas subdivisões de ACC na regulação de respostas automáticas a drogas84.

Deve-se notar que nos estudos descritos acima, os participantes não foram solicitados a escolher entre recompensas monetárias. Prevemos que a escolha seguiria de forma semelhante uma função linear (escolha de maior sobre menor recompensa) em controles saudáveis ​​mais do que em indivíduos dependentes, que esperamos mostrar menos flexibilidade na escolha (escolha de drogas em relação a outros reforços), particularmente durante o desejo compulsivo e compulsão alimentar . Estudos que permitem que os indivíduos escolham entre reforçadores foram principalmente conduzidos em animais de laboratório. Estes estudos mostraram que, quando dada a escolha, os animais previamente expostos ao fármaco escolhem o fármaco 85, 86 de comportamento materno adequado e até mesmo 87, 88, 89, indicando que a exposição ao fármaco pode diminuir o valor percebido das recompensas naturais, mesmo aquelas que são necessário para a sobrevivência. Em um recente estudo de neuroimagem humana em que os sujeitos podiam ganhar cigarros ou dinheiro, os fumantes ocasionais eram mais motivados a obter dinheiro do que os cigarros, enquanto os fumantes dependentes faziam esforços semelhantes para ganhar dinheiro ou cigarros 90. Um grupo semelhante por interação de recompensa foi observado no OFC direito, DLPFC bilateral e ACC esquerdo, de tal forma que nos fumantes ocasionais essas regiões mostraram maior atividade para estímulos predizendo uma recompensa monetária crescente do que para estímulos prevendo uma recompensa de cigarro, enquanto os fumantes dependentes mostraram não há diferenças significativas em tal atividade cerebral antecipada. Essas regiões também mostraram maior ativação do dinheiro em fumantes ocasionais do que em dependentes90.

Estes resultados, juntamente com resultados comportamentais em testes neuropsicológicos em indivíduos dependentes de cocaína 91, 92 (ver também Caixa 2), contribuem para a nossa compreensão de como as preferências relativas de recompensa podem mudar no vício de tal forma que a preferência pela droga compete com (e às vezes excede) preferência por outros reforços, com uma diminuição concomitante na capacidade de atribuir valores relativos a recompensas não relacionadas com o fármaco.

Reatividade emocional.

Vários estudos que são revisados ​​acima compararam as respostas do PFC a estímulos não específicos de preocupação, mas que despertam emocionalmente, com respostas a dicas relacionadas a preocupação (por exemplo, relacionadas a drogas) 25, 26, 28, 46, 47 (Informações complementares S3 (tabela)) . O PFC era hiperativo em resposta a imagens de todas as categorias emocionais em indivíduos dependentes de álcool28, o PFC anterior era hipoativo em resposta a imagens agradáveis ​​em indivíduos viciados em heroína26 e em pacientes com transtornos alimentares as respostas de PFC a imagens aversivas eram normais46. Assim, em contraste com as previsões do nosso modelo (Fig. 47), não houve diferenças na resposta de PFC entre pistas relacionadas à droga e afetivas, mas não relacionadas à droga, em nenhum desses estudos. Este resultado, e a variabilidade no padrão dos resultados, podem ser atribuídos - entre outros fatores - ao pequeno número de estudos, diferenças entre os estudos (como tamanhos de amostra, a droga primária de abuso e duração da abstinência) e sensibilidade do medidas utilizadas. Estudos futuros se beneficiariam do uso de registros potenciais relacionados a eventos ou eletroencefalografia, que têm resolução temporal muito maior do que fMRI ou PET.

Um quadro mais claro surge quando os estudos incorporam o processamento emocional em tarefas cognitivo-comportamentais (informações complementares S5 (tabela)). Por exemplo, quando é necessário empatizar com um protagonista em uma série de desenhos animados, cada um descrevendo um conto, indivíduos dependentes de metanfetamina forneceram menos respostas corretas do que controles para a pergunta “o que fará o personagem principal se sentir melhor?” 93. Em comparação com os indivíduos controle, os indivíduos dependentes também mostraram hipoativação no OFC (e hiperativação no DLPFC) ao responder a essa questão. Com exceção de um estudo em indivíduos dependentes de heroína em abstinência 94, outros estudos semelhantes também relataram diferenças entre os grupos dependentes e controle nas respostas do CPF a tarefas que requerem processamento de estímulos emocionais, como rostos, palavras ou cenas complexas. Por exemplo, quando os homens com dependência alcoólica julgaram a intensidade de cinco expressões faciais, expressões negativas foram associadas com ativações mais baixas no ACC esquerdo, mas ativações mais altas no DLPFC esquerdo e no dACC direito em comparação com os controles95. Além disso, em comparação com controles saudáveis, usuários de cocaína mostraram ACC e hipoativações de CPF dorsomedial enquanto realizavam uma tarefa de discriminação de letras durante a apresentação de um conjunto de quadros agradáveis ​​(versus neutros) e hiperativações no DLPFC bilateral durante a apresentação de sintomas desagradáveis ​​(versus agradáveis) pictures96. Da mesma forma, em comparação com controles saudáveis, os fumantes de maconha mostraram hipoativações de ACC à esquerda e hiperativação do giro frontal inferior em resposta à apresentação de rostos com raiva mascarados (face neutra); as respostas corretas de ACC correlacionaram-se positivamente com a frequência de uso de drogas e respostas bilaterais de ACC correlacionadas com os níveis de canabinoides urinários e uso de álcool 97. Por outro lado, o dACC esquerdo foi hiperativo em indivíduos dependentes de metanfetamina em comparação com controles ao julgar a expressão emocional em faces em uma tarefa de afeto (versus julgar a forma de figuras abstratas) e isso foi associado a mais auto-relato de hostilidade e sensibilidade interpessoal em os sujeitos dependentes98.

