Dissecção optogenética do circuito do córtex pré-frontal medial (2014)

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O córtex pré-frontal medial (mPFC) está criticamente envolvido em numerosas funções cognitivas, incluindo atenção, controle inibitório, formação de hábitos, memória de trabalho e memória de longo prazo. Além disso, através de sua densa interconectividade com regiões subcorticais (por exemplo, tálamo, estriado, amígdala e hipocampo), acredita-se que o mPFC exerça controle executivo de cima para baixo sobre o processamento de estímulos aversivos e apetitivos. Como o mPFC foi implicado no processamento de uma ampla gama de estímulos cognitivos e emocionais, acredita-se que ele funcione como um centro central nos circuitos cerebrais que medeiam os sintomas dos transtornos psiquiátricos. A nova tecnologia optogenética permite a dissecção anatômica e funcional de circuitos mPFC com resolução espacial e temporal sem precedentes. Isso fornece novos insights importantes sobre a contribuição de subpopulações neuronais específicas e sua conectividade à função mPFC nos estados de saúde e doença. Nesta revisão, apresentamos o conhecimento atual obtido com métodos optogenéticos relativos à função e disfunção da CPFm e integramos com os achados das abordagens tradicionais de intervenção usadas para investigar os circuitos da CPMP em modelos animais de processamento cognitivo e distúrbios psiquiátricos.

Citoarquitetura do mPFC

A rede mPFC local consiste principalmente em células piramidais excitatórias (80-90% da população total) e interneurônios GABAérgicos inibitórios (10-20% da população total), ambos podendo ser subdivididos em diferentes tipos de células com base na morfologia, propriedades fisiológicas e moleculares (Ascoli et al., 2008; DeFelipe et al. 2013). Os subtipos de interneurónios GABAérgicos bem estudados incluem os interneurónios de parvalbumina (PV) com alvo rápido de alisamento perisomatic e os interneurónios dendríticos de somatostatina (SOM). Os interneurônios de PV são de interesse clínico particular, já que se sabe que seus números diminuem em pacientes com esquizofrenia (discutidos abaixo) (Beasley e Reynolds, 1997; Lewis et al. 2005). Ambos os tipos de interneurônios exercem forte controle sobre os circuitos locais, pois eles são capazes de sincronizar a atividade das células piramidais gerando oscilações neuronais (Kvitsiani et al., 2013). A fotoestimulação seletiva de interneurônios PV e SOM expressando ChR2 no mPFC de camundongos mostrou gerar respostas de circuito distintas (Kvitsiani et al., 2013). Constatou-se que os neurônios da parvalbumina controlam os outputs dos principais neurônios piramidais, pois exercem uma inibição rápida, potente e uniforme na queima das células principais (Kvitsiani et al., 2013; Sparta et al. 2014). Os neurônios da somatostatina, por outro lado, modularam a entrada que os principais neurônios piramidais receberam e o efeito inibitório da fotoestimulação síncrona desses neurônios foi fraco, mais variável e esticado por um longo tempo (Kvitsiani et al., 2013). Abordagens optogenéticas validaram a contribuição crítica da queima de interneurónios GABAérgicos para as oscilações gama e comportamento emocional (Vertes, 2006; Cruikshank et al. 2012; Yizhar 2012; Pouco e Carter, 2013). Os neurónios piramidais na camada V (ver abaixo) do mPFC podem ser caracterizados como células espessas que se projetam subcorticalmente e como células que se projetam colossalmente e em tufos finos (Dembrow e Johnston, 2014). A modulação optogenética revelou que as células projetando colossalmente inervam diferencialmente ambos os subtipos e mostraram que os interneurônios da VP preferencialmente inibem os neurônios piramidais subcorticalmente projetados (Lee et al., 2014a). Os subtipos de células piramidais também podem ser distinguidos com base na expressão do receptor D1 de dopamina D2 ou D1 (D2-R e D1-R), dos quais os neurônios DXNUMX-R foram implicados no controle da ingestão alimentar pela ativação optogenética seletiva desta população. Land et al. 2014).

Camadas e conectividade do mPFC

A organização laminar do mPFC de roedor é ligeiramente diferente da de outras regiões corticais, que possuem uma camada de entrada distinta IV (Uylings et al., 2003). As projeções eferentes de córtices granulares para áreas subcorticais surgem das camadas profundas V e VI, e conexões cortico-corticulares granulares são feitas principalmente por neurônios nas camadas superficiais II e III (Douglas e Martin, 2004). O mPFC de roedor, no entanto, não possui a camada de entrada clássica IV (Uylings et al., 2003). Além disso, tanto camadas profundas quanto superficiais de mPFC recebem entradas de longo alcance de regiões corticais e subcorticais e projetam para outras estruturas (límbicas) (Sesack et al., 1989; Gabbott et al. 2005; Hoover e Vertes, 2007).

O padrão laminar tem implicações importantes para o processamento de sinal no mPFC. Projeções aferentes provenientes de regiões límbicas e corticais visam principalmente as camadas superficiais I e II / III (Romanski et al., 1999). Por muito tempo, restrições técnicas têm dificultado o mapeamento de conexões funcionais, já que a mera sobreposição de uma coluna e varicosidade axonal não indica necessariamente uma conexão funcional e as gravações emparelhadas são inadequadas para explorar conexões de longo alcance (Petreanu et al., 2007). Além disso, a maioria das entradas excitatórias de longo alcance é cortada em cortes agudos, dificultando as medições com estimulação elétrica. A ativação optogenética dos terminais pré-sinápticos que expressam ChR2 mostrou que os neurônios piramidais do CPL da camada II receberam estímulos funcionais da CPFm contralateral, núcleo talâmico da linha média (MTN), amígdala basolateral (BLA) e hipocampo ventral (HPC; Little e Carter, 2012). Estas fibras de entrada sinapsed em diferentes locais dendríticos, que muitas vezes foram mal previstos pela anatomia sozinho, e as conexões mostraram viés para populações de espinhas de volume distinto (Little e Carter, 2012). Como o volume da coluna vertebral tem sido sugerido para correlacionar com a força da corrente pós-sináptica excitatória (EPSC; Humeau et al., 2005), esta conectividade anatômica e funcional afinada de maneira ideal posiciona o mPFC para integrar e retransmitir informações de fontes aferentes preferenciais. Tanto o dmPFC quanto o vmPFC estão fortemente interconectados com o tálamo (Gabbott et al., 2005; Vertes, 2006). As conexões talamocorticais são vitais para mediação de processos de sensação, percepção e consciência (John, 2002; Alitto e Usrey, 2003). Além da entrada talâmica recebida pelos neurônios da camada II (Little e Carter, 2012), os neurônios talâmicos que fazem sinapse com os neurônios da camada I do mPFC também foram identificados com a optogenética (Cruikshank et al., 2012). A fotoestimulação de projeções tálamo-corticais originadas de núcleos talâmicos e paralamínicos talâmicos gerou respostas sinápticas rápidas e robustas em interneurônios de finalização tardia da camada I, que foram mais fortemente excitados do que células piramidais (Cruikshank et al., 2012). Esses interneurônios foram capazes de impulsionar a inibição da alimentação das células piramidais da camada II / III (Cruikshank et al., 2012). Em contraste, a ativação farmacológica de interneurônios neocorticais da camada I usando agonistas colinérgicos não induziu a inibição da alimentação direta (Christophe et al., 2002). Além disso, as respostas sinápticas de interneurônios mPFC foram sustentadas por fotoestimulação repetitiva de projeções talamocorticais (Cruikshank et al., 2012). Esses achados optogenéticos sugerem que os neurônios de projeção talamocortical são capazes de conduzir a transmissão por períodos de tempo relativamente longos (minutos), necessários para a função de memória de trabalho (discutida abaixo).

As sub-regiões mPFC também são reciprocamente interconectadas (Heidbreder e Groenewegen, 2003). A conectividade entre ILC e PLC foi avaliada por métodos de rastreamento e, recentemente, também por ferramentas optogenéticas (Vertes, 2004; Ji e Neugebauer, 2012). Ji e Neugebauer demonstraram que a fotoestimulação de células piramidais de ILC reduziu a atividade espontânea e evocada em células piramidais de CLP, provavelmente mediada pela inibição da alimentação direta (Ji e Neugebauer, 2012). Em contraste, tanto a atividade espontânea quanto a atividade evocada em neurônios piramidais ILC de camada profunda expressando ChR2 foi aumentada após a ativação óptica dessa população neuronal, sem afetar o comportamento de ativação de neurônios inibitórios de ILC (Ji e Neugebauer, 2012). Como o ILC e PLC projetam diferentemente sobre o cérebro e têm papéis diferenciais em vários processos, incluindo comportamento habitual, expressão de medo condicionado e comportamento aditivo (Killcross e Coutureau, 2003; Vertes, 2004; Van den Oever et al. 2010; Sierra-Mercado et al. 2011), este mecanismo pode permitir que o ILC iniba a saída do PLC, ativando simultaneamente as suas regiões alvo subcorticais.

