COMENTÁRIOS: Este estudo sobre obesidade, focado em receptores de dopamina (D2) e sua relação com o funcionamento do lobo frontal. Esta pesquisa, liderada pelo NIDA, mostra que os cérebros comedores em excesso são como os dos viciados em drogas nos dois mecanismos examinados. Como os viciados em drogas, os obesos têm baixos receptores D2 e hipofrontalidade. Os receptores D2 baixos são o principal fator na dessensibilização (resposta de prazer entorpecido) do circuito de recompensa. A hipofrontalidade significa metabolismo mais baixo no córtex frontal, que está associado ao controle inadequado dos impulsos, aumento da emotividade e baixo julgamento das conseqüências. Parece haver uma relação entre os baixos receptores D2 e o menor funcionamento dos lobos frontais. Ou seja, a superestimulação leva a um declínio nos receptores D2, o que causa impacto nos lobos frontais./em>
Neuroimagem. 2008 outubro 1; 42 (4): 1537 – 1543.
Publicado on-line 2008 June 13. doi: 10.1016 / j.neuroimage.2008.06.002.
Nora D. Volkow, Gene-Jack Wang, Frank Telang, Joanna S. Fowler, Panayotis K. Thanos, Jean Logan, David Alexoff, Yu-Shin Ding, Christopher Wong, Yeming Ma, e Kith Pradhanc
Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, Bethesda MD 20892, EUA
b Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo, Bethesda MD 20892, EUA
c Departamento Médico Laboratório Nacional de Brookhaven, Upton NY 11973, EUA
d Departamento de Radiologia de Diagnóstico da Escola de Medicina da Universidade de Yale New Haven, CT 06520-8042, EUA
* Autor correspondente. Instituto Nacional de Abuso de Drogas, 6001 Boulevard Executivo, Sala 5274, Bethesda, MD 20892, EUA. Fax: + 1 301 443 9127. Endereços de e-mail: E-mail: [email protegido] , O email: [email protegido] (ND Volkow).
Sumário
O papel da dopamina no controle inibitório é bem reconhecido e sua interrupção pode contribuir para distúrbios comportamentais de descontrole, como a obesidade. No entanto, o mecanismo pelo qual a neurotransmissão de dopamina prejudicada interfere no controle inibitório é pouco compreendido. Tínhamos documentado anteriormente uma redução nos receptores de dopamina D2 em indivíduos com obesidade mórbida. Para avaliar se as reduções nos receptores D2 da dopamina estavam associadas à atividade nas regiões pré-frontais do cérebro implicadas no controle inibitório, avaliamos a relação entre a disponibilidade do receptor D2 da dopamina no corpo estriado com o metabolismo da glicose no cérebro (marcador da função cerebral) em dez indivíduos com obesidade mórbida (IMC> 40 kg / m2) e comparou-o com o de doze controles não obesos. PET foi usado com [11C] racloprida para avaliar os receptores D2 e com [18F] FDG para avaliar o metabolismo regional da glicose no cérebro. Em indivíduos obesos, a disponibilidade do receptor D2 no estriado foi menor do que nos controles e foi positivamente correlacionada com o metabolismo no giro dorsolateral pré-frontal, orbitofrontal medial, giro cingulado anterior e córtex somatossensorial. Nos controles, as correlações com o metabolismo pré-frontal não foram significativas, mas as comparações com aquelas em indivíduos obesos não foram significativas, o que não permite atribuir as associações como exclusivas da obesidade. As associações entre os receptores estriados D2 e o metabolismo pré-frontal em indivíduos obesos sugerem que diminuições nos receptores estriados D2 podem contribuir para a alimentação excessiva por meio de sua modulação das vias pré-frontais estriatais, que participam do controle inibitório e da atribuição de saliência. A associação entre os receptores D2 do estriado e o metabolismo nos córtices somatossensoriais (regiões que processam a palatabilidade) poderia ser a base de um dos mecanismos pelos quais a dopamina regula as propriedades de reforço dos alimentos.