Tomados em conjunto, esses estudos indicam que o DLPFC é principalmente hiperativo durante o processamento emocional em indivíduos viciados em comparação com indivíduos controle, especialmente para emoções negativas. O ACC mostra resultados mistos, embora com mais estudos mostrando hipoatividade do que hiperatividade. É possível que a hiperatividade do DLPFC possa estar compensando a hipoatividade do ACC, o que explicaria a falta de diferença no desempenho de tarefas entre usuários de drogas e controles saudáveis ​​na maioria desses estudos. Comportamentos desfavoráveis ​​e / ou impulsivos podem ser observados durante desafios de maior excitação emocional, como estresse, desejo ou tarefas mais difíceis. Claramente, os papéis dessas regiões em relação ao modelo proposto (Fig. 3) precisam ser melhor compreendidos. É possível que, ao recrutar prematuramente a função executiva do PFC de ordem superior (mediada pelo DLPFC), a excitação emocional negativa aumente o risco de uso de drogas em indivíduos dependentes, particularmente em situações que colocam pressão adicional sobre os recursos limitados de controle cognitivo. Essa interpretação é consistente com a competição entre processos medicamentosos e não relacionados a medicamentos e entre processos 'frios' e 'quentes' no modelo (Fig. 3c).

Embora vários dos estudos acima tenham usado estímulos com valência negativa, uma questão persistente é se a sensibilidade alterada a reforçadores não-drogas em indivíduos viciados também se aplica a reforçadores negativos, como perda de dinheiro. Estudos em animais mostram que sujeitos 'viciados' manifestam busca persistente de drogas, mesmo que a droga esteja associada ao recebimento de choque elétrico99. Em humanos, foi relatada hipoativação no PFC ventrolateral direito em fumantes durante a perda monetária e em jogadores durante o ganho monetário100 (Informações complementares S5 (tabela)). Embora mais estudos sejam claramente necessários, a implicação da sensibilidade reduzida a reforçadores negativos no vício tem implicações práticas, pois, além de reforçadores positivos (como vouchers e privilégios), reforçadores negativos (como encarceramento) estão cada vez mais sendo usados ​​no tratamento de usuários de drogas. As intervenções podem ser otimizadas selecionando o tipo e a dose mais eficaz de reforçador. Estudos futuros também podem ajudar a determinar se os indivíduos viciados podem recorrer ao uso de drogas porque ficam facilmente entediados, frustrados, com raiva ou com medo, talvez como resultado do funcionamento alterado do PFC. O baixo limiar para vivenciar qualquer uma dessas emoções, ou a incapacidade de sustentar um comportamento direcionado a um objetivo (por exemplo, completar uma tarefa chata) ao vivenciar essas emoções, pode estar associado a um controle inibitório prejudicado (isto é, impulsividade aumentada) conforme analisado abaixo. Em indivíduos viciados em cocaína, a atividade do PFC se habitua prematuramente à apresentação repetida de uma tarefa de atenção sustentada com incentivo101, o que poderia ser uma medida de sustentabilidade comprometida do esforço e resultar em envolvimento inadequado nas atividades de tratamento.

Controle Inibitório no Vício

A toxicodependência é marcada por perturbações cognitivas leves, mas generalizadas102 que podem acelerar o seu curso, ameaçar a abstinência sustentada103 ou aumentar o desgaste do tratamento 104, 105. O PFC é essencial para muitos destes processos cognitivos, incluindo atenção, memória de trabalho, tomada de decisão e atraso desconto (Tabela 1), todos os quais são comprometidos em indivíduos dependentes, conforme revisado em outro lugar106. Outra função cognitiva importante do PFC é o autocontrole, e aqui nos concentramos no papel do PFC neste processo na dependência (Informações complementares S6 (tabela)). O autocontrole se refere, entre outras operacionalizações, à capacidade de uma pessoa de orientar ou interromper um comportamento, especialmente quando o comportamento pode não ser ideal ou vantajoso, ou é percebido como a coisa incorreta a se fazer. Isso é pertinente ao vício, pois, apesar de alguma consciência das consequências devastadoras das drogas (veja também a seção abaixo sobre a consciência da doença na adicção), os indivíduos viciados em drogas mostram uma capacidade prejudicada de inibir o consumo excessivo de drogas. O controle inibitório prejudicado, que é uma operação fundamental no autocontrole, também pode contribuir para o envolvimento em atividades criminosas a fim de obter a droga e fundamentar a regulamentação prejudicada de emoções negativas, como sugerido acima. Essas deficiências também podem predispor os indivíduos ao vício. Consistente com relatos anteriores107, o autocontrole das crianças durante a primeira década de vida prediz dependência de substâncias na terceira década de vida108.

Vá / não vá e pare tarefas do tempo de reação do sinal.