O mPFC projeta-se pesadamente para outras regiões cerebrais corticais e subcorticais, o que lhe permite exercer controle sobre funções viscerais, automáticas, límbicas e cognitivas (Miller e Cohen, 1998). 2001; Hoover e Vertes, 2007). Estudos de rastreamento mostraram um deslocamento dorso-ventral ao longo do CPFm de regiões alvo predominantemente sensório-motoras do CPFm para regiões alvo límbicas da CPFm (Sesack et al., 1989; Hoover e Vertes, 2007). As projeções glutamatérgicas do mPFC para o núcleo e o núcleo do nucleus accumbens (NAc) foram bem descritas e validadas por abordagens optogenéticas (Britt et al., 2012; Suska et al. 2013). Curiosamente, por micro-injecção de um vector ChR2 AAV dependente de Cre em ratinhos Dlxi12b :: Cre, Lee et al. (2014c) forneceu evidências da existência de neurônios gABAérgicos mPFC que possuem projeções de longo alcance para o NAc. Isso indica que nem todos os neurônios GABAérgicos residentes no mPFC são interneurônios locais. Além disso, projeções de CLP glutamatérgicas para o BLA foram estudadas usando tecnologia optogenética. Este caminho é considerado importante para integrar processamento cognitivo superior com respostas emocionais inatas (Yizhar, 2012), um processo desregulado nos transtornos do humor (abordado em maiores detalhes abaixo). Pouco e Carter (2013) camada II de PLC optogeneticamente dirigida e identificou duas populações de células piramidais distintas dentro desta camada que ou se projectam para o mPFC contralateral ou para o BLA. Esses neurônios de projeção do CLP eram semelhantes em anatomia e propriedades fisiológicas, dificultando o exame da função do circuito. A fotoestimulação de terminais pré-sinápticos mPFC ou BLA contralaterais ChR2 emparelhados com registros de célula inteira de mPFC ou neurônios piramidais projetando BLA demonstraram que os neurônios PLC com projeção BLA a BLA exibiam a conexão sináptica mais forte. A transmissão sináptica aprimorada nessa via foi associada ao aumento da densidade da coluna, ao maior volume da coluna e à segmentação sináptica. Além disso, os insumos de BLA visavam espinhos perto do soma dos neurônios PLC-BLA, que conseguiam elucidar os EPSCs mais fortes do que as projeções direcionadas ao dendrito (Little e Carter, 2013). As projeções de PLC-BLA também visam uma fração dos interneurônios GABAérgicos no BLA, que em alguns casos evocaram a inibição da transmissão GABAérgica (Hübner et al., 2014). Essa interconectividade única entre o PLC e o BLA pode permitir uma comunicação bidirecional altamente eficiente, o que poderia ser importante para o controle de cima para baixo sobre a resposta aos estímulos emocionais.

Estas investigações iniciais demonstram as possibilidades únicas de optogenética para sondar o circuito mPFC ao nível de células individuais, conectividade intra-mPFC e projeções aferentes eferentes de longo alcance. A fotoestimulação em preparações de fatias agudas é um método altamente relevante para dissecar anatomicamente conexões funcionais e medir propriedades sinápticas entre diferentes populações neuronais. Entretanto, para determinar se uma conexão específica é causalmente envolvida em um processo cognitivo definido, in vivo modulação da atividade neural é necessária. Nas seções seguintes, discutiremos as descobertas derivadas de intervenções optogenéticas em animais que se movimentam livremente.

Desempenho de memória de trabalho, alerta e controle temporal

A memória de trabalho é um processo cerebral complexo que se refere ao armazenamento temporário de informações (escala de tempo de segundos a minutos) necessárias para o desempenho cognitivo (Baddeley, 2000). 1992). O mPFC foi implicado neste processo, pois foi constatado que a inativação farmacológica reversível do PLC prejudicou o desempenho da memória de trabalho (Gilmartin e Helmstetter, 2010). A função de memória de trabalho pode ser avaliada usando a tarefa de condicionamento de medo, na qual um estímulo condicionado é seguido por um estímulo aversivo não condicionado após um atraso de vários segundos. Sabe-se que os neurônios pré-frontais exibem disparos persistentes durante o atraso (Gilmartin e McEchron, 2005), sugerindo um papel para o mPFC na manutenção de uma representação do estímulo condicionado durante o atraso. No entanto, a evidência causal para a necessidade de atividade neuronal mPFC colmatar o atraso só recentemente foi fornecida usando a intervenção optogenética. Gilmartin et al. (2013) expressou ArchT em neurónios PLC (utilizando um promotor CAG não selectivo) para permitir a inibição especificamente durante a fase de atraso da tarefa de rastreio de condicionamento do medo. De fato, a fotoinibição durante o atraso prejudicou a aprendizagem de uma associação entre o estímulo condicionado e incondicionado, confirmando que a adição de neurônios do CLP é necessária para o desempenho da memória de trabalho durante o rastreamento do condicionamento do medo. Uma tarefa diferente para medir o desempenho da memória de trabalho é a tarefa de alternância atrasada operante, na qual os animais alternam as pressões de alavanca com um atraso predeterminado para obter uma recompensa (Dunnett et al., 1999). As lesões excitotóxicas e a inativação farmacológica do mPFC especificamente prejudicaram a aquisição e a expressão da tarefa de alternância atrasada com longos atrasos, indicando que a atividade do mPFC é crucial quando as demandas de memória de trabalho são altas (Rossi et al., 2012). As lesões do estriado ventral ou do hipocampo dorsal, áreas fortemente conectadas com o mPFC, não levaram à redução do desempenho da alternação atrasada. É importante ressaltar que a ativação mediada por ChR2 de interneurônios de PV no PLC seletivamente durante o atraso também prejudicou significativamente o desempenho nessa tarefa (Rossi et al., 2012). Juntos, esses estudos mostram que a atividade do PLC é necessária para o desempenho da memória de trabalho e demonstram que a fotoativação dos interneurônios da PV pode mimetizar os efeitos da lesão crônica e da inativação farmacológica de maneira espacial e temporalmente precisa.

A função de memória de trabalho do mPFC é modulada por vários sistemas de monoamina, incluindo o sistema noradrenalina e dopamina (DA) (Rossetti e Carboni, 2005; Robbins e Roberts, 2007). Durante a memória de trabalho espacial, os níveis extracelulares de noradrenalina aumentam no mPFC e a estimulação farmacológica dos adrenoreceptores alfa-2A no PLC melhora o desempenho da memória operacional (Rossetti e Carboni, 2005; Ramos et al. 2006). Usando optogenética, verificou-se que a fotoativação de projeções noradrenérgicas que expressam ChR2 do locus coeruleus evocou queima persistente, um correlato celular da memória de trabalho, em PLC e ACC neurônios piramidais, que foi mediado através da ativação de alfa1 pré-sináptico e adrenoreceptors pós-sináptico alpha2 (Zhang et al. 2013). A noradrenalina cortical não só tem sido implicada na função da memória de trabalho, mas acredita-se que se correlaciona de forma mais geral com estados de atenção, vigília e excitação (Berridge, 2008). Carter et al. (2010) usaram intervenção optogenética para evocar com precisão a transmissão da noradrenalina e para estudar sua influência no estado de alerta em camundongos. A iluminação dos neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus que expressam NpHR reduziu a vigília durante o período ativo do animal e causou uma diminuição dos níveis de noradrenalina extracelular no mPFC. Em linha com isso, a fotoestimulação tônica e fásica de neurônios do locus coeruleus que expressam ChR2 produziram transições de sono para vigília imediatas. Curiosamente, a ativação tônica aumentou a atividade locomotora geral, enquanto a ativação fásica teve o efeito oposto. Além disso, a fotoativação sustentada de alta frequência (> 5 Hz) dos neurônios do locus coeruleus evocou um estado de parada comportamental. Carter et al. (2010) mostram que este último efeito pode ser induzido por uma depleção de reservas de noradrenalina mPFC, uma vez que a fotoestimulação prolongada reduziu os níveis extracelulares de noradrenalina no mPFC, e as detenções comportamentais foram atenuadas pelos inibidores da recaptação de noradrenalina. Este estudo elegante mostra que a liberação pré-frontal de noradrenalina é finamente ajustada para influenciar a vigília, com até mesmo diferenças sutis tendo efeitos significativos nas transições entre o sono e a vigília e na excitação.