Palavras-chave: córtex orbitofrontal, giro do Cingulado, pré-frontal dorsolateral, transportadores de dopamina, racloprida, PET
O aumento da obesidade e das doenças metabólicas associadas, observado na última década, levantou a preocupação de que, se não for controlada, isso pode se tornar a ameaça número um de saúde pública evitável para o século 21 (Sturm, 2002). Embora múltiplos fatores contribuam para este aumento na obesidade, o aumento da diversidade e o acesso a alimentos palatáveis não podem ser subestimados (Wardle, 2007). Como a disponibilidade e a variedade de alimentos aumentam a probabilidade de comer em excesso (revise Wardle, 2007), o fácil acesso a alimentos atraentes exige a necessidade frequente de inibir o desejo de comê-los (Berthoud, 2007). A extensão em que os indivíduos diferem em sua capacidade de inibir essas respostas e controlar o quanto comem provavelmente modula seu risco de comer demais em nossos ambientes atuais ricos em alimentos (Berthoud, 2007).
Mostramos que em indivíduos saudáveis a disponibilidade do receptor D2 nos padrões comportamentais alimentares modulados em estriado (Volkow et al., 2003). Especificamente, a tendência a comer quando exposta a emoções negativas estava negativamente correlacionada com a disponibilidade do receptor D2 (quanto mais baixo o receptor D2, maior a probabilidade de um indivíduo comer se estivesse estressado emocionalmente). Além disso, em um estudo diferente, mostramos que indivíduos obesos mórbidos (IMC> 40) tinham disponibilidade do receptor D2 abaixo do normal e essas reduções foram proporcionais ao seu IMC (Wang et al., 2001). Essas descobertas nos levaram a postular que a baixa disponibilidade de receptores D2 poderia colocar um indivíduo em risco de comer em excesso. Na verdade, isso é consistente com os achados que mostram que o bloqueio dos receptores D2 (medicamentos antipsicóticos) aumenta a ingestão de alimentos e aumenta o risco de obesidade (Allison et al., 1999). No entanto, os mecanismos pelos quais a baixa disponibilidade do receptor D2 aumenta o risco de comer em excesso são pouco conhecidos.
Recentemente, foi demonstrado que em controles saudáveis polimorfismos no gene do receptor D2 foram associados a medidas comportamentais de controle inibitório (Klein et al., 2007). Especificamente, os indivíduos com a variante do gene que está associada à menor expressão de D2 tiveram menos controle inibitório do que os indivíduos com a variante do gene associada a maior expressão do receptor D2 e essas respostas comportamentais foram associadas a diferenças na ativação do giro cingulado (CG) e pré-frontal dorsolateral córtex (DLPFC), que são regiões do cérebro que foram implicadas em vários componentes do controle inibitório (Dalley et al., 2004). Isso nos levou a reconsiderar a possibilidade de que o maior risco de comer demais em indivíduos com baixa disponibilidade do receptor D2 também pode ser impulsionado pela regulação de DLPFC e regiões pré-frontais mediais por DA, que demonstraram participar da inibição de tendências de resposta comportamental inadequada , 1985; Le Doux, 1987; Goldstein e Volkow, 2002). Assim, realizamos uma análise secundária em dados de indivíduos que haviam sido previamente recrutados como parte de estudos para avaliar as mudanças nos receptores D2 (Wang et al., 2001) e do metabolismo da glicose cerebral na obesidade (Wang et al., 2002) e dados de controles pareados por idade. Nossa hipótese de trabalho era que a disponibilidade do receptor D2 em indivíduos obesos estaria associada com a atividade interrompida nas regiões pré-frontais.
Para este estudo, obesos mórbidos e indivíduos não obesos foram avaliados com tomografia por emissão de pósitrons (PET) em conjunto com [11C] raclopride para medir os receptores DA D2 (Volkow et al., 1993a) e com [18F] FDG para medir o cérebro metabolismo da glicose (Wang et al., 1992). Nós hipotetizamos que os receptores DA D2 estariam associados ao metabolismo em regiões pré-frontais (DLPFC, CG e córtex orbitofrontal).
