Tomada de Decisão do Córtex Orbitofrontal e Toxicodependência (2006)

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Sumário

Introdução

Nossa capacidade de formar expectativas sobre a conveniência ou valor de eventos iminentes sustenta grande parte de nossa emoção e comportamento. De fato, duas funções amplas são crucialmente favorecidas pela formação de tais expectativas. Por um lado, as expectativas guiam nosso comportamento imediato, permitindo-nos perseguir metas e evitar danos potenciais. Por outro lado, as expectativas podem ser comparadas com os resultados reais para facilitar o aprendizado, para que o comportamento futuro possa se tornar mais adaptativo. Ambas as funções exigem que as informações sobre os resultados esperados sejam mantidas na memória, para que possam ser comparadas e integradas às informações sobre o estado interno e as metas atuais. Tal processo integrativo gera um sinal ao qual nos referiremos como uma expectativa de resultado, um termo usado há muito tempo pelos teóricos da aprendizagem para se referir a uma representação interna das conseqüências prováveis ​​de seguir um ato específico [1]. Espera-se que o rompimento de tal sinal crie uma miríade de dificuldades, tanto na capacidade de tomar decisões adaptativas quanto em aprender com as consequências negativas das decisões. Nesta revisão, primeiro descrevemos evidências recentes de que o córtex orbitofrontal (OFC) desempenha um papel crucial na geração e no uso de expectativas de resultados. Posteriormente, discutiremos evidências recentes de que as decisões mal-adaptativas que caracterizam a dependência de drogas refletem, em parte, a interrupção desse sinal como resultado de mudanças induzidas por drogas na área de OFC e áreas cerebrais relacionadas.

A atividade neural no comportamento dependente de OFC e OFC reflete um papel crucial do OFC na geração de expectativas de resultados

A capacidade de manter informações de modo que possam ser manipuladas, integradas a outras informações e usadas para guiar o comportamento foi descrita de várias maneiras como trabalho, bloco de notas ou memória representacional, e depende crucialmente do córtex pré-frontal [2]. Dentro do córtex pré-frontal, o OFC, por suas conexões com as áreas límbicas, está singularmente posicionado para possibilitar informações associativas sobre resultados ou conseqüências para acessar a memória representacional (Box 1). De fato, um número crescente de estudos sugere que um correlato neural do valor esperado dos resultados está presente e talvez gerado no OFC. Por exemplo, estudos de neuroimagem em humanos mostram que as mudanças no fluxo sanguíneo na OFC durante a antecipação dos resultados esperados e também quando o valor de um resultado esperado é modificado ou não entregue [3-6]. Essa ativação parece refletir o valor de incentivo desses itens e é observada quando essa informação está sendo usada para orientar decisões [7]. Esses resultados sugerem que os neurônios na OFC aumentam a atividade quando essas informações são processadas. Consequentemente, a atividade neural no OFC que precede recompensas ou punições previstas aumenta, refletindo tipicamente os valores de incentivo desses resultados [8-11]. Por exemplo, quando os macacos são apresentados com pistas visuais pareadas com recompensas diferentemente preferidas, os neurônios no OFC disparam seletivamente de acordo com o resultado antecipado ou a recompensa preferida ou não preferida dentro daquele bloco de julgamento [10]. Além disso, Roesch e Olson [11] recentemente demonstraram que disparar no OFC rastreia várias outras métricas específicas do valor do resultado. Por exemplo, os neurônios disparam diferentemente por uma recompensa, dependendo do tamanho esperado, do tempo previsto para obtê-la e das possíveis conseqüências aversivas associadas ao comportamento inadequado [11,12].

Caixa 1. A anatomia do circuito orbitofrontal em ratos e primatas

Rose e Woolsey [53propuseram que o córtex pré-frontal poderia ser definido pelas projeções do tálamo mediodorsal (MD) e não pela "analogia estratiográfica" [54]. Essa definição fornece uma base sobre a qual definir homólogos pré-frontais entre as espécies. No entanto, são as semelhanças funcionais e anatômicas que realmente definem áreas homólogas (Figura I desta caixa).

No rato, o MD pode ser dividido em três segmentos [55,56]. Projeções dos segmentos medial e central do MD definem uma região que inclui as áreas orbitais e os córtices insulares ventral e dorsal agranular [55-58]. Essas regiões do DM em ratos recebem aferentes diretos da amígdala, do lobo temporal medial, do pálio ventral e da área tegmentar ventral, e recebem estímulos olfativos do córtex piriforme [55,56,59]. Este padrão de conectividade é semelhante àquele da divisão magnocelular medialmente localizada do MD de primatas, que define a subdivisão pré-frontal orbital em primatas [60-62]. Assim, é provável que uma região definida na área orbital do córtex pré-frontal de ratos receba entrada do tálamo que seja muito semelhante àquela que atinge o córtex pré-frontal orbital de primatas. Baseados, em parte, nesse padrão de entrada, os campos de projeção da DM medial e central nas áreas insulares orbitais e agranulares do córtex pré-frontal de ratos têm sido propostos como homólogos à região orbitofrontal do primata [55,57,63-65]. Estas áreas em roedores incluem o córtex insular dorsal e ventral agranular e as regiões lateral e orbital ventrolateral. Esta concepção do córtex orbitofrontal de rato (OFC) não inclui o córtex orbital medial ou ventromedial, que se encontra ao longo da parede medial do hemisfério. Esta região tem padrões de conectividade com o MD e outras áreas que são mais semelhantes a outras regiões na parede medial.