A memória de trabalho é geralmente considerada como representando a memória de dois estímulos sensoriais que são separados por um atraso. Rastreamento de tempo ou memória de um intervalo de tempo definido em uma escala de tempo é pensado para envolver um sistema de relógio interno, no qual o circuito mPFC também tem sido implicado (Kim et al., 2013). Em particular, a transmissão de DA no mPFC foi implicada no tempo de um intervalo definido usando a tarefa de intervalo de tempo fixo (Drew et al., 2003). Em um estudo recente, a transmissão D1-R no mPFC mostrou ter um papel crítico no controle temporal do movimento em direção a um objetivo (recompensa) durante um intervalo de tempo definido (Narayanan et al., 2012). O bloqueio farmacológico do D1-R, mas não o D2-R no ILC e PLC, prejudicou o controle temporal sobre a resposta na tarefa de intervalo fixo. Em apoio ao papel específico de D1-Rs, a inibição óptica mediada por NpHR de neurônios que expressam mPFC D1-R prejudicou o desempenho do tempo de intervalo fixo (Narayanan et al., 2012). Surpreendentemente, a estimulação mediada por ChR2 de neurônios D1-R durante os últimos 10 s de um intervalo 20-s aumentou a resposta apenas em 20 s. Com base nessa evidência, os autores argumentam que o sistema mPFC D1 regula o controle temporal do comportamento direcionado por objetivos, em vez da codificação da passagem do tempo.

Apesar dos consideráveis ​​avanços nos últimos anos, ainda há muito a ser aprendido sobre o substrato neurobiológico da memória de trabalho e funções relacionadas comparando as intervenções optogenéticas do mPFC em diferentes tarefas dentro do mesmo animal. Isso é relevante para, por exemplo, avaliar as semelhanças e diferenças nos mecanismos de circuitos mPFC que regulam o tempo de intervalo e o desempenho da memória de trabalho. O disparo finamente sintonizado dos neurônios mPFC D1 medeia o controle temporal preciso sobre a resposta direcionada ao objetivo, mas se a atividade (sustentada) dessa população neuronal também é necessária para o desempenho ideal da memória de trabalho ainda precisa ser estudado (Narayanan et al., 2012; Gilmartin et al. 2013). Além disso, embora abordagens tradicionais de manipulação indiquem que o sistema colinérgico mPFC tem um papel central na memória de trabalho (Chudasama et al., 2004), dentro do mPFC, esse sistema de neurotransmissores ainda não foi diretamente direcionado pela tecnologia optogenética.

Aprendizagem, memória e extinção

Acredita-se que o mPFC exerça controle cognitivo sobre a resposta condicionada a estímulos aversivos e recompensadores, integrando informações sobre contextos e eventos vivenciados (Euston et al., 2012). O paradigma do condicionamento do medo é um modelo animal amplamente utilizado para estudar a função de aprendizagem e memória, bem como a extinção de memórias de medo adquiridas (LeDoux, 1998). 2000; Milad e Quirk, 2012; Maren et al. 2013). Papéis específicos para subáreas mPFC foram estabelecidos na expressão de memória de medo condicionada, com regiões dorsais mediando a codificação e expressão da memória de medo e regiões ventrais contribuindo para a consolidação e expressão da memória de extinção (Peters et al., 2009; Courtin et al. 2013). Esses achados são suportados por lesões, inativações farmacológicas e in vivo gravações de pico (Morgan e LeDoux, 1995; Milad e Quirk, 2002; Courtin et al. 2013). No entanto, a pesquisa sobre a contribuição temporal de elementos específicos de circuito mPFC foi iniciada apenas recentemente. Usando optogenética, Courtin et al. (2014) estabeleceu que a inibição fásica dos interneurônios da VP dmPFC sustenta a expressão do medo, avaliada pelo comportamento de congelamento no paradigma do condicionamento do medo. Eles mostraram inicialmente que a atividade de uma subpopulação específica de interneurônios GABAérgicos é inibida durante a apresentação de um estímulo condicionado associado a um choque no pé. Em seguida, essa subpopulação foi identificada como interneurônios PV, uma vez que a modulação óptica mediada por ChR2 e ArchT dos neurônios FV, ​​respectivamente, atenuou ou evocou a expressão de medo condicionado. Notavelmente, a inibição óptica desses neurônios também evocou o comportamento de congelamento antes do condicionamento pelo medo e restabeleceu a expressão do medo após o treinamento de extinção (Courtin et al., 2014). Eles descobriram que a resposta de medo controlado do neurônio FV foi mediada pela redefinição das oscilações da fase teta no mPFC e pela desinibição das células piramidais projetando-se para o BLA, apoiando ainda mais o papel da projeção mPFC-BLA no controle emocional. Este estudo também identificou uma segunda população de interneurônios inibitórios que mostraram aumento da atividade durante estados de medo. Os autores especulam que essa subpopulação pode inibir os interneurônios da PV e receber informações de regiões cerebrais (por exemplo, hipocampo, BLA) que impulsionam a expressão do medo (Courtin et al., 2014), uma hipótese interessante que continua a ser abordada por pesquisas futuras. A extinção do medo condicionado está associada à diminuição da transmissão da eficácia sináptica excitatória de células piramidais de mPFC para BLA, mas não afetou a saída para interneurônios GABAérgicos de BLA e células intercaladas, como demonstrado usando optogenética (Cho et al., 2013). Como resultado, o equilíbrio de excitação / inibição (E / I) nessa via é provavelmente alterado, favorecendo a inibição e resultando na supressão da resposta de medo condicionado (Cho et al., 2013). Estes estudos optogenéticos confirmam o papel do dmPFC na condução de respostas de medo e refinam a contribuição temporal de subpopulações de interneurônios GABAérgicos neste comportamento. Um interessante estudo de Lee et al. (2014c) mostraram que a fotoativação de projeções GABAérgicas mPFC de longo alcance para o NAc evocou a evasão em tempo real, sugerindo que este novo caminho também pode regular a resposta a estímulos aversivos.

Comportamento habitual

Hábitos são definidos como padrões comportamentais que são insensíveis a mudanças no valor do resultado. O comportamento habitual é diferencialmente regulado pelas subáreas mPFC; enquanto o PLC promove a flexibilidade, a ativação da CTI inibe a flexibilidade e promove a rigidez comportamental (Killcross e Coutureau, 2003). Estudos anteriores demonstraram que a lesão e a inativação farmacológica da ILC induzem uma mudança de respostas fixas para flexíveis (Coutureau e Killcross, 2003). O controle temporal dos neurônios ILC ao comportamento habitual foi confirmado e refinado pela modulação optogenética repetitiva. A breve fotoinibição das células piramidais da CLI bloqueou a formação e expressão do comportamento habitual, mas a resposta comportamental subsequente dependeu do tempo de inibição (Smith et al., 2012; Smith e Graybiel, 2013). Nestes estudos, o comportamento habitual foi avaliado por ratos de treinamento para obter uma recompensa em uma tarefa de labirinto-T cued. Após o overtraining, os ratos tornaram-se insensíveis à desvalorização da recompensa. Os animais mantiveram o comportamento direcionado por objetivos quando as células piramidais da CIE foram optogeneticamente silenciadas durante a formação do hábito, mas uma vez que o hábito foi totalmente expresso, a fotoinibição evocou um novo padrão habitual. Além disso, quando a fotoinibição foi repetida durante a execução do novo hábito, os animais re-expressaram o hábito original (Smith et al., 2012). Essa troca imediata entre comportamentos habituais demonstra que mesmo os comportamentos semiautomáticos estão sob controle cortical enquanto estão sendo realizados. A região alvo da CIT que medeia a alternância entre hábitos ainda não foi identificada, mas projeções para o corpo estriado dorsolateral são de particular interesse, já que um padrão similar de atividade de espículas foi observado em ambas as regiões após um hábito estabelecido (Smith e Graybiel, 2013). Com base nessa evidência, os autores sugeriram que o desenvolvimento do desempenho habitual é determinado pelo equilíbrio da atividade sensorial e motora do ILC. Curiosamente, apenas as camadas superficiais da ILC imitaram a atividade de espículas no estriado dorsolateral (Smith e Graybiel, 2013), enfatizando a necessidade de aplicar manipulações optogenéticas específicas de camada e via para estudar os circuitos de hábito em mais detalhes.

Depressão

O Transtorno Depressivo Maior (TDM) é um dos transtornos psiquiátricos mais prevalentes, estimado em cerca de 5% da população global e, portanto, considerado como uma das principais causas de incapacidade em todo o mundo (Organização Mundial de Saúde, 2012). Os critérios de diagnóstico do Transtorno Depressivo Maior incluem humor deprimido e anedonia (capacidade reduzida de sentir prazer) que persistem ao longo do tempo e afetam todas as experiências do dia-a-dia (American Psychiatric Association, 2013). Além disso, o diagnóstico de TDM inclui efeitos somáticos, como distúrbios na ingestão de alimentos (perda ou ganho de peso), no sono (insônia ou hipersonia), bem como nos níveis de atividade psicomotora (agitação ou retardo). O declínio cognitivo caracterizado por prejuízos na memória de trabalho e na tomada de decisões, perda de concentração e vieses de atenção também é considerado um fator-chave na perpetuação do estado depressivo (Murrough et al., 2011). As expressões fenotípicas multifacetadas que acompanham a depressão são atribuídas a processos disfuncionais em várias áreas e circuitos cerebrais, incluindo os centros de recompensa do cérebro, de controle afetivo e executivo.