Forma
Assuntos
Dez indivíduos com obesidade mórbida (5 mulheres e 5 homens, média de 35.9 ± 10 anos de idade) com massa corporal média (IMC: peso em quilogramas dividido pelo quadrado da altura em metros) de 51 ± 5 kg / m2 foram selecionados de uma piscina de indivíduos obesos que responderam a um anúncio. Doze indivíduos não obesos (6 mulheres e 6 homens, média de 33.2 ± 8 anos de idade) com IMC médio de 25 ± 3 kg / m2 foram selecionados para comparação. Os participantes foram selecionados cuidadosamente com um histórico médico detalhado, exame físico e neurológico, EKG, exames de sangue de rotina e toxicologia de urina para drogas psicotrópicas para garantir que cumpriam os critérios de inclusão e exclusão. Os critérios de inclusão foram: 1) capacidade de compreensão e consentimento informado; 2) IMC> 40 kg / m2 para os indivíduos obesos e IMC <30 kg / m2 para os indivíduos de comparação e 3) 20–55 anos de idade. Os critérios de exclusão foram: (1) doença psiquiátrica e / ou neurológica atual ou passada, (2) traumatismo cranioencefálico com perda de consciência superior a 30 min, (3) hipertensão, diabetes e condições médicas que podem alterar o funcionamento cerebral, (4) uso de medicamentos anoréxicos ou procedimentos cirúrgicos para perda de peso nos últimos 6 meses, (5) medicamento (s) prescrito (s) nas últimas 4 semanas, (6) história passada ou presente de abuso de álcool ou drogas (incluindo tabagismo). Os indivíduos foram instruídos a descontinuar qualquer medicamento sem prescrição ou suplementos nutricionais 1 semana antes do exame. Testes de urina pré-varredura foram feitos para garantir a ausência de uso de drogas psicoativas. Consentimentos informados assinados foram obtidos dos sujeitos antes da participação, conforme aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional do Laboratório Nacional de Brookhaven.Imagem de PET
As tomografias PET foram realizadas com um tomógrafo CTI-931 (Computer Technologies, Incorporated, Knoxville, Tennessee) (resolução 6 × 6 × 6.5 mm FWHM, 15 fatias) com [11C] racloprida e [18F] FDG. Detalhes sobre procedimentos para posicionamento, cateterização arterial e venosa, quantificação de radiofármacos e varreduras de transmissão e emissão foram publicados para [11C] racloprida (Volkow et al., 1993a), e para [18F] FDG (Wang et al., 1992) . Resumidamente para [11C] raclopride, as varreduras dinâmicas foram iniciadas imediatamente após a injeção iv de 4-10 mCi (atividade específica> 0.25 Ci / μmol no momento da injeção) para um total de 60 min. Para [18F] FDG, uma varredura de emissão (20 min) foi feita 35 min após uma injeção iv de 4 – 6 mCi de [18F] FDG. As varreduras foram feitas no mesmo dia; o rastreio de racloprida [11C] foi feito primeiro e foi seguido por [18F] FDG, que foi injectado 2 h após [11C] racloprida para permitir o decaimento de 11C (semivida 20 min). Durante o estudo, os sujeitos permaneceram deitados na câmera PET com os olhos abertos; o quarto estava mal iluminado e o barulho era mantido a um mínimo. Uma enfermeira permaneceu com os sujeitos durante todo o procedimento para garantir que o sujeito não adormecesse durante o estudo.
Análise de imagem e dados
As regiões de interesse (ROI) nas imagens de racloprida [11C] foram obtidas para o estriado (caudado e putamen) e para o cerebelo. O ROI foi inicialmente selecionado em uma varredura média (atividade de 10-60 min para [11C] racloprida), e foram então projetados para varreduras dinâmicas como descrito anteriormente (Volkow et al., 1993a). As curvas de atividade de tempo para [11C] raclopride no estriado e cerebelo e as curvas de atividade de tempo para traçador inalterado no plasma foram usadas para calcular os volumes de distribuição (DV) usando uma técnica de análise gráfica para um sistema reversível (Logan Plots) (Logan et al ., 1990). O parâmetro Bmax / Kd, obtido como a razão entre o DV no corpo estriado e o cerebelo (DVstriatum / DVcerebellum) menos o 1, foi utilizado como parâmetro modelo da disponibilidade do receptor DA D2. Este parâmetro é insensível a mudanças no fluxo sanguíneo cerebral (Logan et al., 1994).
