Publicado online Sep 18, 2008. doi: 10.1016 / j.biopsych.2008.07.030
ESTUDO COMPLETO: A matéria cinzenta do córtex orbitofrontal medial é reduzida em indivíduos dependentes de substâncias abstinentes
Jody Tanabe,1,2 Jason R. Tregellas,2 Laetitia Thompson,2 Manish Dalwani,2 Elizabeth Owens,1 Thomas Crowley,2 e Marie Banich2,3
A versão final editada deste artigo do editor está disponível em Biol Psychiatry
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Sumário
BACKGROUND
A exposição crônica a drogas de dependência induz adaptações celulares no córtex orbitofrontal (OFC) e nas vias límbico-pré-frontais associadas que podem estar por trás do comportamento relacionado ao abuso. Uma propensão para tomar decisões arriscadas, apesar das conseqüências negativas substanciais, pode ser mediada pela disfunção medial do OFC em indivíduos dependentes de substância (IDS). Nós testamos a hipótese de que o volume mediano de matéria cinzenta (GM) seria menor no IDS em comparação aos controles.
De Depósito
Dezenove SDI e 20 controles participaram. SDI era dependente de 2 ou mais substâncias, na maioria das vezes cocaína, anfetamina e álcool com duração média de abstinência de 4.7, 2.4 e 3.2 anos, respectivamente. Imagens ponderadas em T1 de alta resolução foram adquiridas em um sistema 3T MR. O processamento e a análise das imagens foram realizados usando morfometria baseada em voxel (VBM) implementada no SPM5. As diferenças no volume regional de GM foram testadas usando uma análise de modelo de covariância, co-variando para GM global e idade. Os mapas estatísticos foram definidos em p <05, corrigidos para comparações múltiplas. O volume medial de OFC GM foi correlacionado com o desempenho comportamental em uma tarefa de jogo modificada.
Resultados
Houve menor volume GM especificamente em OFC medial bilateral em SDI comparado aos controles. Houve uma correlação pequena, mas significativa, entre OFC GM medial e persistência de jogar baralhos de alto risco em uma tarefa de jogo modificada.
Conclusões
Este é o primeiro artigo a usar VBM com correção cerebral total para comparações múltiplas em SDI após abstinência prolongada. GM reduzida OFC medial pode refletir adaptações de longo prazo dentro do circuito de aprendizagem de recompensas subjacente à tomada de decisão patológica na dependência de substâncias.
Introdução
A dependência de substância é caracterizada por um comportamento anormal dirigido aos objetivos e foi conceituada como uma usurpação patológica do circuito cortico-estrial-límbico, mediando o comportamento de recompensa (1,2,3,4). Acredita-se que as alterações celulares de longo prazo no córtex pré-frontal associadas à exposição repetida a drogas medeiam o comportamento disfuncional direcionado a metas e decisões prejudicadas que levam ao vício em estágio final.
Estudos de neuroimagem fornecem evidências de funcional (5,6,7,8) e anormalidades estruturais no córtex orbitofrontal (OFC) na dependência de substâncias. Liu et al. encontraram menor córtex pré-frontal, mas não temporal, em abusadores de poli-substância em comparação com controles (9). Estudos usando morfometria baseada em voxel (VBM) encontraram redução de OFC medial, cíngulo anterior e massa cinzenta insular em dependentes de cocaína (10) e substância cinzenta pré-frontal e temporal em dependentes de opiáceos (11). Em um estudo sobre a dependência de metanfetaminas e a infecção pelo HIV, a metanfetamina foi associada a um aumento no volume de substância cinzenta lentiforme, mas complicada por efeitos opostos da infecção pelo HIV no volume cerebral. Uma limitação desses estudos tem sido a recente ocorrência do uso de drogas ilícitas em comparação com o tempo de exame da RM. Isto é importante porque a) alguns efeitos do fármaco no substrato neural podem ser reversíveis, como foi demonstrado para o álcool (12,13,14) eb) os substratos neurais envolvidos nos efeitos agudos de drogas provavelmente diferem daqueles subjacentes à dependência final (2). Assim, o presente estudo buscou determinar o padrão de perda de massa cinzenta em indivíduos dependentes de substância (IDS) após abstinência prolongada.