Como o mPFC é considerado um hub de circuito que promove funções cognitivas de ordem superior e fornece controle top-down sobre os processos associados ao sistema límbico automático (Clark et al., 2009; Murrough et al. 2011; Treadway e Zald, 2011), sugere-se ter papel crítico nos déficits afetivo e cognitivo associados à depressão. Em humanos, os estados depressivos estão ligados à atividade frontal interrompida (hiper ou hipoativação) e à morfologia, que se acredita contribuir para déficits de memória de trabalho, regulação mal-adaptativa das emoções (anedonia, afeto negativo), vieses de atenção e comprometimento da tomada de decisão ( Southwick et al. 2005; Fales et al. 2008; Beevers et al. 2010; Disner et al. 2011). A exposição ao estresse, intimamente associada ao início e ao desenvolvimento do estado depressivo, é considerada prejudicial para o funcionamento do mPFC. O desempenho adequado do mPFC é necessário para modular adaptações comportamentais induzidas por estresse e para exercer controle sobre regiões subcorticais ativadas por estresse (Amat et al., 2005; Czéh et al. 2007; Arnsten, 2009; Dias-Ferreira et al. 2009; Treadway et al. 2013). Nos últimos anos, a caixa de ferramentas clínicas para o tratamento da depressão foi ampliada com a estimulação cerebral profunda (DBS) do PFC. Estes estudos recentes mostraram que a estimulação crônica do córtex cingulado subgenual (Cg25), o equivalente humano do roedor vmPFC (Hamani et al., 2010b; Chang et al. 2014) reverte os déficits funcionais corticais induzidos pela depressão e alivia os sintomas em pacientes deprimidos resistentes ao tratamento (Mayberg et al., 2005). Estudos subseqüentes de translação reversa confirmaram o envolvimento do mPFC em respostas do tipo antidepressivo, já que a estimulação elétrica de alta frequência do PLC de rato aliviou o desespero comportamental modelado no teste de natação forçada (FST; Hamani et al., 2010a), que se correlaciona com a adaptação motivacional e ativa a ambientes desafiadores. Da mesma forma, após estresse crônico imprevisível, o DBP crônico da CVP reduziu a anedonia associada à depressão, avaliada pelo teste de preferência de sacarose em ratos e aliviada da evitação social em camundongos suscetíveis ao estresse crônico de derrota social (Hamani et al., 2012; Veerakumar et al. 2014). Em conjunto, ao longo dos anos, tanto a pesquisa clínica quanto a pré-clínica implicaram o mPFC como um mediador crucial da sintomatologia depressiva (Koenigs e Grafman, 1998). 2009), que desencadeou uma busca por causalidade e um esclarecimento das contribuições exatas de sub-regiões mPFC e suas distintas projeções aferentes e eferentes no desenvolvimento da desordem e resposta antidepressiva.

Os primeiros experimentos optogenéticos que avaliaram diretamente o papel da atividade do mPFC em comportamento semelhante à depressão confirmaram que a ativação dos neurônios da CPF da vm inverte a sintomatologia do tipo depressivo em uma população vulnerável à depressão de camundongos (Covington et al., 2010; Figura Figure1) .1). Neste estudo, os autores utilizaram o paradigma da derrota social crônica, um modelo de depressão com alta face, validade preditiva e de constructo (Nestler e Hyman, 1998). 2010) para distinguir camundongos em sua resiliência / vulnerabilidade ao estresse social. A fotoestimulação da vmPFC foi conseguida utilizando um vector viral do vírus herpes simplex (HSV) que codifica o ChR2 conduzido pelo promotor IE4 / 5, que direcionou o ChR2 para os neurónios mPFC de uma forma não selectiva (Covington et al., 2010). Especificamente, o ILC e o PLC de camundongos sensíveis ao estresse foram estimulados em um padrão similar aos parâmetros do DBS que anteriormente aliviam os sintomas depressivos, mimetizando o disparo cortical (Hamani et al., 2010a). A fotoestimulação restaurou totalmente os escores de interação social e diminuiu a anedonia, conforme expresso na preferência por beber uma solução de sacarose sobre a água, sem alterar os níveis de ansiedade ou o desempenho da memória social (Covington et al., 2010). Notavelmente, as manipulações tradicionais do mPFC levaram a observações contraditórias. Por exemplo, lesões mPFC genéricas levaram à expressão de comportamento tipo depressivo, incluindo o desamparo aprendido (Klein et al., 2010), enquanto que a inativação farmacológica transitória da ILC resultou em uma resposta antidepressiva, conforme avaliado pelo FST (Slattery et al., 2011). Esses achados opostos podem ter origem na diferente resolução temporal das metodologias e / ou nas diferentes (sub) regiões examinadas, por exemplo, mPFC inteira (Klein et al., 2010) vs. vmPFC (Covington et al., 2010) ou ILC (Slattery et al., 2011). Como ativação optogenética da vmPFC por Covington et al. (2010) não foi específico para um subtipo neuronal específico, a direção do efeito final da estimulação no nível do circuito permanece não resolvida. Estes dados podem refletir a variabilidade do envolvimento de mPFC observado em estudos em humanos, que suportam a atividade reduzida ou aumentada de áreas frontais distintas na expressão do estado depressivo.

  

Figura 1

Evidência optogenética para o envolvimento do mPFC em comportamento depressivo e ansiedade. Flash amarelo: fotoinibição; flash azul: fotoativação; Pro = efeitos pró-depressivos / ansiogênicos; ↓ = efeitos antidepressivos / ansiolíticos. ¹Covington ...

Em um estudo subseqüente, Kumar et al. (2013) utilizou fotoestimulação específica de células piramidais da camada V do PLC para examinar a contribuição desta sub-região de mPFC na sintomatologia do tipo depressivo. Para tanto, foram utilizados camundongos Thy1 :: Chr2 expressando ChR2 em células piramidais projetando-se para estruturas límbicas, incluindo a área tegmentar ventral (VTA), BLA e NAc. A estimulação aguda por CLP em animais naïve induziu uma resposta robusta do tipo antidepressivo, expressa na redução da imobilidade no FST. Assim, em animais submetidos ao modelo de derrota social crónica, a estimulação óptica crónica de células piramidais PLC induziu um efeito ansiolítico de longa duração no teste do labirinto em cruz elevado (EPM), um teste clássico para avaliar a ansiedade. Além dos efeitos comportamentais da estimulação PLC, os autores relataram atividade oscilatória sincronizada através de estruturas límbicas alvos de PLC (VTA, BLA e NAc), fornecendo evidência para efeitos a jusante da modulação de células piramidais PLC em regiões subcorticais responsáveis ​​por processamento afetivo e de recompensa . É importante observar que alterações similares na atividade neuronal nesse circuito foram observadas em pacientes deprimidos (Sheline et al., 2010) e pode estar subjacente aos efeitos semelhantes aos antidepressivos da mPFC DBS em humanos (Mayberg et al., 2005). Curiosamente, em contraste com a ativação de vmPFC, a estimulação de células piramidais de PLC não reverteu o fenótipo de evitação social induzido por derrota bem caracterizado (Kumar et al., 2013). Essas discrepâncias podem ser atribuídas aos diferentes parâmetros de estimulação de frequência usados ​​ou às diferentes camadas de tipos de células e mPFC direcionadas. É importante ressaltar que, como a fibra óptica nesses experimentos foi direcionada para ChR2 + somata no mPFC, as projeções exatas que exerceram os efeitos do tipo antidepressivo continuam a ser determinadas por direcionamento específico da projeção.