Para avaliar as correlações entre a disponibilidade do receptor D2 e o metabolismo da glicose no cérebro, computamos as correlações usando Mapeamento Paramétrico Estatístico (SPM) (Friston et al., 1995). Os resultados do SPM foram então corroborados com regiões de interesse (ROI) desenhadas independentemente; ou seja, regiões obtidas a partir de um template que não foi guiado pelas coordenadas obtidas do SPM. Para as análises do SPM, as imagens das medidas metabólicas foram normalizadas espacialmente usando o modelo fornecido no pacote SPM 99 e posteriormente suavizadas com um kernel gaussiano isotrópico de 16 mm. A significância para as correlações foi fixada em P <0.005 (não corrigida, 100 voxels) e os mapas estatísticos foram sobrepostos em uma imagem estrutural de ressonância magnética. Para a análise de ROI, extraímos regiões usando um modelo, que publicamos anteriormente (Wang et al., 1992). A partir deste modelo, selecionamos as ROIs para o córtex orbitofrontal medial e lateral (OFC), giro cingulado anterior (CG) e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC) para os quais hipotetizamos “a priori” uma associação com os receptores DA D2, as ROIs para caudado e putâmen, que foram as ROIs onde os receptores D2 estriatais foram medidos, e as ROIs em parietal (córtex somatossensorial e giro angular), temporal (giros temporais superior e inferior e hipocampo) e córtices occipitais, tálamo e cerebelo, que foram escolhidos como As análises de correlação do momento do produto de Pearson e ROIs neutras foram realizadas entre a disponibilidade do receptor D2 no corpo estriado e as medidas metabólicas regionais. O nível de significância para as correlações entre os receptores D2 e o metabolismo regional da ROI foi estabelecido em P<0.01 e os valores de P<0.05 são relatados como tendências. As diferenças nas correlações entre os grupos foram testadas usando um teste global de coincidências para as regressões e a significância foi estabelecida em P<0.05.
Resultados
As medidas de disponibilidade do receptor D2 estriatal (Bmax/Kd) foram significativamente menores nos indivíduos obesos do que nos controles não obesos (2.72±0.5 versus 3.14±0.40, teste t de Student=2.2, P<0.05). A análise SPM feita em indivíduos obesos para avaliar a correlação entre a disponibilidade do receptor D2 e o metabolismo regional da glicose no cérebro mostrou que foi significativo em 4 grupos que foram centrados em (1) pré-frontal esquerdo e direito (BA 9), GC (BA 32) e córtex orbitofrontal lateral esquerdo (BA 45):(2) pré-frontal esquerdo e direito (BA 10); (3) giro cingulado ventral (BA 25) e córtex orbitofrontal medial (BA 11); e (4) córtex somatossensorial direito (BA 1, 2 e 3) (Fig. 1, Tabela 1).Fig. 1 Mapas cerebrais obtidos com SPM mostrando as áreas onde as correlações entre a disponibilidade do receptor D2 estriatal e o metabolismo da glicose cerebral foram significativas. A significância corresponde a P<0.005, não corrigido, tamanho do cluster>100 voxels.