Os dados utilizados para este estudo foram coletados como parte de um estudo no qual relatamos redução da atividade cerebral pré-frontal em IDS em comparação com controles durante a tomada de decisão (15). A tarefa foi uma modificada Iowa Gambling Task (IGT) que simula a incerteza e a recompensa da tomada de decisão na vida real inicialmente desenvolvida para testar a tomada de decisão prejudicada em pacientes com lesões do córtex pré-frontal medial ventral (16). Nós estendemos esses resultados aqui, determinando se o volume de substância cinzenta OFC medial é menor em SDI abstinente em comparação com controles
De Depósito
Assuntos
Trinta e nove indivíduos, incluindo controlos 20 (mulheres 14 / 6men, 33 SD 11 anos) e indivíduos dependentes de substância 19 (SDI) (mulheres 9 / 10 homens, 35 SD 7 anos) participaram neste estudo. As SDI foram recrutadas do Serviço de Pesquisa e Tratamento de Dependências (ARTS) da Universidade do Colorado, um serviço de tratamento residencial a longo prazo. Os critérios de inclusão incluíram a dependência de uma ou mais substâncias ilícitas, usando os critérios do DSM-IV. Os critérios de inclusão para os controles não foram o diagnóstico de abuso ou dependência de substâncias. Os critérios de exclusão para todos os participantes incluíram doença neurológica, esquizofrenia ou transtorno bipolar, traumatismo cranioencefálico significativo anterior, status positivo para o HIV, diabetes, hepatite C ou outras doenças médicas importantes, e QI menor que 80. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito aprovado pelo Colorado Multiple Institutional Review Board.
Medidas comportamentais
No SDI, a dependência de drogas foi medida usando o Módulo de Abuso de Substância (SAM) do CIDI (Computer International Diagnostic Interview - CIDI) (CIDI-SAM) (17). O CIDI-SAM é uma entrevista estruturada projetada para entrevistadores treinados e leigos, e demonstrou ter boa confiabilidade teste-reteste e interavaliadores (18). Para cada droga, a contagem de sintomas e a data do último uso foram registrados. O CIDI-SAM não foi dado aos controles. Os dados de desempenho da tarefa de jogo modificada estavam disponíveis para 34 (controles 15, 19 SDI) dos indivíduos 39. Usamos uma modificação da Iowa Gambling Task (IGT) adaptada para um experimento de fMRI (16). Detalhes da tarefa foram descritos anteriormente (15). Houve ensaios 80 para os quais o sujeito escolheu “Play or Pass” e estes foram divididos em blocos de tempo 2, cedo e tarde. O número de vezes que um indivíduo escolheu jogar baralhos "ruins" nos testes iniciais em comparação com os testes finais foi totalizado. Medidas repetidas de análise de variância (rmANOVA) usando QI, educação e idade como covariáveis foram realizadas no SPSS analisando os efeitos da interação grupo por tempo.
O QI foi medido com base na Escala Abreviada de Inteligência Wechsler de dois subtestes, na qual os subtestes de Vocabulário e Raciocínio Matricial foram administrados.
Imagem de MR
As imagens foram adquiridas num scanner de RM de corpo inteiro 3.0T (General Electric, Milwaukee, WI) usando uma bobina de cabeça de quadratura padrão. Uma sequência SPGR-IR de alta resolução 3D T1 utilizou os seguintes parâmetros: TR = 45, TE = 20, FA = 45, 2562 matriz, 240 mm2 FOV (.9 × .9 mm2 no plano), 1.7 mm de espessura de corte, plano coronal. O tempo de varredura foi 9 ′ 24 ″. Um neurorradiologista (JT) avaliou imagens anatômicas para artefato de movimento e as imagens EPI T2 * para anormalidades estruturais brutas, particularmente encefalomalácia. Nenhum estudo foi excluído.