Warden et al. examinaram o papel dos mPFC eferentes no comportamento depressivo, com foco nas projeções para o núcleo dorsal da rafe (NDR) e na habenula lateral (LHb; Warden et al., 2012), regiões fortemente implicadas no MDD (Sartorius et al., 2010; Willner et al. 2013; Albert et al. 2014; Mahar et al. 2014). A projeção mPFC-DRN é de particular interesse, uma vez que o efeito antidepressivo da vmPFC DBS em ratos é acompanhado por alterações estruturais e funcionais nos neurônios serotoninérgicos DRN (Veerakumar et al., 2014) e é completamente abolida após depleção serotoninérgica no DRN (Hamani et al., 2012). Em animais ingênuos, a ativação optogenética da projeção excitatória mPFC-DRN através da iluminação de terminais mPFC no DRN promoveu ativação comportamental no FST (Warden et al., 2012). Em contraste, a fotoativação de terminais mPFC na imobilidade induzida por LHb no FST, enquanto que a iluminação de corpos celulares piramidais de vmPFC foi sem efeito. Mais recentemente, a contribuição da via vmPFC-DRN para um estado semelhante à depressão foi examinada usando o paradigma da derrota social crônica (Challis et al., 2014). Em animais ingênuos, a ativação repetida mediada por ChR2 das projeções de vmPFC-DRN aumentou a evitação de um alvo social, apontando para um fenótipo semelhante à depressão. Em consonância com isso, a fotoinibição mediada por arco da mesma via impediu o desenvolvimento da retirada social em animais submetidos à derrota social (Challis et al., 2014). Os autores fornecem evidências de que os neurônios vmPFC visam principalmente os neurônios GABAérgicos no DRN, que provavelmente inibem os neurônios serotoninérgicos, explicando os efeitos pró-depressivos que observaram. No entanto, seus dados são inconsistentes com os efeitos pró-ativos anti-depressivos que foram encontrados no FST após a estimulação da via vmPFC-DRN (Warden et al., 2012). Isso sugere que a via mPFC-DRN pode estar envolvida diferencialmente na regulação da interação social e do desespero comportamental, os dois constructos comportamentais que esses testes avaliam. Alternativamente, as observações contrastantes podem ser explicadas por um efeito diferencial de aguda (Warden et al., 2012) vs. fotoativação pós-derrota repetida da via vmPFC-DRN (Challis et al., 2014) na expressão de comportamento depressivo. No entanto, estas experiências demonstram as contribuições do mPFC para a capacidade adaptativa sob condições desafiadoras fisicamente (proatividade versus reatividade passiva) ou emocionais (tomada de decisão afetiva), que é severamente interrompida na depressão (Gotlib et al., 2008; Derntl et al. 2011; Volman et al. 2011; Cruwys et al. 2014). Vialou et al. (2014) mostraram que as projeções PLC-NAc e PLC-BLA estão diferencialmente envolvidas na suscetibilidade à depressão e no comportamento relacionado à ansiedade. Eles descobriram que a derrota social crônica estressou ΔFosB no CP, que estava ligada ao aumento da expressão do receptor de colecistocinina B (CCKB) e à indução de um fenótipo sensível à depressão em animais expostos ao estresse de derrota sub-limiar (Vialou et al. , 2014). Em apoio disto, a aplicação local de um agonista de CCK (CCK-8) no PLC promoveu um fenótipo suscetível e a estimulação óptica mediada por ChR2 de terminais glutamatérgicos de PLC nos défices sociais induzidos por administração de CCK-8 prevenidos por NAC (Vialou et al. , 2014). A infusão de CCK-8 no PLC também produziu um efeito ansiogênico no EPM e este efeito foi revertido pela fotoestimulação da via PLC-BLA, mas não PLC-NAc. Em conjunto, esses dados destacam a importância de manipular seletivamente projeções mPFC específicas para determinar seu papel no controle top-down de estruturas subcorticais em comportamento tipo depressivo e responsividade (mal) adaptativa a estressores (Lobo et al., 2012; Yizhar 2012; Shenhav e Botvinick, 2013).

Além da modulação das projeções eferentes, a optogenética também tem sido usada para intervir com projeções de DA aferidas pelo mPFC (Chaudhury et al., 2013; Friedman et al. 2014; Gunaydin et al. 2014). Para manipular seletivamente a projeção VTA-mPFC DA, Chaudhury et al. (2013) microinjectou um vírus de pseudo-raiva de viagem retrógrada que codifica para Cre nos vectores mPFC e ChR2 ou NpHR dependentes de Cre na VTA. A fotoinibição da via VTA-mPFC reduziu a interação social em camundongos que sofreram derrota social sublimiar (Chaudhury et al., 2013). Curiosamente, eles também descobriram que a taxa de disparo dos neurônios VTA DA que projetam para o mPFC foi substancialmente reduzida em camundongos suscetíveis que receberam estresse de derrota social. Juntos, isso indica que a liberação de DA no mPFC pode impedir o desenvolvimento de um fenótipo suscetível à depressão. A ativação mediada por canal de rodropsina-2 da via VTA-mPFC não afetou o desenvolvimento de um fenótipo suscetível após derrota social sublimiar (Chaudhury et al., 2013). No entanto, a estimulação repetida de neurônios VTA-mPFC que expressam ChR2 reverteu a evitação social em uma população suscetível à depressão após derrota social crônica (Friedman et al., 2014). Foram observados efeitos opostos da estimulação mediada por ChR2 da via VTA-mPFC DA em camundongos naivos, que não mostraram nenhuma mudança na interação social, mas mostraram um aumento no comportamento semelhante à ansiedade e aversão ao lugar condicionado (Gunaydin et al., 2014). Juntos, esses estudos demonstram que a direção dos efeitos comportamentais depende do estado comportamental de um animal. Em animais propensos à depressão, as alterações na atividade das projeções de AF do CPFm são suficientes para aumentar a vulnerabilidade para desenvolver um fenótipo deprimido ou para reverter o comportamento depressivo.

O controle optogenético do mPFC e das regiões cerebrais conectadas avançou muito nossa compreensão dos fundamentos neurobiológicos da depressão (Lammel et al., 2014). Em particular, passos importantes têm sido feitos na dissecação da contribuição de projeções específicas de mPFC para componentes comportamentais específicos da sintomatologia depressiva, tais como comportamentos sociais, de ansiedade e relacionados à recompensa. Curiosamente, esses estudos também revelaram mecanismos de resiliência, incluindo as vias anatômicas (projeção VTA-mPFC DA) e moleculares (CCK), que poderiam ser de grande utilidade na batalha contra esse distúrbio debilitante. No futuro, o perfil de alterações na expressão gênica e protéica no CPFm após a estimulação optogenética poderia fornecer insights sobre os mecanismos moleculares subjacentes à suscetibilidade e resiliência ao comportamento depressivo e pode abrir novos caminhos para a intervenção médica (Lobo et al., 2012).

Apesar desses avanços que foram possíveis graças às ferramentas optogenéticas, várias questões clinicamente relevantes ainda não foram abordadas. Como a depressão é caracterizada pela expressão fenotípica baseada no indivíduo, com sintomatologia versátil, a avaliação do construto único do comportamento depressivo e da ansiedade usando ensaios comportamentais relativamente simplistas (FST, EPM, preferência de sacarose) pode restringir o valor translacional desses achados (Belzung et al. al. 2014), defendendo o desenvolvimento e uso de modelos com maior validade para estudar um estado depressivo. É importante ressaltar que as manipulações corticais que afetam a interação social em animais não refletem necessariamente um fenótipo depressivo, mas podem ser indicativos de mecanismos que apóiam o comportamento social em geral. Como tal, os circuitos mPFC identificados podem também ter um papel em outras condições psiquiátricas que são caracterizadas por deficiências sociais, por exemplo, distúrbios do espectro do autismo, distúrbios de ansiedade e esquizofrenia (ver abaixo; Yizhar, 2012; Allsop et al. 2014). Além disso, dependendo da leitura comportamental (por exemplo, sociabilidade ou anedonia), a intervenção optogenética pode ter um efeito diferencial (Albert, 2014), complicando ainda mais a interpretação do papel de elementos específicos do circuito em um estado comportamental complexo. Finalmente, a perturbação dos circuitos que medeiam o declínio cognitivo induzido pela depressão, que é um fator crítico de vulnerabilidade para a perseverança do distúrbio, permaneceu uma área inexplorada em relação às manipulações optogenéticas, mas promete elucidar novos alvos que podem ser usados ​​para tratamento deste distúrbio psiquiátrico prevalente.

Esquizofrenia

A esquizofrenia é caracterizada por sintomas altamente heterogêneos cognitivos (memória de trabalho, atenção), positivos (delírios, alucinações) e negativos (afeto plano, anedonia), bem como fala desorganizada e comportamento motor anormal (American Psychiatric Association, 2013). A farmacoterapia atual aborda apenas uma pequena fração dos sintomas, com a maioria dos tratamentos sendo limitada no controle de déficits relacionados à psicose e incapazes de atender à causa primária de incapacidade, isto é, declínio cognitivo (Ross et al., 2006; Cho e Sohal, 2014). Como a patogênese da esquizofrenia permanece obscura e provavelmente envolve um circuito neural complexo, a dissecção optogenética dos substratos neurais subjacentes e neuroadaptações será fundamental para a compreensão desse transtorno mental severo e atualmente incurável (Peled, 2000). 2011; Cho e Sohal, 2014).

Muitos dos déficits cognitivos que acompanham a esquizofrenia, como prejuízo na memória de trabalho e episódica e controle afetivo prejudicado e avaliação de recompensa, têm sido rastreados até a função desregulada do CPF, resultando em conectividade alterada com áreas subcorticais, como amígdala, estriado e hipocampo ( Ross et al. 2006; Meyer-Lindenberg, 2010; Arnsten et al. 2012). Várias teorias existem a respeito das alterações do mPFC que causam sintomas de esquizofrenia, incluindo modulação dopaminérgica alterada, uma mudança no equilíbrio E / I e atividade oscilatória anormal na faixa de freqüência gama (Meyer-Lindenberg, 1998). 2010; Lisman, 2012). As abordagens optogenéticas começaram a abordar os méritos dessas teorias fornecendo uma visão causal nos mecanismos subjacentes dos sintomas heterogêneos da esquizofrenia, em particular a disfunção cognitiva e o processamento de informações aberrantes associados a esse transtorno (Wang e Carlén, 2005). 2012; Touriño et al. 2013).