tabela 1
Regiões do cérebro onde o SPM revelou correlações significativas (P<0.005) entre a disponibilidade do receptor D2 estriado e o metabolismo da glicose. Esta análise mostrou que as correlações foram significativas no CPFDL esquerdo e direito (correspondente a BA 2 e 9), GC anterior (correspondente a BA 10 e 32) e córtex orbitofrontal medial (BA 25 medial). Também corroborou correlação significativa com o córtex somatossensorial direito (córtex parietal pós-central) (Tabela 11, Fig. 2). Tabela 2 Coeficientes de correlação (valores de r) e níveis de significância (valores de P) para as correlações entre as medidas de DA D2 disponibilidade de receptores (Bmax/Kd) e metabolismo cerebral regional em indivíduos obesos e em controlesFig. 2 Inclinações de regressão entre a disponibilidade do receptor DA D2 (Bmax/Kd) e o metabolismo regional da glicose (μmol/2 g/min) nas regiões pré-frontais e no córtex somatossensorial. Os valores dessas correlações são apresentados na Tabela 100. Além disso, a análise pelo ROI também mostrou correlações significativas com o córtex somatossensorial esquerdo e mostrou uma tendência no giro angular direito e caudado direito (Tabela 2, Fig. 2). As correlações com as demais regiões corticais (occipital, temporal e córtex orbitofrontal lateral), subcorticais (tálamo, estriado) e cerebelar não foram significativas. estava no giro pós-central esquerdo. Houve uma tendência de correlação no córtex orbitofrontal lateral direito e no giro angular direito.
Discussão
Aqui nós mostramos que em sujeitos obesos mórbidos a disponibilidade do receptor DA D2 foi associada à atividade metabólica em regiões pré-frontais (DLPFC, córtex orbitofrontal medial e CG anterior). Essas regiões foram implicadas na regulação do consumo de alimentos e na hiperfagia de indivíduos obesos (Tataranni et al., 1999, Tataranni e DelParigi, 2003). Nós também mostramos uma correlação significativa com o metabolismo no córtex somatossensorial (córtex pós-central) que foi significativo tanto em controles obesos quanto em controles não obesos (somente regiões esquerdas). Considerando que nós hipotetizamos as correlações com as regiões pré-frontais, a associação com o córtex somatossensorial foi um achado inesperado.
Associação entre os receptores D2 e o metabolismo pré-frontal
A associação significativa entre a disponibilidade de receptores D2 e o metabolismo em regiões pré-frontais é consistente com nossos achados anteriores em dependentes de drogas (cocaína, metanfetamina e álcool) nos quais mostramos que as reduções nos receptores D2 estavam associadas à diminuição do metabolismo nas regiões corticais pré-frontais ( Volkow e outros, 1993b; Volkow e outros, 2001; Volkow e outros, 2007). Da mesma forma, em indivíduos com alto risco familiar para o alcoolismo, documentamos uma associação entre a disponibilidade do receptor D2 e o metabolismo pré-frontal (Volkow et al., 2006). Tanto a obesidade quanto o vício têm em comum a incapacidade de conter o comportamento, apesar da consciência de seus efeitos negativos. Na medida em que as regiões pré-frontais estão implicadas em vários componentes do controle inibitório (Dalley et al., 2004), postulamos que a baixa disponibilidade do receptor D2 no corpo estriado de indivíduos obesos (Wang et al., 2001) e em modelos de obesidade de roedores (Hamdi et al., 1992; Huang et al., 2006; Thanos et al., 2008) pode contribuir para a obesidade em parte por meio da modulação de DA das regiões pré-frontais que participam do controle inibitório.
Os resultados também sugerem que a regulação dopaminérgica de regiões pré-frontais no que se refere ao risco de obesidade pode ser meditada através de receptores D2. Isto é consistente com estudos genéticos, que implicaram especificamente o gene do receptor D2 (polimorfismo TAQ-IA), como um que está envolvido na vulnerabilidade à obesidade (Fang et al., 2005; Pohjalainen et al., 1998; Bowirrat e Oscar- Berman, 2005). Além disso, o polimorfismo TAQ-IA, que parece resultar em menores níveis de receptores D2 no cérebro (estriado) (Ritchie e Noble, 2003; Pohjalainen e outros, 1998; Jonsson et al., 1999) foi recentemente associado a diminuição da capacidade de inibir comportamentos que resultam em consequências negativas e com ativação prejudicada de regiões pré-frontais (Klein et al., 2007). Similarmente, estudos pré-clínicos mostraram que animais com baixos níveis de receptores D2 são mais impulsivos que seus irmãos de ninhada com altos níveis de receptores D2 (Dalley et al., 2007). Assim, os achados do nosso estudo fornecem mais evidências de que a associação de receptores D2 com controle inibitório e com impulsividade é mediada em parte pela sua modulação de regiões pré-frontais. A esse respeito, é interessante notar que estudos morfológicos cerebrais relataram volumes reduzidos de substância cinzenta no córtex pré-frontal em indivíduos obesos, quando comparados a indivíduos magros (Pannacciulli et al., 2006).