As tarefas que são frequentemente usadas para medir o controle inibitório são a tarefa go / no-go e a tarefa de tempo de reação do sinal de parada (SSRT). Na tarefa de ir / não ir, os indivíduos dependentes de cocaína apresentaram mais erros de omissão e comissão do que os controles e isso foi atribuído à hipoativação no dACC durante os testes de parada 109. Em outro estudo, esse déficit comportamental inibitório em usuários de cocaína foi exacerbado por uma carga de memória de trabalho maior; novamente, a hipoativação do dACC foi associada ao desempenho deficiente da tarefa110. Similarmente, homens viciados em heroína mostraram tempos de reação mais lentos na tarefa de ir / não ir, junto com hipoativação em ACC e PFC111 medial. Os resultados do SSRT são mais difíceis de interpretar. Por exemplo, o ACC foi hipoativo durante inibições de resposta bem-sucedidas em comparação com inibições de resposta com falha em homens dependentes de cocaína, e seu desempenho comportamental foi semelhante ao dos controles 112. O ACC também foi hipoativo durante o cuidadoso ajuste comportamental e assumiu o risco de assumir essa tarefa em alcoólatras abstinentes, particularmente em indivíduos com maior necessidade de álcool no momento da fMRI scan113. Por outro lado, o ACC foi hiperativo durante os erros de inibição 113, possivelmente porque os alcoólatras abstinentes exerceram uma maior atenção no monitoramento do sinal de parada do que os controles - uma função que está associada ao ACC. Aumento da atividade em outras regiões do PFC também foi relatado em fumantes depois de uma abstinência 24-hora, mas (em contraste com a expectativa de um aumento da ativação regional) foi reduzida a precisão 114 (informação suplementar S4 (tabela)).

A grande variabilidade nos resultados desses estudos é possivelmente causada por diferenças nas análises, tipo de comparação e diferenças de desempenho entre os grupos, além de outras variáveis. No entanto, emerge um padrão em que o dACC é hipoativo durante essas tarefas de controle inibitório, e essa hipoatividade está associada principalmente ao desempenho prejudicado, particularmente com durações mais curtas de abstinência. Intervenções cognitivo-comportamentais direcionadas podem aliviar essa disfunção. Por exemplo, dicas informativas (como o aviso de um teste iminente sem controle) aumentaram o controle inibitório em uma tarefa de ir / não ir, e isso foi correlacionado com a ativação aumentada de ACC em indivíduos dependentes de metanfetaminas 115. Tais intervenções cognitivo-comportamentais poderiam ser usadas como exercícios de reabilitação neural e combinados com a administração simultânea de drogas, como discutido abaixo.

Tarefas de stroop.

 O controle inibitório também pode ser avaliado usando a tarefa Stroop da cor-palavra 116. O desempenho mais lento e mais erros durante testes incongruentes nessa tarefa são uma característica marcante da disfunção do PFC. A pesquisa de neuroimagem mostrou que o dACC e o DLPFC estão envolvidos nesta tarefa117, 118, 119, com funções distintas para essas regiões na detecção de conflitos (dACC) e resolução (DLPFC) 120.

Estudos usando a tarefa Stroop de palavra-cor em indivíduos dependentes relatam resultados que, em sua maioria, ecoam os relatados acima. Por exemplo, os usuários abusivos de cocaína tiveram menor FSC no dACC esquerdo e DLPFC direito durante os estudos incongruentes em comparação com os estudos congruentes, enquanto o ACC direito mostrou o padrão oposto; Além disso, a ativação direta do ACC foi negativamente correlacionada com o uso de cocaína 121 (informações complementares S6 (tabela)). Em homens usuários de maconha, menor CBF durante esta tarefa foi relatado em várias regiões do CPF, incluindo ACC perigenual, PFC ventromedial e DLPFC122. Indivíduos dependentes de metanfetamina também mostraram hipoativações na rede de controle inibitório, incluindo dACC e DLPFC durante a realização desta tarefa123. Consistente com o impacto da abstinência na tarefa de ir / não-ir reportada acima do 114, os fumantes de cigarro que foram testados após uma abstinência de 12-hora diminuíram os tempos de reação, aumentaram o dACC e reduziram as respostas de DLPFC direito aos testes incongruentes na palavra-cor Stroop task124 (informações complementares S4 (tabela)). É importante ressaltar que um estudo de fMRI mostrou que a ativação do CPF ventromedial (áreas de Brodmann 10 e 32) durante uma tarefa Stroop de palavra colorida realizada semanas antes do início do tratamento predizia o resultado do tratamento em indivíduos dependentes de cocaína8.

Na variante emocional desta tarefa, as palavras coloridas são substituídas por palavras ou imagens emocionais relacionadas a uma área de preocupação de um indivíduo específico, como palavras relacionadas ao álcool para dependentes de álcool. Embora os testes de Stroop clássico e emocional envolvam a necessidade de suprimir respostas a informações de estímulo que distraem, enquanto mantém seletivamente a atenção na propriedade de estímulo necessária para completar a tarefa, apenas a tarefa de Stroop emocional usa relevância emocional como distrator. Esses designs emocionais de Stroop podem demarcar ainda mais a atividade alterada do PFC no vício: é generalizável para qualquer tipo de conflito ou ocorre especificamente durante conflitos em um contexto relacionado a drogas?