Acredita-se que um papel duplo da dopamina contribua para o desenvolvimento da esquizofrenia. Em particular, acredita-se que o aumento da transmissão de DA no sistema mesolímbico e a hipoatividade paralela de DA no mPFC sejam responsáveis ​​pela expressão de sintomas esquizofrênicos (Brisch et al., 2014; Cho e Sohal, 2014). Além disso, ativação desequilibrada de D1-Rs e D2-Rs corticais, que têm efeitos opostos na excitabilidade neuronal (Beaulieu e Gainetdinov, 2011), é considerado crucial para o processamento de informações prejudicadas e a manifestação de sintomas positivos e negativos na esquizofrenia (Seamans e Yang, 2004; Durstewitz e Seamans, 2008; Brisch et al. 2014). O envolvimento de D2-Rs é apoiado pelo facto de todos os antipsicóticos que estão a ser usados ​​para tratar sintomas positivos de esquizofrenia, bloquearem a função D2-R (Cho e Sohal, 2014). Além disso, os D2-R pré-frontais têm um papel crítico nos processos cognitivos que são interrompidos na esquizofrenia, incluindo a memória de trabalho e o sensorimotor, conforme determinado com camundongos mutantes e intervenções farmacológicas (Ralph et al., 1999; Seamans e Yang, 2004; Durstewitz e Seamans, 2008). A modulação optogenética dos neurônios que expressam D2-R no mPFC forneceu novos insights sobre a funcionalidade dos D2-Rs e sua contribuição potencial para os sintomas da esquizofrenia. A infusão intra-mPFC de um vetor ChR2 dependente de Cre em camundongos D2-R :: Cre possibilitou a expressão robusta de ChR2 em uma subpopulação de células piramidais da camada V projetando-se no tálamo (Gee et al., 2012). Gravações de fatia aguda demonstraram que, no início, o quinpirol agonista D2-R teve um efeito mínimo sobre as injeções atuais nos neurônios D2-R, no entanto, uma pós-despolarização significativa ocorreu quando a aplicação quinpirole foi precedida pela ativação optogenética do D2-R- contralateral. expressando neurônios de projeção mPFC, gerando flutuações de tensão e aumentando por centenas de milissegundos (Gee et al., 2012). Dada a especificidade da expressão de D2-R em neurônios da camada V cortico-talâmicos, a pós-despolarização mediada por D2-R pode melhorar as saídas para estruturas subcorticais. Sob condições patológicas, como a sobre-representação do D2-R vista na esquizofrenia (Seeman e Kapur, 2000), esta amplificação prolongada do sinal pode aumentar o nível de ruído no mPFC, distorcendo assim o relé de informação para áreas subcorticais e aumentando potencialmente a susceptibilidade à psicose. Como se acredita que o nível de ruído dentro do mPFC esteja aumentado em pacientes esquizofrênicos (discutido abaixo), a diminuição da pós-despolarização mediada por D2-R pode ser uma base neurofisiológica para o efeito benéfico dos antipsicóticos sobre os sintomas da esquizofrenia. Mais pesquisas usando in vivo os modelos terão que verificar se a pós-despolarização induzida pelo D2-R está envolvida na disfunção cognitiva observada na esquizofrenia.

A teoria da balança E / I propõe que uma elevação na relação E / I cortical, mediada por hiperexcitabilidade de células piramidais ou hipoatividade de interneurônios inibitórios, é a base dos sintomas comportamentais e cognitivos da esquizofrenia, incluindo disfunção social (Lisman, 1998). 2012; Wang e Carlén, 2012). Os efeitos de rede e comportamentais de um balanço E / I alterado no mPFC foram abordados usando a função step estável opsin (SSFO), um mutante ChR2 com tempo de desativação significativamente reduzido (~ 30 min) (Yizhar et al., 2011b; Yizhar 2012) por excitação com um único pulso de luz azul, reduzindo assim o limiar para disparo de potencial de ação em neurônios que expressam SSFO. A fotoativação breve de neurônios piramidais mPFC expressando SSFO aumentou o equilíbrio de E / I, prejudicou o processamento de informações no nível celular e aumentou a atividade de alta frequência rítmica, assemelhando-se a indicações clínicas de esquizofrenia (Yizhar et al., 2011b) (veja a seção abaixo). Em um nível comportamental, essas manipulações foram suficientes para abolir completamente a interação social e prejudicar de forma reversível a aquisição da memória do medo condicionado. O melhor balanço E / I no córtex visual primário não alterou o comportamento social, o que alude à especificidade do mPFC na mediação desses déficits comportamentais. Curiosamente, a despolarização dos neurônios PV mPFC GABAérgicos que expressam a SSFO não afetou a interação social e o medo condicionado (Yizhar et al., 2011b), apesar do fato de que reduziu fortemente a atividade de spiking e sináptica. No entanto, os déficits sociais observados após a fotoativação das células piramidais que expressam a SSFO foram parcialmente recuperados pela co-ativação dos neurônios PV expressando ChR2 (Yizhar et al., 2011b). Como discutido anteriormente, a inibição dos neurônios mPFC PV pode resultar em déficits graves de memória de trabalho (Rossi et al., 2012), enfatizando ainda mais a importância de um tônus ​​excitatório cortical adequadamente balanceado. Notavelmente, um equilíbrio E / I elevado dentro do mPFC também é pensado para contribuir para a disfunção social associada a transtornos do espectro do autismo (Yizhar et al., 2011bAssim, esses achados podem apontar para um mecanismo fisiopatológico que medeia prejuízos gerais no comportamento social. Embora o uso de SSFOs ajude a explicar a conseqüência de um equilíbrio mPFC E / I distorcido em um nível celular e na interação social, o equilíbrio E / I alterado na esquizofrenia e no autismo é provavelmente o resultado de um mecanismo aberrante de desenvolvimento neurológico. Assim, em pacientes, o equilíbrio E / I é elevado por um período de tempo que está muito além da escala de tempo de desativação das SSFOs atualmente disponíveis. Os efeitos relativamente “agudos” de uma mudança no equilíbrio E / I em animais normais em desenvolvimento devem, portanto, ser interpretados com cautela. Dito isto, manipulações optogenéticas usando SSFOs demonstraram pela primeira vez efeitos diferenciais robustos de uma alteração no balanço mPFC E / I na atividade e comportamento da rede. Além disso, SSFOs podem ser usados ​​para avaliar se o equilíbrio de E / I é perturbado em outras doenças psiquiátricas, incluindo autismo, depressão e dependência, potencialmente unificando a etiologia desses distúrbios (Tye e Deisseroth, 2012).

Um terceiro caminho que visa explicar os déficits cognitivos dos pacientes com esquizofrenia envolve os ritmos gama, oscilações neuronais 30-80 Hz que desempenham uma função essencial na sincronização da atividade neuronal dentro e entre as áreas, que é conhecida por ser necessária para a memória, percepção e atenção (Lewis et al. 2005; Wang e Carlén, 2012) e é provavelmente importante para muitas outras funções cerebrais. Em pacientes com esquizofrenia, as oscilações gama anormais têm sido consistentemente observadas, e elas se correlacionam com mudanças na memória de trabalho e controle cognitivo (Uhlhaas et al., 2008; Uhlhaas e Singer, 2010). Quando a função neuronal da PV está comprometida, o estímulo inibitório subótimo leva à dessincronização, contribuindo para a alteração do ritmo gama e, presumivelmente, para prejuízos na memória de trabalho associados à esquizofrenia (Lewis et al., 2005). De acordo com essa noção, a síntese local e a recaptação de GABA são consistentemente reduzidas no CPF de pacientes com esquizofrenia e essa alteração é especificamente mediada por neurônios FV, ​​implicando na funcionalidade aberrante dessa população interneurômica específica (Lewis et al., 2005). Da mesma forma, a redução da imunorreatividade da PV no CPF de pacientes esquizofrênicos tem sido relatada (Beasley e Reynolds, 1997). Estudos optogenéticos validaram a importância crítica dos interneurônios da PV cortical na condução de oscilações gama (Cardin et al., 2009; Sohal et al. 2009). Sohal et al. (2009) mostraram que a fotoestimulação de células piramidais de PFC que expressam ChR2 provocou oscilações gama in vivoNo entanto, a inibição simultânea mediada por NpHR dos interneurônios PV + suprimiu especificamente o poder gama, sugerindo que a estimulação das células piramidais ativou os neurônios PV a jusante. É importante ressaltar que ao submeter os neurônios piramidais à entrada de freqüência gama, a transmissão do sinal dos microcircuitos foi melhorada pela redução do ruído do circuito e pela amplificação dos sinais do circuito, incluindo sinais para os interneurônios locais (Sohal et al., 2009). A sincronia neuronal mediada por parvalbuminina dependente de neurônio dependente da ativação do receptor NMDA, como deleção do receptor NMDA direcionado em neurônios PV, prejudicou a indução optogenética de oscilações gama e resultou em declínio cognitivo seletivo, assemelhando-se a déficits esquizofrênicos (Carlén et al., 2012). Juntos, a modulação optogenética seletiva da atividade de interneurônio da VP confirmou que esse subtipo neuronal leva a oscilações gama, que sequencialmente promovem processamento rápido e direcionado de informações; uma “afiação” da resposta cortical aos estímulos sensoriais (Wang e Carlén, 2012). Acredita-se que mudanças na sincronia de oscilação fundamentem outras condições psiquiátricas, incluindo transtorno bipolar e autismo, bem como epilepsia (Uhlhaas e Singer, 2006; Sheline et al. 2010). Assim, os esforços que visam uma maior elucidação das adaptações de circuitos e moleculares que contribuem para a geração aberrante de oscilações neuronais são de extrema importância.