A associação entre os receptores D2 e o DLPFC é particularmente interessante uma vez que essa região foi recentemente implicada na inibição endógena da ação intencional (Brass e Haggard, 2007). A evidência de que a atividade neuronal precede a percepção consciente da intenção de um indivíduo em 200-500 ms (Libet et al., 1983), levou alguns a questionar o conceito de "livre arbítrio" por trás das ações intencionais e propor que o controle reflete a capacidade de inibir ações que não queremos. Na verdade, foi sugerido que esse poder de veto ou “livre arbítrio” pode ser a forma como exercemos o “livre arbítrio” (Mirabella, 2007). No caso da obesidade, pode-se postular que a exposição a alimentos ou estímulos condicionados por alimentos resultará na ativação não volitiva dos sistemas neuronais envolvidos na obtenção e ingestão de alimentos e que o controle reflete a capacidade de inibir essas ações intencionais de querer comer a comida. Pode-se conceber como a função inadequada do DLPFC, que permite a inibição de ações que resultam em resultados negativos, como comer quando não estamos com fome porque não queremos ganhar peso, pode resultar em excessos. Os achados de imagem mostrando maiores reduções na ativação do DLPFC após uma refeição em indivíduos obesos do que em indivíduos magros sustentam essa hipótese (Le et al., 2006).
A associação entre a disponibilidade do receptor D2 e o córtex orbitofrontal medial (OFC) e GC anterior é consistente com o seu envolvimento na regulação do apetite (Pliquett et al., 2006). Existem várias maneiras pelas quais se pode propor que a ativação dopaminérgica interrompida do OFC e do CG poderia aumentar o risco de comer em excesso.
O OFC medial está envolvido na atribuição de saliência, incluindo o valor dos alimentos (Rolls e McCabe, 2007; Grabenhorst e outros, 2007; Tremblay e Schultz, 1999) e, portanto, sua ativação secundária à estimulação de DA induzida por alimentos pode resultar em motivação intensa consumir alimentos com uma incapacidade concomitante de inibi-lo. Além disso, como a interrupção da atividade do OFC resulta em prejuízo na reversão das associações aprendidas quando um reforço é desvalorizado (Gallagher et al., 1999), isso pode resultar em uma alimentação contínua quando o valor do alimento é desvalorizado pela saciedade e pode explicar porque o dano do OFC está associado a comportamentos compulsivos, incluindo comer demais (Butter et al., 1963, Johnson, 1971). Além disso, o OFC participa na aprendizagem de associações de estímulo-reforço e condicionamento (Schoenbaum et al., 1998, Hugdahl e outros, 1995) e pode, portanto, participar na alimentação induzida por pistas condicionadas (Weingarten, 1983). Isto é relevante porque as respostas condicionadas induzidas por alimentos muito provavelmente contribuem para comer demais, independentemente dos sinais de fome (Ogden e Wardle, 1990).
O CG dorsal (BA 32) está implicado no controle inibitório em situações que demandam monitoramento da atividade e, portanto, sua atividade interrompida juntamente com o DLPFC com o qual interage (Gehring e Knight 2000) é susceptível de prejudicar ainda mais a capacidade do indivíduo obeso inibir a tendência a comer demais. O CG ventral (BA 25) está implicado na mediação das respostas emocionais a estímulos salientes (tanto recompensadores quanto aversivos) (Elliott et al., 2000) e estudos de imagem mostraram que o BA 25 é ativado por recompensas naturais e medicamentosas (Breiter et al., 1997, Francis et al., 1999; Berns et al., 2001). Assim, a associação negativa entre os receptores D2 e a tendência a comer quando expostos a emoções negativas relatados anteriormente em controles saudáveis (Volkow et al., 2003) poderia ser mediada pela modulação da BA 25.