Um estudo de fMRI em usuários de estimulantes mostrou viés de atenção a palavras relacionadas a drogas: indivíduos viciados, mas não controles, mostraram mais atenção às palavras relacionadas a drogas (medido como a latência de resposta mediana de cores corretamente identificadas de palavras relacionadas a drogas menos a mediana latência de resposta de cores corretamente identificadas de palavras neutras combinadas), que foi correlacionada com respostas aumentadas de CFP ventral esquerda. Tais respostas não foram observadas para a palavra Stroop task126. Da mesma forma, imagens relacionadas a drogas amplificaram as respostas de dACC a informações relevantes para a tarefa em fumantes de cigarro 127. Esses achados sugerem que, além da dependência, mais recursos de cima para baixo são necessários para se concentrar nas tarefas cognitivas, quando as pistas relacionadas às drogas estão presentes como distrações (assim, influenciando a atenção) durante a tarefa. Conflito com esses e outros resultados 128 são estudos em usuários atuais de cocaína, nos quais palavras relacionadas a drogas não foram associadas a um desempenho mais lento ou a mais erros83, 129. Essa disparidade pode estar relacionada ao desenho da tarefa ou ao status de busca por tratamento dos participantes do estudo; Nós prevemos que o aumento do conflito entre palavras relacionadas a drogas e palavras neutras caracteriza aqueles indivíduos que estão tentando se abster de drogas. Evidências de tal efeito em fumantes foram recentemente publicadas130.

Efeitos da administração de drogas durante tarefas de controle inibitório.

Déficits na regulação da emoção e controle inibitório em indivíduos viciados e aumento da atividade PFC por administração direta de drogas (ver acima e Informações suplementares S2 (tabela)) juntos podem apoiar a hipótese de automedicação131, 132. De acordo com esta hipótese, auto-administração de drogas - e os aumentos associados na atividade do PFC - amenizam os déficits emocionais e cognitivos que estão presentes em indivíduos viciados em drogas. Esse efeito da automedicação foi previamente reconhecido pela comunidade de tratamento, conforme evidenciado pelo uso de metadona (um opióide sintético) como terapia de substituição agonista padrão para dependência de heroína. Em um estudo de fMRI, observar pistas relacionadas à heroína foi associado a menos desejo durante uma pós-dose do que durante uma sessão de metadona pré-dose em indivíduos viciados em heroína, com diminuições concomitantes nas respostas relacionadas à pista no OFC133 bilateral (Informações suplementares S4 (tabela)). O apoio empírico está começando a se acumular para um efeito semelhante em indivíduos viciados em cocaína. Por exemplo, a cocaína intravenosa (que aumenta os níveis de dopamina extracelular) em usuários de cocaína melhorou o controle inibitório em uma tarefa ir / não ir, e isso foi associado à normalização da atividade ACC e aumento da ativação do DLPFC direito durante a tarefa134. O MPH intravenoso (que também aumenta os níveis de dopamina extracelular) melhorou de forma semelhante o desempenho no SSRT em usuários de cocaína, e isso foi positivamente correlacionado com a ativação relacionada à inibição do córtex frontal médio esquerdo e negativamente correlacionado com a atividade no PFC ventromedial; após MPH, a atividade em ambas as regiões apresentou tendência à normalização135. Um estudo PET mostrou que o MPH oral atenuou o metabolismo reduzido nas regiões do cérebro límbico - incluindo OFC lateral e DLPFC - que se seguiram à exposição a sinais relacionados à cocaína em indivíduos viciados em cocaína136. Também diminuiu os erros de comissão, uma medida comum de impulsividade, durante uma tarefa Stroop emocional relevante para drogas, tanto em indivíduos viciados em cocaína quanto em controles, e nos indivíduos viciados essa diminuição foi associada à normalização da ativação no ACC rostroventral (estendendo para o mOFC) e dACC; A ativação relacionada à tarefa dACC antes da administração de MPH foi correlacionada com um menor uso de álcool ao longo da vida137 (Fig. 4). Embora ainda deva ser estudado se ou como os efeitos noradrenérgicos do MPH contribuem para seus efeitos 'normalizantes' em usuários de cocaína, tomados em conjunto esses resultados sugerem que os efeitos de aumento da dopamina do MPH poderiam ser usados ​​para facilitar mudanças no comportamento em indivíduos viciados ( por exemplo, melhorar o autocontrole), particularmente se o tratamento de MPH for combinado com intervenções cognitivas específicas.

Figura 4 | O efeito do metilfenidato oral na atividade e função do córtex cingulado anterior na dependência de cocaína.

O metilfenidato melhora as respostas funcionais do cingulado de ressonância magnética e reduz os erros de comissão em uma tarefa cognitiva saliente (reatividade indicativa remunerada) em indivíduos com dependência de cocaína. a | Um mapa axial das regiões corticais que mostraram respostas aumentadas ao metilfenidato (MPH) comparado a um placebo em indivíduos dependentes de cocaína. Estas regiões são o córtex cingulado anterior dorsal (dACC; áreas de Brodmann 24 e 32) e o ACC rostroventromedial (rvACC) estendendo-se ao córtex orbitofrontal medial (mOFC; áreas de Brodmann 10 e 32). Os níveis de significância (T scores) das ativações são codificados por cores (mostrados pela escala de cores). b | Correlação entre o sinal BOLD (apresentado como% de mudança de sinal do placebo) no rvACC se estendendo até o mOFC (x = −9, y = 42, z = −6; áreas de Brodmann 10 e 32) durante o processamento de palavras relacionadas a drogas e precisão na tarefa de fMRI (ambas são pontuações delta: MPH menos placebo). Os indivíduos são indivíduos 13 com transtornos por uso de cocaína e controles saudáveis ​​14. Figura é reproduzida, com permissão, da referência. 215 © (2011) Macmillan Publishers Ltd. Todos os direitos reservados.