Em conjunto, as primeiras manipulações optogenéticas do circuito mPFC validaram pelo menos parcialmente as teorias existentes que visam explicar os mecanismos neuropatológicos subjacentes à esquizofrenia. O estímulo excitatório aprimorado, potencialmente como resultado da superexpressão D2-R, resultando na transmissão neuronal dessincronizada e no processamento prejudicado de informações corticais, contribui para os sintomas associados a esse transtorno. Dada a natureza multifacetada e complexa da esquizofrenia, provavelmente será impossível imitar o espectro fenotípico completo em um modelo animal. Embora as manipulações optogenéticas no cérebro de roedores sejam inestimáveis ​​para fornecer novas direções para este campo de pesquisa, o valor translacional dos mecanismos observados permanece um desafio que precisa ser tratado no futuro.

Vício

Indivíduos viciados exibem um repertório comportamental restrito a ciclos repetidos de procura de drogas, consumo e recuperação do uso de drogas, apesar de muitas vezes consequências negativas graves (Hyman, 2005). A dependência de drogas é o ponto final de uma série de transições do uso inicial de drogas hedônicas para o uso de drogas habitual e, em última análise, compulsivo, que coincide com adaptações de longa duração em circuitos neurais (Robinson e Berridge, 1993; Kalivas e Volkow, 2005). Altas taxas de recaída são um grande problema no tratamento do vício, uma vez que os indivíduos dependentes continuam altamente suscetíveis à recaída mesmo após longos períodos (meses a anos) de abstinência (Kalivas e O'Brien, 2008). Acredita-se que essa vulnerabilidade persistente seja mantida por memórias associativas fortes e persistentes de efeitos de drogas e estímulos ambientais (Hyman et al., 2006). O circuito cerebral que suporta o vício é complexo, mas amplas evidências indicam que o mPFC tem um papel significativo no desenvolvimento e persistência do comportamento aditivo (Kalivas, 2009). Mais especificamente, o mPFC tem sido implicado na atribuição de saliência à recompensa de estímulos, consumo compulsivo de drogas, expressão de memórias associadas a medicamentos e recaída à busca de drogas (Van den Oever et al., 2010; Hogarth et al. 2013; Peters et al. 2013). As abordagens optogenéticas confirmaram a importante função do mPFC em modelos animais de comportamento aditivo e forneceram novos insights interessantes sobre a contribuição temporal das sub-regiões e projeções do mPFC para o NAc para o consumo compulsivo de drogas e o comportamento de busca por drogas.

Evidências de estudos de neuroimagem sugerem que a hipofunção do mPFC contribui para uma perda de controle sobre a ingestão limitante em adictos humanos (Goldstein e Volkow, 1998). 2011). Esta hipótese foi recentemente abordada usando optogenética em ratos que continuaram a auto-administrar cocaína apesar do par de recompensa de cocaína com a entrega de um estímulo nocivo (choque de pé). Chen et al. (2013) mostraram que a autoadministração prolongada de cocaína reduziu a excitabilidade neuronal do CPL, com o efeito mais robusto em ratos resistentes à aversão. A restauração da função piramidal do CLP por estimulação optogenética aliviou a ingestão de cocaína em ratos resistentes à aversão (Figure2A) .2A). Em contraste, quando os neurônios do CPL foram silenciados optogeneticamente, ratos não resistentes realizaram autoadministração de cocaína emparelhada com um choque de pé. Este estudo indica que, quando o uso de cocaína é associado a uma consequência adversa, a hipoatividade das células piramidais do CLP contribui para a perda do controle inibitório da ingestão compulsiva de cocaína.

  

Figura 2

Evidência optogenética para o envolvimento do mPFC no comportamento aditivo. Flash amarelo: fotoinibição; flash azul: fotoativação. ↑ = maior consumo / busca de drogas; ↓ = redução do consumo / procura de drogas. Manipulações optogenéticas indicam ...

Intervenções farmacológicas em modelos animais de busca condicionada de drogas indicam que o dmPFC e o vmPFC diferentemente contribuem para a expressão desse comportamento específico (Peters et al. 2009; Van den Oever et al. 2010). Considerando que a atividade dmPFC é pensada para direcionar respostas de busca de drogas, a vmPFC promove ou inibe respostas de busca de drogas dependendo do tipo de droga que foi administrada anteriormente e a implementação de sessões de extinção antes de um teste de drogast (McLaughlin e See, 2003; Peters et al. 2008; Rogers et al. 2008; Koya et al. 2009; Willcocks e McNally, 2013; Lubbers et al. 2014). De fato, várias linhas de evidência sugerem que a CIT medeia a consolidação e expressão da memória de extinção (Peters et al., 2008; LaLumiere et al. 2010) e, como tal, a inibição desta região após a aprendizagem da extinção evoca a expressão da resposta original à procura de cocaína. A manipulação optogenética do CPFmV ampliou esses achados, mostrando que as células piramidais da CPFm de fato contribuem para a expressão e extinção da busca de cocaína condicionada, mas de maneira dependente do tempo (Van den Oever et al., 2013; Figura Figure2B) .2B). A ativação mediada por canal de rodropsina-2 de células piramidais de vmPFC facilitou a extinção de uma memória de preferência de lugar condicionada (CPP) da cocaína apenas quando a fotoestimulação foi aplicada 3 semanas depois, mas não 1 dia após condicionamento. Em consonância com esta observação, a inibição mediada por NpHR destes neurónios bloqueou a extinção da memória CPP 3 semanas após o condicionamento. Surpreendentemente, a fotoinibição seletivamente atenuou a expressão de uma memória 1 de cocaína de um dia. Juntos, a manipulação optogenética de células piramidais apontou para uma reorganização temporal do circuito que controla a expressão de memórias associadas à cocaína e um papel diferencial da CPPM na regulação da busca de cocaína condicionada ao longo do tempo.

Estudos optogenéticos confirmaram que a atividade do PLC é necessária para a reintegração da busca de cocaína em animais extintos. Semelhante à inativação farmacológica, a fotoinibição de neurônios PLC (usando um promotor não seletivo) reduziu a reintegração da busca por cocaína por cocaína (Stefanik et al., 2013). Além disso, o mesmo grupo demonstrou que a via BLA-PLC está criticamente envolvida na reintegração da busca de cocaína pela inibição óptica dos terminais pré-sinápticos de BLA no CP. (Stefanik e Kalivas, 2013). Inibição optogenética de neurônios piramidais de dmPFC também atenuou a reinserção induzida pelo estresse da busca por alimentos palatáveis ​​em ratos (Calu et al. 2013), sugerindo que diferentes modalidades ativam circuitos dmPFC para evocar a reintegração da busca por recompensas. Além disso, isso mostra que a atividade PLC impulsiona a reintegração de cocaína e busca por recompensa natural, enquanto o aumento da atividade dos mesmos neurônios suprime a ingestão compulsiva de cocaína (Chen et al., 2013). A função oposta do PLC pode depender da presença ou ausência de cocaína nos testes operantes. Isso é corroborado pela observação de que a fotoinibição de células piramidais de CLP aumentou a autoadministração de cocaína e atenuou a reintegração da busca de cocaína em ratos que foram submetidos a um esquema de consumo de cocaína de alta freqüência (Martín-García et al., 2014). Os interneurônios GABAérgicos ainda não foram manipulados em modelos de dependência, mas o papel dos interneurônios da PV na aprendizagem da recompensa natural (sacarose) e extinção foi recentemente examinado. A ativação mediada por canal de rodropsina-2 de interneurônios de PLC PV não afetou a aquisição da auto-administração de recompensa de sacarose, mas acelerou a extinção da busca de recompensa pela inibição da atividade da rede PL (Sparta et al., 2014). Se a atividade do PLC PV também afeta a extinção da busca por drogas, permanece um tópico para pesquisas futuras.