A associação entre a atividade metabólica nas regiões pré-frontais e os receptores D2 pode refletir projeções para o córtex pré-frontal do estriado ventral e dorsal (Ray e Price, 1993), regiões implicadas nos efeitos reforçadores e motivacionais dos alimentos (Koob e Bloom, 1988) e / ou da área tegmentar ventral (VTA) e substantia nigra (SN), que são as principais projeções do DA para o estriado (Oades e Halliday, 1987). No entanto, o córtex pré-frontal também envia projeções para o estriado, de modo que a associação poderia refletir a regulação pré-frontal da atividade estriatal da DA (Murase et al., 1993).
Em controles não obesos, as correlações entre o receptor D2 e o metabolismo pré-frontal não foram significativas. Em descobertas anteriores, mostramos uma correlação significativa entre o receptor D2 e o metabolismo pré-frontal em indivíduos dependentes com baixa disponibilidade de receptores D2, mas não em controles (Volkow et al., 2007)No entanto, a comparação das correlações entre os grupos obeso e controle não foi significativa, o que sugere que é improvável que a associação entre os receptores D2 e o metabolismo pré-frontal seja exclusiva da obesidade (ou da dependência de Volkow et al., 2007). É mais provável que as correlações mais fortes observadas nos indivíduos obesos reflitam o maior alcance de medidas do receptor D2 do estriado em obesos (faixa Bmax / Kd 2.1 – 3.7) do que nos controles (faixa Bmax / Kd 2.7 – 3.8).
Na interpretação desses achados, também é importante considerar que a [11C] racloprida é um radiofármaco cuja ligação aos receptores D2 é sensível ao DA endógeno (Volkow et al., 1994) e, portanto, a redução da disponibilidade do receptor D2 em indivíduos obesos pode refletir baixa níveis de receptor ou aumenta na liberação de DA. Estudos pré-clínicos em modelos animais de obesidade documentaram redução na concentração de receptores D2 (Thanos et al., 2008), o que sugere que as reduções em indivíduos obesos refletem reduções nos níveis do receptor D2.
Correlação entre o D2R e o córtex somatossensorial
Não havíamos hipotetizado "a priori" uma associação entre os receptores D2 e o metabolismo no córtex somatossensorial. Quando comparada com as regiões frontal ou temporal, há relativamente pouco que se sabe sobre a influência da DA no córtex parietal. No cérebro humano, a concentração de receptores D2 e mRNA D2 no córtex parietal, embora muito mais baixa do que em regiões subcorticais, é equivalente à relatada no córtex frontal (Suhara et al., 1999; Mukherjee et al., 2002; Hurd et al., 2001). Embora haja literatura limitada sobre o papel do córtex somatossensorial na ingestão de alimentos e obesidade. Estudos de imagem relataram ativação do córtex somatossensorial em indivíduos com peso normal com exposição a imagens visuais de alimentos de baixo valor calórico (Killgore et al., 2003) e com saciedade (Tataranni et al., 1999), e mostramos metabolismo basal superior ao normal no córtex somatossensorial em indivíduos obesos (Wang et al., 2002). Além disso, um estudo recente relatou que, em indivíduos obesos com deficiência de leptina, a administração de leptina normalizou seu peso corporal e reduziu a ativação cerebral no córtex parietal durante a visualização de estímulos relacionados a alimentos (Baicy et al., 2007). A conectividade funcional entre o estriado e o córtex somatossensorial foi recentemente corroborada para o cérebro humano por um estudo de meta-análise em 126 estudos de imagem funcional, que documentou a coativação do córtex somatossensorial com o do estriado dorsal (Postuma e Dagher, 2006 ) No entanto, a partir das correlações em nosso estudo, não podemos determinar a direção da associação; portanto, não podemos determinar se a associação com os receptores D2 reflete a modulação de DA do córtex somatossensorial e / ou a influência do córtex somatossensorial na disponibilidade do receptor D2 do estriado. De fato, há ampla evidência de que o córtex somatossensorial influencia a atividade de DA no cérebro, incluindo a liberação de DA estriatal (Huttunen et al., 2003; Rossini et al., 1995; Chen et al., 2007). Também há evidências de que o DA modula o córtex somatossensorial no cérebro humano (Kuo et al., 2007). Na medida em que a estimulação DA sinaliza saliência e facilita o condicionamento (Zink et al., 2003, Kelley, 2004), a modulação da DA da resposta do córtex somatossensorial aos alimentos provavelmente desempenha um papel na formação de associação condicionada entre os alimentos e o ambiente relacionado aos alimentos pistas e no valor reforçado aumentado dos alimentos que ocorre na obesidade (Epstein et al., 2007).