Deve-se notar que o efeito dos agonistas dopaminérgicos na normalização das respostas cérebro-comportamento aos desafios emocionais ou de controle cognitivo pode depender de padrões de uso compulsivo de drogas e outras diferenças individuais, como autocontrole basal e uso de drogas durante toda a vida, mas essas possibilidades permanecem para serem estudados em tamanhos amostrais maiores. Além disso, sondas não dopaminérgicas (por exemplo, agonistas do receptor colinérgico ou AMPA) podem oferecer alvos farmacológicos adicionais para o tratamento da dependência de cocaína126.

Em resumo, os resultados de estudos sobre o controle inibitório na dependência de drogas sugerem que há hipoatividade do dACC e controle inibitório deficiente em indivíduos dependentes de drogas. A atividade aumentada de PFC foi relatada após a abstinência em curto prazo, após a exposição a estímulos relacionados ao medicamento e ao próprio medicamento (ou agentes farmacológicos semelhantes). No entanto, embora a exposição à droga também esteja associada a um melhor desempenho nessas tarefas cognitivas, a abstinência a curto prazo e a exposição a estímulos relacionados à droga têm o resultado oposto no desempenho da tarefa. Visto no contexto do modelo proposto (Fig. 3), embora as drogas de abuso ofereçam alívio temporário, a automedicação crônica com essas drogas tem consequências a longo prazo - redução dos mecanismos de controle inibitório e perturbações emocionais associadas - que podem não ser atenuadas a abstinência a curto prazo, e que tendem a reacender-se após a exposição a sinais relacionados com a droga. A normalização dessas funções, usando intervenções farmacológicas e cognitivo-comportamentais baseadas empiricamente e direcionadas - em combinação com os reforçadores relevantes - deve se tornar uma meta no tratamento da dependência.

Consciência de doença no vício

A capacidade de percepção do nosso mundo interno (abrangendo a interocepção, mas estendendo-se à autoconsciência emocional, motivacional e cognitiva de ordem superior) é parcialmente dependente do PFC. Dadas as deficiências na função do PFC em pessoas com dependência revisadas acima, é possível que uma consciência restrita da extensão da deficiência comportamental ou da necessidade de tratamento possa estar subjacente ao que tem sido tradicionalmente atribuído à 'negação' na dependência de drogas - isto é , a suposição de que o paciente viciado é capaz de compreender totalmente seus déficits, mas opta por ignorá-los, pode ser errônea. De fato, estudos sugeriram recentemente que os indivíduos viciados não estão totalmente cientes da gravidade de sua doença (ou seja, seu comportamento de busca e consumo de drogas e suas consequências) e isso pode estar associado a déficits na rede de controle139.

Vários estudos forneceram evidências de uma dissociação entre a autopercepção e o comportamento real na dependência. Por exemplo, em controles saudáveis, a velocidade e a precisão das respostas para uma condição monetária alta em comparação com uma sugestão neutra em uma tarefa de atenção sustentada de escolha forçada monetariamente remunerada foi correlacionada com o envolvimento auto-relatado na tarefa; por outro lado, os relatos dos sujeitos da cocaína sobre o envolvimento na tarefa foram desconectados de seu desempenho real na tarefa, indicando discordância entre a motivação auto-relatada e o comportamento voltado para o objetivo70. Usando uma tarefa desenvolvida recentemente em que os participantes selecionaram suas imagens preferidas de quatro tipos de imagens e, em seguida, relataram o que achavam ser o seu tipo de imagem mais selecionado91, a discordância entre auto-relato e escolha real - indicando visão prejudicada sobre o comportamento de escolha de alguém - foi mais grave em usuários atuais de cocaína, embora também fosse perceptível em usuários abstinentes, nos quais estava correlacionado com a frequência do uso recente de cocaína92.

Um mecanismo subjacente a essa dissociação pode ser um desacoplamento das respostas comportamentais e autonômicas durante o aprendizado reverso, como foi demonstrado que ocorre após a lesão de OFC em macacos140. Existem algumas evidências de dissociações neural-comportamentais semelhantes também em humanos. Em um estudo de potencial relacionado a eventos usando a tarefa relatada acima70, os sujeitos de controle mostraram respostas eletrocorticais e tempos de reação alterados na condição de dinheiro alto em comparação com a condição de sinalização neutra, e essas duas medidas de atenção motivada foram intercorrelacionadas. Esse padrão não foi observado no grupo de viciados em cocaína, no qual a capacidade de responder com precisão ao dinheiro (ou seja, quanto maior a flexibilidade comportamental a esse reforçador), se correlacionou negativamente com a frequência de uso recente de cocaína141. Outro estudo mostrou que, em uma tarefa de jogo, as escolhas dos sujeitos de controle foram guiadas por erros reais e fictícios, enquanto os fumantes de cigarros foram guiados apenas pelos erros reais que cometeram, embora os erros fictícios tenham induzido respostas neurais robustas142, novamente apontando às dissociações neural-comportamentais no vício. No modelo proposto (Fig. 3), esse mecanismo é representado por uma entrada diminuída de regiões de controle cognitivo de ordem superior para regiões que estão associadas ao processamento emocional e às respostas condicionadas.