Ao integrar a entrada de fontes como BLA, VTA e HPC e transmitir saída excitatória para o NAc, acredita-se que o mPFC exerça controle sobre os circuitos motores para regular a resposta a drogas e estímulos associados a drogas (Kalivas et al. 2005). As regiões dorsais do mPFC se projetam principalmente para o corpo estriado dorsolateral e núcleo NAc, enquanto que as regiões ventrais são predominantemente voltadas para o estriado dorsomedial e concha de NAc (Voorn et al. 2004). Pexperimentos de desconexão harmacológica têm de fato implicado o núcleo dmPFC-NAc e o caminho da casca da vmPFC-NAc na busca de cocaína e heroína induzida por drogas e cue (McFarland et al., 2003; LaLumière e Kalivas, 2008; Peters et al. 2008; Bossert et al. 2012), mas com este método os efeitos nas vias indiretas não podem ser descartados. A fotoinibição de terminais pré-sinápticos de CLPs no núcleo NAc atenuou a reintegração de busca de cocaína por cocaína (Stefanik et al., 2013), confirmando que a projeção glutamatérgica monossináptica do CLP ao núcleo NAc tem um papel crítico nesta resposta comportamental. A evidência optogenética para o envolvimento da via do invólucro mPFC-NAc foi fornecida por uma modulação óptica dos terminais ILC em cortes cerebrais de NAc obtidos de animais que foram expostos à cocaína (Suska et al., 2013). Isto revelou que a entrada pré-sináptica de terminais mPFC no invólucro NAc foi reforçada após a abstinência de curto (1) e longo prazo (45 dias) da exposição contingente e não contingente à cocaína, mas apenas após a exposição contingente este fortalecimento aumentou significativamente ao longo do tempo. O aumento pré-sináptico foi causado por um aumento na probabilidade de liberação de glutamato, em vez de aumento do tamanho quantal da liberação glutamatérgica ou do número de locais de liberação ativa (Suska et al., 2013). Curiosamente, a exposição à cocaína não afetou a transmissão pré-sináptica na projeção da camada BLA-NAc (Suska et al., 2013), sugerindo que a entrada do mPFC é favorecida sobre a entrada de BLA após a administração de cocaína. Em um elegante estudo de Ma et al. (2014) foi demonstrado que a autoadministração de cocaína induzia sinapses silenciosas na via mPFC-NAc. Curiosamente, sinapses silenciosas na via ILC-NAc amadureceram pelo recrutamento de AMPA-Rs sem GluA2 (observado no dia 45 de abstinência), enquanto sinapses silenciosas na via do núcleo PLC-NAc recrutaram AMPA-Rs contendo GluA2. Os receptores do ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiônico sem a subunidade GluA2 são permeáveis ​​ao cálcio, têm maior condutância de canal, exibem cinética de desativação de canal mais rápida e, portanto, contribuem para a rápida sinalização sináptica, descamação sináptica homeostática e formas especializadas de plasticidade de curto e longo prazo (para excelente revisão, ver Isaac et al., 2007). Depressão optogeneticamente evocada a longo prazo (1 Hz para 10 min) reintroduziu sinapses silenciosas em ambas as vias, mas esta ou melhorada (concha ILC-NAc) ou reduzida (Núcleo PLC-NAc) subsequente procura de cocaína (Ma et al., 2014), apoiando ainda mais os papéis diferenciais do dmPFC e do vmPFC nesse comportamento.

A população de células principais no NAc consiste em neurônios espinhais medianos GABAergic (MSNs) que podem ser subdivididos em uma população expressando D1-R e D2-R, compreendendo juntos ~ 90-95% de todos os neurônios NAc (Lobo et al., 2006). A expressão seletiva de ChR2 em cada NAc mostrou que a ativação dos neurônios D1-R aumentou o aprendizado da recompensa de cocaína no paradigma CPP, enquanto a ativação dos neurônios D2-R teve o efeito oposto (Lobo et al., 2010). A fotoestimulação de terminais mPFC no núcleo de NAc induziu especificamente a expressão de ΔFosB em neurônios D1-R, enquanto que no shell de NAc, a expressão de ΔFosB foi induzida nos subtipos D1-R e D2-R (Lobo et al. 2013). Isto sugere que a distribuição dos terminais mPFC nos neurônios NAc difere para a casca e o núcleo (Lobo et al. 2013). No entanto, isso exigirá validação por gravações de célula inteira. A relevância funcional das projeções de mPFC para MSNc D1-R MSNs foi demonstrada por Pascoli et al. (2012) que mostraram que a fotoestimulação de baixa frequência (1 Hz) da via ILC-NAc inverteu a potenciação sináptica induzida por cocaína não contingente em neurónios D1-R e sensibilização locomotora. Mais recentemente, o mesmo grupo utilizou a optogenética para revelar a presença de AMPA-Rs sem GluA2 na projecção MSN de D1-R ILC-NAc 1 após a auto-administração de cocaína (Pascoli et al., 2014). A fotoestimulação desta via a 13 Hz, mas não 1 Hz, reverteu as adaptações sinápticas após a auto-administração de cocaína e aboliu a procura de cocaína induzida por sugestão. Os autores especularam que uma estimulação de 13-Hz era necessária para este efeito, porque isso evoca depressão de longo prazo mediada por mGluR, um mecanismo eficiente para remover os AMPA-R sinápticos sem GluA2 (Lüscher e Huber, 2010). No entanto, esse achado contradiz a observação de Ma et al. (2014); (discutido acima). Diferenças na especificidade do circuito (modulação optogenética de projeções para neurônios D1-R vs. projeções para todos os neurônios do shell NAc) e no regime de auto-administração de cocaína podem explicar os efeitos opostos observados nesses estudos.

Além de estar envolvida na recaída à procura de drogas, a via mPFC-NAc tem sido implicada no consumo compulsivo de álcool resistente à aversão. A fotoinibição da projeção central de dmPFC-NAc reduziu o consumo de álcool emparelhado com estímulos aversivos de diferentes modalidades sensoriais e diferentes métodos de ingestão (Seif et al., 2013). O consumo de álcool não foi afetado pela fotoinibição quando não foi associado a uma consequência adversa, sugerindo que esta via predomina na orquestração dos aspectos compulsivos e resistentes à aversão do alcoolismo, nos quais a ingestão é frequentemente acompanhada de conflito ou desafio (Tiffany e Conklin, 2000). No entanto, estes resultados contradizem a descoberta de que a fotoinibição do PLC aumenta a ingestão de cocaína resistente à aversão (Chen et al., 2013), sugerindo que o PLC pode diferencialmente regular o consumo compulsivo de álcool e cocaína.

O envolvimento da via mPFC-NAc na aquisição de recompensa e auto-administração de drogas também tem sido explorado com abordagens optogenéticas. Stuber et al. (2011) descobriram que a ativação óptica da projeção da concha mPFC-NAc (20 Hz) não suportou a aquisição do comportamento de autoestimulação operante (respostas ativas acionadas por pulsos de luz entregues aos terminais mPFC pré-sinápticos no NAc), apesar da ativação ótica de a projeção de mPFC eliciou os EPSCs no NAc. Um estudo subsequente demonstrou que os animais adquirem auto-estimulação óptica da via do invólucro mPFC-NAc quando a frequência de estimulação é aumentada para 30 Hz (Britt et al., 2012). Portanto, a projeção glutamatérgica do mPFC para o NAc pode apenas evocar spiking de MSNs e reforçar o comportamento com forte ativação do mPFC ou quando os níveis de DA no NAc são elevados em paralelo. O local de estimulação exato dentro do mPFC pode ser de importância crítica para alcançar este efeito, considerando que o ILC é pensado para ter uma projeção mais forte para o shell NAc que o PLC (Voorn et al., 2004). Como nos estudos acima mencionados, a expressão de ChR2 não foi especificamente direcionada para o PLC ou ILC, continua a ser determinado se existe uma diferença na potência de ambas as vias para evocar spiking em MSNs de shell NAc e para reforçar o comportamento de busca de recompensa.

Em consonância com as técnicas tradicionais de intervenção, manipulações optogenéticas do circuito mPFC em modelos de vício em roedores validaram o envolvimento crítico desta região na regulação do consumo de drogas e do comportamento de busca de drogas, além de apoiar uma segregação funcional ao longo do eixo dorsal-ventral do mPFC. Além disso, a modulação específica da via forneceu novos insights sobre o papel das projeções BLA-PLC e mPFC-NAc. Em particular, a estimulação óptica dos terminais axólicos PLC e ILC nas preparações de fatias cerebrais agudas do núcleo e concha de NAc demonstrou neuroadaptações específicas da via induzidas pela cocaína que poderiam ser revertidas usando freqüências de fotoativação definidas (Pascoli et al., 2012, 2014; Ma et al. 2014). Isto pode fornecer oportunidades para a reversão mediada por DBS de neuroadaptações induzidas por drogas em adictos. No entanto, como a estimulação elétrica afeta a atividade neuronal de maneira não seletiva, a eficácia translacional para a DBS continua a ser abordada com cautela e requer mais estudos.

Mariana R. Matos é financiada pelo CognitionNet MSCA-ITN da UE (FP7-PEOPLE-2013-ITN 607508). August B. Smit, Sabine Spijker são financiados em parte por um subsídio concedido ao consórcio NeuroBasic Pharmaphenomics. O Danai Riga é parcialmente financiado por um fundo de prova de conceito da NCA (Sabine Spijker). A Michel C. Van den Oever é financiada por um subsídio ZonMw VENI (916.12.034) e Hersenstichting Nederland (KS 2012 (1) -162).

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