Limitações do estudo
Uma limitação para este estudo é que não obtivemos medidas neuropsicológicas e, portanto, não podemos avaliar se a atividade em regiões pré-frontais está associada a medidas comportamentais de controle cognitivo nesses indivíduos obesos. Embora os estudos neuropsicológicos sobre a obesidade sejam limitados e os resultados sejam confundidos pelas complicações médicas da obesidade (isto é, diabetes e hipertensão), há evidências de que, em indivíduos obesos, o controle inibitório pode ser interrompido. Especificamente, quando comparados com indivíduos com peso normal, indivíduos obesos fazem escolhas menos vantajosas, o que é um achado consistente com controle inibitório prejudicado e com disfunção pré-frontal (Pignatti et al., 2006). Além disso, as taxas de transtorno do déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), que envolvem perturbações na impulsividade, são elevadas em indivíduos obesos (Altfas, 2002). Da mesma forma impulsividade tem sido associada com alto IMC em algumas populações (Fassino et al., 2003) e em controles saudáveis IMC também foi associado com desempenho em tarefas de função executiva que medeiam a impulsividade (Gunstad et al., 2007).
Além disso, enquanto neste artigo nos concentramos no papel que o córtex pré-frontal tem no controle inibitório e na impulsividade, reconhecemos que o córtex pré-frontal está envolvido com uma ampla gama de operações cognitivas, muitas das quais não são interrompidas em indivíduos obesos (Kuo et al. 2006, Wolf et al., 2007). É possível que as funções do córtex pré-frontal que contribuem para a obesidade sejam as sensíveis à modulação DA através das vias pré-frontais do estriado (Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Nem a desregulação da atividade pré-frontal nem o comprometimento da função executiva são específicos para a obesidade. De fato, anormalidades no metabolismo pré-frontal e prejuízo na função executiva foram documentadas em uma ampla gama de distúrbios, incluindo aqueles com envolvimento dopaminérgico, como dependência de drogas, esquizofrenia, doença de Parkinson e TDAH (Volkow et al., 1993b; Gur et al., 2000; Robbins, 2007; Zgaljardic et al., 2006).
Outra limitação foi que a resolução espacial limitada do método PET [11C] de racloprida não nos permitiu medir a disponibilidade do receptor D2 em regiões pequenas do cérebro que são importantes na mediação de comportamentos associados a alimentos, como o hipotálamo.
Finalmente, as correlações não implicam associações causais e estudos adicionais são necessários para avaliar as conseqüências da atividade cerebral da DA interrompida na função pré-frontal em indivíduos obesos.
Resumo
Este estudo mostra uma associação significativa em indivíduos obesos entre receptores D2 no estriado e a atividade em DLPF, OFC medial e CG (regiões cerebrais implicadas em controle inibitório, atribuição de saliência e reatividade emocional e sua ruptura podem resultar em comportamentos impulsivos e compulsivos), que sugere que este pode ser um dos mecanismos pelos quais os baixos receptores D2 na obesidade podem contribuir para excessos e obesidade. Além disso, também documentamos uma associação significativa entre os receptores D2 e o metabolismo no córtex somatossensorial que poderia modular as propriedades de reforço dos alimentos (Epstein et al., 2007) e que merece uma investigação mais aprofundada.
Agradecimentos
Agradecemos David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Karen Apelskog e Linda Thomas por suas contribuições. Esta pesquisa foi apoiada pelo Programa de Pesquisa Intramural do NIH (NIAAA) e pelo DOE (DE-AC01-76CH00016).
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