É importante ressaltar que em humanos essa dissociação neural-comportamental pode ser validada comparando-se os autorrelatos dos pacientes com os de informantes137, como familiares ou provedores de tratamento, ou com medidas objetivas de desempenho em testes neuropsicológicos143. É importante lembrar que as medidas de autorrelato fornecem um importante vislumbre de tais dissociações, mas, dadas as limitações dos autorrelatos, o desenvolvimento de medidas mais objetivas de insight e consciência é crucial para fins clínicos e de pesquisa. Duas medidas promissoras são a percepção do erro e afetam a correspondência. Descobriu-se que a percepção do erro em uma tarefa ir / não ir foi reduzida em jovens usuários de maconha e isso foi associado a reduções em DLPFC bilateral e ACC direito, e com maior uso atual de drogas144. Em indivíduos dependentes de metanfetamina, o PFC ventrolateral bilateral estava hipoativo durante a correspondência de afeto e isso foi associado a mais alexitimia autorreferida145. Como uma melhor conscientização sobre a gravidade do uso de drogas previu a abstinência real por até 1 ano após o tratamento em alcoólatras146, esta linha de pesquisa em desenvolvimento poderia aumentar muito a nossa compreensão da recaída na dependência de drogas, melhorando potencialmente as abordagens de intervenção disponíveis atualmente, por exemplo, ao direcionar indivíduos viciados que reduziram a autoconsciência para intervenções personalizadas.

Limitações do estudo e direções futuras

A principal limitação desta revisão é nosso foco seletivo no CPF, em detrimento da exclusão de todas as outras regiões cerebrais corticais e estruturas subcorticais. A arquitetura que suporta funções executivas de alta ordem e controle de cima para baixo é complexa e acredita-se que envolva várias redes funcionais que incluem, além do PFC, outras regiões como o córtex parietal superior, ínsula, tálamo e cerebelo 147. Consequentemente, e também dadas as limitações inerentes dos estudos transversais de neuroimagem humana, a atribuição de causalidade deve ser evitada - ou seja, o CPF não pode direcionar diretamente os déficits descritos nesta revisão. Futuras metanálises em que a desestruturação dessas redes funcionais na adicção é explorada devem estar imbuídas de resultados de estudos mecanísticos em animais de laboratório.

Uma questão notável em muitos dos estudos revisados ​​refere-se ao uso de análises de ROI funcionais que, às vezes, não possuem as correções estatísticas mais rigorosas das análises cerebrais completas. Por exemplo, para superar problemas de baixa potência, os resultados relatados às vezes são restritos a análises post-hoc em regiões que mostraram resultados significativos em todos os indivíduos para todas as condições da tarefa; Análises completas do cérebro (por exemplo, grupo ou tipo de estímulo) ou efeitos de interação, ou de correlações com o desempenho da tarefa ou pontos finais clínicos, não são consistentemente realizadas. Portanto, esses resultados de ROI podem representar um erro do Tipo I, mas também podem falhar os principais substratos neurais envolvidos no fenômeno sob investigação, por exemplo, desejo ou controle do desejo. Uma maneira de contornar as limitações das análises post-hoc é realizar análises de todo o cérebro e usar um ROIs148, 149 anatômico definido a priori, que também poderia ajudar a padronizar a nomenclatura de ROIs entre os estudos. Outros problemas comuns dizem respeito à apresentação incompleta dos dados reais (como não fornecer a média e a variância, ou não fornecer gráficos de dispersão ao relatar correlações), o que pode obscurecer a direção de um efeito (ativação versus desativação), potencialmente aumentando a variabilidade resultados publicados (por exemplo, uma hiperativação pode se referir a ativações mais altas ou a desativações menores da linha de base). Em resumo, esse campo se beneficiaria da padronização - de procedimentos relacionados a imagens, tarefas, análises e caracterização de assuntos - que facilitaria a interpretabilidade dos resultados. A padronização também é crucial para permitir a integração de conjuntos de dados de vários laboratórios - tais dados serão particularmente importantes para estudos genéticos que visam entender a interação entre genes, desenvolvimento cerebral, função cerebral e os efeitos das drogas nesses processos. Por exemplo, a criação de grandes conjuntos de dados de imagens será importante para entender como os genes associados à vulnerabilidade para o vício afetam o cérebro humano, tanto após exposições agudas quanto repetidas. Além disso, a capacidade de integrar grandes conjuntos de dados de imagem - como foi recentemente feito para imagens de ressonância magnética funcional 150 - permitirá uma melhor compreensão da neurobiologia da dependência que no futuro pode servir como biomarcador para orientar o tratamento.