Processamento de imagem e estatísticas
O processamento de imagens foi realizado utilizando a caixa de ferramentas de morfometria baseada em Voxel (VBM5.1) (http://dbm.neuro.uni-jena.de/vbm/) implementado no SPM5 em execução no Matlab 7.5. VBM em SPM5 combina segmentação de tecidos, correção de polarização e normalização espacial em um modelo unificado (19). Campos Aleatórios de Markov Ocultos foram aplicados para melhorar a precisão da segmentação de tecido (meio HMRF 0.3). Caso contrário, os parâmetros padrão foram usados. Cérebros individuais foram normalizados para mapas de probabilidade de tecido fornecidos pelo International Consortium for Brain Mapping (ICBM). Um kernel Gaussian 12 mm FWHM resultou em uma suavização final de 14 × 15 × 14 mm3. No segundo nível, os dados de todo o cérebro foram modelados entre os grupos usando a análise de covariância (ANCOVA) com o volume GM total e a idade como covariáveis. Os efeitos do volume GM total foram removidos para permitir inferências sobre as diferenças regionais no volume GM. Foi usada uma máscara de limiar absoluto de 1. Os mapas estatísticos foram definidos em um limite de nível de cluster de p <05, corrigido para múltiplas comparações usando erro familiar (FWE) e um limite de nível de voxel de p <005. Para garantir a validade das estatísticas de nível de cluster, uma correção de suavidade não isotrópica foi aplicada (20).
Região de interesse OFC medial (ROI)
Para confirmar as análises cerebrais completas, uma análise de ROI de OFC medial direito e esquerdo foi implementada usando a biblioteca ROI de marcação anatômica automatizada (AAL) dentro da caixa de ferramentas Marsbar SPM (21,22).
Correlação entre o volume GM e o comportamento de tomada de decisão
O volume GM foi obtido a partir do voxel correspondente aos máximos globais do modelo de diferença de grupo que se localizou em OFC medial (-5, 53, -5, MNI) (Figura 1) A correlação parcial entre o volume de GM e os dados comportamentais ajustados para QI, educação e GM total foi considerada significativa para p <05, unilateral. Um teste unicaudal foi usado porque a hipótese era que um GM mais alto se correlacionaria com uma maior evasão de cartas “ruins”.
Correlação entre o volume GM e a contagem de sintomas do CIDI
Para cada droga, o CIDI-SAM gerou uma contagem de sintomas (11 total, de dependência de 7 e sintomas de abuso de 4). Correlação parcial entre a contagem de sintomas e o volume OFCGM medial foi realizada, ajustada para GM total, QI e idade.
Efeitos do gênero no volume da GM e no comportamento de tomada de decisão
Uma ANOVA 2 × 2 (gênero, grupo) com covariáveis de idade e GM total e correção de comparações múltiplas foi realizada avaliando para um efeito principal de gênero e gênero por interações de grupo sobre o volume GM e o comportamento de tomada de decisão.
Resultados
Não houve diferença de idade ou sexo entre os grupos. Houve diferenças na educação e no QI entre os grupos. QI e educação foram correlacionados (p = .03). tabela 1 mostra o número de critérios de reunião da SDI para dependência ou abuso. Houve considerável variação na duração da abstinência entre e dentro de diferentes drogas. A abstinência média de cocaína, álcool e anfetamina foi de 4.7, 3.2 e 2.4 anos, respectivamente.
Análise Cerebral Completa
Controles> SDI
Figura 1 é uma sobreposição de cores e cérebro de vidro de uma análise de cérebro inteiro usando ANCOVA, ajustando para confusos conhecidos de idade e GM global. Houve significativamente mais GM especificamente em OFC medial bilateral em controles em comparação com SDI. A diferença mais significativa foi a OFC medial direita ([-5, 53, -3], p <004, corrigido). Adicionar IQ como uma covariável não alterou os resultados. Como o QI e a educação estavam significativamente correlacionados, não repetimos a análise com ambas as covariáveis.
SDI> Controles
Não houve regiões significativas de aumento de GM em SDI em comparação com controles usando a mesma correção de nível de cluster de todo o cérebro para comparações múltiplas.
Análise de ROI
As regiões orbitofrontais mediais esquerda e direita confirmaram os resultados de todas as análises do cérebro (controle> SDI, Frontal_Med_Orb_Left, t = 3.59, p = 001, Frontal_Med_Orb_Right, t = 2.9, p = 006).
Comportamentais
Não houve efeito principal de tempo ou grupo na seleção de decks ruins. Controles tendiam a evitar plataformas ruins em maior extensão do que a SDI ao longo do tempo, mas essa interação não era significativa (Figura 2) (F = .88, p = .3).