Embora existam algumas exceções (implicando o PFC direito, particularmente o ACC e o DLPFC, em processos inibitórios compensatórios), os dados aqui analisados ​​não mostram nenhum padrão claro indicando lateralização das alterações cerebrais em indivíduos dependentes. No entanto, a lateralização não foi o foco de investigação em nenhum dos estudos revisados. Dado que há evidências de paralisia disruptiva durante a digitação de usuários de cocaína, estudos que investigam especificamente a lateralização do CPF em iRISA na dependência são necessários. Além disso, existem claras diferenças de gênero nas respostas às drogas e na transição para o vício, e os estudos de imagem estão aumentando nossa compreensão das características sexualmente dimórficas do cérebro humano. No entanto, até agora, poucos estudos bem controlados se concentraram nas diferenças entre os sexos no papel do CPF no vício; em vez disso, muitos estudos usam sujeitos femininos ou masculinos (principalmente homens). Estudos também são necessários para explorar os efeitos potencialmente moduladores de outras características individuais; de particular interesse são o impacto de distúrbios co-mórbidos (por exemplo, depressão pode exacerbar déficits em indivíduos dependentes151) e da recente utilização de drogas e duração da abstinência (por exemplo, a cocaína pode reduzir ou mascarar deficiências cognitivas subjacentes de 152 ou cocaína emocional indivíduos adictos). Estudos longitudinais permitiriam o exame dessas questões, que são de particular importância para aqueles que se abstêm de drogas na esperança de que o funcionamento do PFC se recupere. Além disso, a comparação entre diferentes tipos de substâncias abusadas permitiria a diferenciação entre fatores específicos de certos medicamentos a partir de fatores que poderiam ser comuns entre populações de vício. Em vez de tratar a heterogeneidade de alterações neurais e comportamentais no vício como ruído, os estudos poderiam explorá-lo com o objetivo de responder a perguntas-chave: a disfunção de PFC em iRISA é mais proeminente em certos indivíduos dependentes do que em outros? A automedicação estimula o consumo de drogas em mais indivíduos do que em outros? Como o uso co-mórbido de drogas, que é mais a regra do que a exceção (por exemplo, a maioria dos alcoólicos é viciado em nicotina), afeta a neurobiologia no vício? Qual é a implicação dessa variabilidade no resultado e recuperação do tratamento? Mais importante, como podemos usar esses resultados laboratoriais no funcionamento do CPF na adicção para informar o planejamento de intervenções terapêuticas efetivas?

Sumário e conclusões

Em geral, estudos de neuroimagem revelaram um padrão emergente de disfunção generalizada de PFC em indivíduos viciados em drogas que está associado a resultados mais negativos - mais uso de drogas, pior desempenho de tarefas relacionadas ao PFC e maior probabilidade de recaída. Em indivíduos viciados em drogas, a ativação generalizada de PFC após a ingestão de cocaína ou outras drogas e mediante a apresentação de sinais relacionados à droga é substituída por hipoatividade generalizada de PFC durante a exposição a desafios emocionais e cognitivos de ordem superior e / ou durante a retirada prolongada quando não estimulado. Os papéis do PFC que são mais pertinentes ao vício incluem autocontrole (ou seja, regulação da emoção e controle inibitório) para encerrar ações que não são vantajosas para o indivíduo, atribuição de saliência e manutenção da excitação motivacional que é necessária para se engajar em ações voltadas para o objetivo comportamentos e autoconsciência. Embora a atividade entre as regiões do PFC seja altamente integrada e flexível, de modo que qualquer região está envolvida em várias funções, o PFC dorsal (incluindo o dACC, DLPFC e giro frontal inferior) tem sido predominantemente implicado no controle de cima para baixo e nas funções metacognitivas , o PFC ventromedial (incluindo ACC subgenual e mOFC) na regulação da emoção (incluindo condicionamento e atribuição de saliência de incentivo a drogas e pistas relacionadas com drogas), e o PFC ventrolateral e OFC lateral em tendências de resposta automática e impulsividade (Tabela 1). A disfunção dessas regiões do PFC pode contribuir para o desenvolvimento do desejo, do uso compulsivo e da "negação" da doença e da necessidade de tratamento - sintomas característicos da dependência de drogas. Esta disfunção PFC pode, em alguns casos, preceder o uso de drogas e conferir vulnerabilidade para o desenvolvimento de transtornos por uso de substâncias (Quadro 3). Independentemente da direção da causalidade, os resultados dos estudos de neuroimagem revisados ​​aqui sugerem a possibilidade de que biomarcadores específicos possam ser direcionados para fins de intervenção. Por exemplo, talvez essas anormalidades do PFC possam ser usadas para identificar as crianças e adolescentes que mais se beneficiariam com os esforços intensivos de prevenção do abuso de drogas, e talvez os medicamentos possam amenizar esses déficits e ajudar os indivíduos dependentes a se engajarem em um tratamento de reabilitação.

Caixa 3 | Vulnerabilidade e predisposição ao uso de drogas

Estudos sobre como as vulnerabilidades pré-mórbidas - como a exposição pré-natal a medicamentos, história familiar ou polimorfismos genéticos selecionados e suas interações - afetam a função do córtex pré-frontal (PFC) são cruciais para o planejamento de futuras intervenções e possíveis esforços de prevenção; Esses estudos destacam a importância de direcionar biomarcadores claros de vulnerabilidade ao uso e dependência de drogas. Por exemplo, o fluxo sanguíneo cerebral global (FSC) reduzido (−10%) e o FSC relativo aumentado no PFC dorsolateral (DLPFC) (9%) e no córtex cingulado anterior (ACC) (12%) foram relatados em adolescentes com exposição pré-natal à cocaína²⁰¹. Um PFC hiperativo também foi relatado em jovens usuários de MDMA²⁰²maconha²⁰³ ou álcool²⁰⁴ durante a tarefa go / no-go, na qual eles realizavam normalmente (Informações suplementares S6 (tabela)). Da mesma forma, em comparação com crianças e crianças que tinham pais alcoólatras, mas eram resilientes, crianças que tinham pais alcoólatras e eram vulneráveis ​​ao consumo de álcool (classificadas com base no nível de problema ao longo da adolescência) tinham um CPF dorsomedial direito hiperativo, enquanto o córtex orbitofrontal bilateral (OFC) era hipoativo, apesar da falta de diferenças comportamentais ao ler silenciosamente as palavras emocionais. Em toda a amostra, a hiperatividade da CPF dorsomedial foi associada a mais sintomas externalizantes e à agressão²⁰⁵ (Informações suplementares S5 (tabela)). Assim, tais mudanças na atividade da PFC podem ser compensatórias a curto prazo (como evidenciado pelo desempenho igual da tarefa), mas a longo prazo podem promover abuso e dependência de substâncias nesses indivíduos, embora isso ainda deva ser determinado.

O mecanismo subjacente a essa vulnerabilidade ou que confere proteção contra o desenvolvimento de dependência pode envolver a neurotransmissão dopaminérgica alterada. Por exemplo, a disponibilidade do receptor dopaminérgico dopaminérgico D2 e o metabolismo regional do PFC foram maiores em jovens membros não afetados de famílias alcoólicas do que em indivíduos sem essa história familiar, o que é o oposto dos resultados comumente relatados em indivíduos dependentes (Box 2; Vejo Informações suplementares S7 (tabela))²⁰⁶. Os indivíduos com história familiar de abuso de álcool relataram menor emotividade positiva, e isso foi associado à menor disponibilidade do receptor de D2 dopaminérgico do estriado e ao menor metabolismo de OFC. Portanto, é possível que a maior disponibilidade de receptores dopaminérgicos D2 e a atividade metabólica aumentada no PFC em indivíduos com história familiar de abuso de álcool aumentem o nível de emocionalidade positiva - embora isso permaneça abaixo do nível de controles saudáveis ​​- para níveis que podem ter protegeu esses indivíduos contra o desenvolvimento de dependência. Também é possível que condições ótimas sejam necessárias para a manutenção dessa proteção, e que condições abaixo do ideal (por exemplo, estresse crônico) possam expor esses mesmos indivíduos à dependência mais tarde na vida, mas isso ainda precisa ser determinado em estudos longitudinais. Outros mecanismos, como a dismorfologia cerebral²⁰⁷, também pode ser importante para conferir vulnerabilidade ao vício.

Contribuições genéticas para a vulnerabilidade ao vício também são importantes. Por exemplo, usuários regulares de maconha com alelos de risco de genes que codificam o receptor canabinóide 1 (CB1) ou a amino-hidrolase de ácido graxo 1 (FAAH; a enzima que metaboliza canabinóides endógenos) tiveram maior reatividade ao estímulo relacionada à droga em áreas de PFC límbico²⁰⁸. É importante ressaltar que tais interações de genes por ambiente podem ser usadas para prever futuros comportamentos desvantajosos. Por exemplo, o aumento do 1-ano na massa corporal de meninas adolescentes saudáveis ​​poderia ser previsto pela ativação do OFC lateral induzida por estímulos relacionados ao alimento, mas apenas em portadores do risco dopaminérgico alelos do receptor de dopamina D4 (DRD4) Alelo de repetição 7 ou DRD2 TaqIA A1 alelo²⁰⁹. Estudos recentes também sugerem que as interações entre certos polimorfismos e a exposição familiar ao medicamento pré-natal podem influenciar o desenvolvimento de OFC.^{210, 211}. Por exemplo, um estudo recente mostrou que o volume de substância cinzenta medial de OFC (mOFC) foi modulado pelo genótipo da monoamina oxidase A, de tal forma que a variante de baixa atividade desse gene diminuiu a substância cinzenta mOFC em indivíduos dependentes de cocaína²¹², e isso foi correlacionado com o uso prolongado de cocaína por toda a vida.

Ligações Úteis

OUTRAS INFORMAÇÕES

• Página inicial de Rita Z. Goldstein

• Página inicial do Grupo de Pesquisa de Neurociências do Laboratório Nacional de Brookhaven

• Instituto Nacional sobre abuso de drogas homepage

• Site da Universidade do Colorado CANLab Software

Agradecimentos

Este estudo foi financiado por doações do Instituto Nacional de Abuso de Drogas dos EUA (R01DA023579 para RZG), o programa Intramural NIAAA e o Departamento de Energia, Escritório de Pesquisa Biológica e Ambiental (para suporte de infraestrutura). Somos gratos pela contribuição de AB Konova para o desenho da figura 2. Agradecemos nossos revisores, cujos comentários foram muito apreciados e orientaram nossa revisão do manuscrito original.

Declaração de interesses conflitantes

Os autores declaram não haver interesses financeiros concorrentes.

Informação suplementar

Informações suplementares acompanham este documento.

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Considerando as consequências a longo prazo do consumo de cigarros foi associado com diminuição do desejo e diminuição da atividade nas regiões PFC associados com o desejo, e com o aumento da atividade nas regiões PFC associadas ao controle cognitivo. Este estudo oferece uma intervenção cognitivo-comportamental específica para reduzir o desejo induzido pelo estímulo.

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