Correlação entre o desempenho da tomada de decisão e o volume mediano de massa cinzenta de OFC
Uma pequena e significativa correlação negativa entre o volume médio de GM do OFC e a evitação de maus decks foi observada entre os grupos (r = -. 39, p = .01,1-tail). Após o ajuste para idade, educação e QI, a correlação permaneceu significativa (r = -. 35, p = .03, 1-tail). A correlação foi maior nos controles (r = -. 37) do que SDI (r = -. 22), mas devido ao pequeno número não foi significativo dentro do grupo (Figura 3).
Correlação entre o volume GM e a contagem de sintomas do CIDI
Entre os SDI, não houve correlação entre o volume medial de GM do OFC e a contagem de sintomas de abuso e dependência (total de 11, de dependência de 7 e sintomas de abuso de 4).
Efeitos do gênero no volume da GM e no comportamento de tomada de decisão
Não houve efeitos principais significativos de gênero ou gênero por interações do grupo sobre o volume GM no OFC. Não houve diferença de gênero no desempenho.
Discussão
O achado de redução da substância cinzenta do córtex frontal (OFC) medial orbital (OFC) no indivíduo dependente de substância (IDE) em comparação aos controles é consistente com estudos anteriores. Franklin et al. foram os primeiros a relatar um GM menor em indivíduos dependentes de cocaína em comparação com controles usando métodos de morfometria baseada em voxel (VBM) (10). Eles observaram menor densidade GM em OFC medial ventral, cingulado anterior e insula anterior. Lyoo et al. encontraram GM mais baixo em OFC medial bilateral em indivíduos dependentes de opiáceos em comparação com os controles (11). Menos GM também foi encontrado nos lobos temporal superior e médio frontal e temporal anterior. Em ambos os estudos, os sujeitos estavam usando drogas próximas ou no momento da ressonância magnética. Em Franklin et al., O número médio de dias em que a cocaína foi usada pela última vez antes da imagem foi 15. No segundo artigo, pessoas dependentes de opiáceos estavam em manutenção com metadona. Assim, uma diferença potencialmente importante do presente estudo é a abstinência relativamente prolongada. Nesta coorte de abstinência SDI, a média de 2.4 anos para anfetamina e mais para outras drogas. Os efeitos reversíveis das drogas na estrutura cerebral foram bem documentados para o álcool. A recuperação do volume cerebral avaliado pelos métodos de MRI em alcoólatras pode ser medida em algumas semanas e pode durar meses após a sobriedade (13,23,12). Tal recuperação parece ser impedida pela recaída (13,14,23). Embora estudos semelhantes de perda tecidual reversível não tenham sido realizados para drogas ilícitas, os estudos de neuroimagem por PET em usuários de metanfetaminas mostram uma redução na disponibilidade do transportador de dopamina que reverte com a abstinência prolongada (24). Essas mudanças temporais associadas à cessação e à recaída ressaltam a importância de se estudar mudanças de longo prazo e de curto prazo. Assim, a abstinência prolongada em nossa população poderia explicar mudanças relativamente específicas na OFC medial e sugere a possibilidade de que as diferenças na OFC medial refletem mudanças cerebrais mais persistentes e duradouras.
O córtex orbitofrontal emergiu como um potencial substrato neural para uma capacidade prejudicada de avaliar os resultados esperados, levando a uma má tomada de decisão entre SDI (8,2,4Por meio de suas conexões com o sistema límbico, o OFC integra informações associativas para produzir uma representação dos resultados esperados. O uso crônico de drogas resulta em adaptações na morfologia neural e na sinalização celular que, acredita-se, atrapalham os processos cognitivos, como a tomada de decisão (8). Ratos tratados com cocaína apresentam déficits em funções dependentes de OFC, como a aprendizagem reversa (4). Nos usuários crônicos de cocaína, as anormalidades metabólicas são relativamente específicas dos lobos frontais (7). Como observado acima, algumas alterações são transitórias, mas outras podem persistir por muito tempo após a exposição à droga (2,25,26)
Nossos achados são consistentes com estudos comportamentais que mostram déficits de tomada de decisão na Iowa Gambling Task (IGT) em pacientes com lesões ventrais de OFC medial (16). Como os pacientes com lesões frontais mediais ventrais, os SDI estão comprometidos na IGT (27,28,29,30), embora as deficiências sejam menos graves (30,28,31). Isso é consistente com nossos dados, sugerindo que os controles evitam decks "ruins" ao longo do tempo mais do que a SDI, mas as diferenças não foram significativas. A correlação negativa entre o volume medial do OFC GM e a decisão de evitar cartões ruins é consistente com o papel do OFC na avaliação dos resultados esperados. A correlação parecia principalmente impulsionada por controles, não pela SDI. Em seguida, analisamos se o OFC GM se correlacionava com a abstinência, já que essa relação poderia sugerir que a exposição crônica ao medicamento influencia o achado do OFC GM. No entanto, não houve relação entre abstinência e morfologia. Por outro lado, a falta de um relacionamento não implica em um déficit pré-mórbido, pois vários outros fatores, incluindo a gravidade da dependência de drogas, o número ou o tipo de substâncias, e fatores ambientais podem contribuir para os achados. As possibilidades de uma condição pré-mórbida, efeito pós-droga ou uma combinação permanecem igualmente prováveis.
Não encontramos regiões com aumento significativo de GM no SDI em comparação aos controles. Um estudo usando métodos de ROI encontrou aumentos de GM no estriado, no accumbens e no córtex parietal (32). Outros relataram aumento do volume do corpo estriado em usuários de cocaína (33) e no tálamo e giro pré-central em usuários de maconha (34) em comparação com controles.
A principal diferença metodológica entre nosso estudo e os anteriores usando VBM é o uso do modelo unificado que integra segmentação, correção de viés e registro (19). Outra diferença técnica é que as imagens de RM foram adquiridas no 3T neste estudo em comparação com estudos anteriores no 1.5T (10,11,35,14). Embora não se espere que isso afete significativamente os resultados, vale a pena notar que estudos que quantificaram a relação de contraste ruído / substância branca (RCN) encontraram maior CNR em 3T comparado a 1.5 T quando os parâmetros foram otimizados (36,37). Seria de esperar que o CNR de matéria cinzenta e matéria cinzenta mais elevada resultasse numa melhor segmentação de tecidos e resultados VBM mais precisos para uma dada resolução espacial e relação sinal-ruído.
Existem várias limitações para este estudo. Primeiro, o tamanho da amostra foi modesto (n = 39), embora na faixa de estudos semelhantes. Em segundo lugar, os sujeitos eram dependentes de múltiplas substâncias, impedindo inferências sobre os efeitos específicos da droga na estrutura cerebral. Em terceiro lugar, a abstinência baseou-se no autorrelato. O SDI foi enviado para tratamento residencial pelo sistema de justiça criminal, seja em desvio (em vez de prisão) ou após uma sentença de prisão, e antes de ser liberado para a liberdade condicional na comunidade. Foi necessária uma adesão mínima ao tratamento de meses 2 antes que pudessem participar neste estudo. Assim, o tempo em diversão ou prisão mais meses 2 na ARTS resultou em abstinência relativamente longa. As SDI foram supervisionadas de perto e submetidas a frequentes testes de drogas na urina observados. Embora o auto-relato possa não ser confiável, é altamente improvável que houvesse efeitos agudos de drogas. Quarto, os achados das diferenças entre grupos e a relação entre comportamento e morfologia são inconclusivos quanto a causalidade ou predisposição. Por fim, embora o diagnóstico de transtorno bipolar fosse excludente, não foi realizada uma triagem específica para depressão grave, que se mostrou associada a um volume de OFC reduzido (38).
Em conclusão, encontramos reduções robustas no volume de GM limitados a OFC medial bilateral em indivíduos dependentes de substância em abstinência em comparação com controles. Este é o primeiro trabalho relatando menor volume de GM nesta população específico para o OFC medial usando correção cerebral total para comparações múltiplas. Desde que a abstinência foi prolongada, o OFC medial reduzido pode refletir adaptações de longo prazo dentro do circuito de aprendizagem de recompensas subjacente ao comportamento patológico de tomada de decisão na dependência de substâncias.
Agradecimentos
Esta publicação foi apoiada pelo Número de Doação K08DA1505 do NIH / NIDA e Instituto de Pesquisa em Jogo Patológico e Distúrbios Relacionados, Divisão de Dependências de Harvard Medical School (JT) e DA 009842 (MD, TC). Seu conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos autores e não representam necessariamente as opiniões oficiais do NIH. Agradecemos a Ken Gaipa e Julie Miller, do Serviço de Tratamento e Pesquisa do Vício, pelo apoio.
Notas de rodapé
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