Outras conexões importantes destacam a similaridade entre o rato OFC e o primata OFC. Talvez mais notáveis ​​sejam as conexões recíprocas com o complexo basolateral da amígdala (ABL), uma região que se acredita estar envolvida em aspectos afetivos ou motivacionais da aprendizagem [66-74]. Em primatas, essas conexões foram invocadas para explicar semelhanças específicas em anormalidades comportamentais resultantes de danos tanto ao OFC quanto ao ABL [14,17,75-77]. Conexões recíprocas entre a amígdala basolateral e áreas dentro do OFC de ratos, particularmente o córtex insular agranular [58,78-80], sugerem que as interações entre essas estruturas podem ser igualmente importantes para a regulação das funções comportamentais em ratos. Além disso, tanto em ratos quanto em primatas, o OFC fornece uma forte projeção eferente para o nucleus accumbens, sobrepondo-se à inervação de estruturas límbicas como o ABL e o subículo [81-84]. O circuito específico que conecta o OFC, as estruturas límbicas e o nucleus accumbens apresenta um impressionante paralelo entre as espécies, o que sugere possíveis semelhanças nas interações funcionais entre esses componentes principais do prosencéfalo.81,84,85].

Figura I

Relacionamentos anatômicos do OFC (azul) em ratos e macacos. Com base em seu padrão de conectividade com o tálamo mediodorsal (MD, verde), amígdala (laranja) e estriado (rosa), as áreas insulares orbitais e agranulares no córtex pré-frontal de ratos são homólogas ao primata OFC. Em ambas as espécies, o OFC recebe uma entrada robusta de córtices sensoriais e informações associativas da amígdala, e envia saídas para o sistema motor através do estriado. Cada caixa ilustra uma seção coronal de representação. Abreviações adicionais: AId, ínsula dorsal agranular; AIv, ínsula ventricular agranular; c, central; CD, caudado; LO, orbital lateral; m, medial; NAc, núcleo accumbens núcleo; rABL, amígdala basolateral rostral; VO, orbital ventral, incluindo as regiões orbital ventrolateral e ventromedial; VP, pallidum ventral.

Essa atividade antecipatória parece ser uma característica comum da atividade de disparo no OFC em muitas tarefas nas quais os eventos ocorrem em uma ordem sequencial e, portanto, previsível (Box 2). É importante notar, no entanto, que essas respostas seletivas podem ser observadas na ausência de quaisquer sinais de sinalização, e elas são adquiridas à medida que os animais aprendem que determinadas sugestões predizem um resultado específico. Em outras palavras, essa atividade seletiva representa a expectativa de um animal, com base na experiência, de resultados prováveis. Esses recursos são ilustrados em Figura 1, que mostra a resposta da população de neurônios OFC registrados em ratos como eles aprendem e reverter novos problemas de discriminação de odor [8,9,13]. Nesta tarefa simples, o rato deve aprender que um odor prediz a recompensa em um fluido próximo, enquanto o outro odor prediz punição. No início do aprendizado, os neurônios da OFC respondem a um, mas não ao outro. Ao mesmo tempo, os neurônios também começam a responder em antecipação ao seu resultado preferido. Ao longo de vários estudos, 15-20% dos neurônios no OFC desenvolveu tal atividade nesta tarefa, disparando em antecipação à apresentação de sacarose ou quinina [8,9,13]. A atividade nessa população neural reflete o valor dos resultados esperados, mantidos no que definimos aqui como memória representacional.

Caixa 2. A atividade orbitofrontal fornece um sinal contínuo do valor de eventos iminentes

O córtex orbitofrontal (OFC) está bem posicionado para usar informações associativas para prever e sinalizar o valor de eventos futuros. Embora o texto principal desta revisão se concentre na atividade durante os períodos de atraso antes das recompensas para isolar este sinal, a extensão lógica deste argumento é que a atividade no OFC codifica este sinal durante todo o desempenho de uma tarefa. Assim, o OFC fornece um comentário em execução sobre o valor relativo do estado atual e dos possíveis cursos de ação em consideração.

Este papel é evidente na atividade de disparo dos neurônios OFC durante a amostragem de pistas que são preditivas de recompensa ou punição [86-88]. Por exemplo, em ratos treinados para realizar uma tarefa de discriminação de oito odores, em que quatro odores foram associados com recompensa e quatro odores foram associados com não-recompensa, os neurônios OFC foram mais fortemente influenciados pela significância associativa dos sinais de odor do que pelos identidades reais de odor [87]. De fato, se a identidade do odor for irrelevante, os neurônios do OFC ignorarão essa característica sensorial da sugestão. Isso foi demonstrado por Ramus e Eichenbaum [89], que treinaram ratos em uma tarefa de não odor de amostra contínua com oito odores, em que o constructo relevante associado à recompensa não é a identidade do odor, mas sim a comparação 'partida' ou 'não-correspondência' entre a sugestão de o julgamento atual e anterior. Eles descobriram que 64% dos neurônios responsivos discriminaram essa comparação de correspondência de não correspondência, enquanto apenas 16% disparou seletivamente para um dos odores.

Embora a demissão seletiva tenha sido interpretada como codificação associativa, sugerimos que essa atividade neuronal represente, de fato, a avaliação contínua dos resultados potenciais pelo animal. Assim, o disparo seletivo desses neurônios não reflete simplesmente o fato de que uma pista específica foi confiavelmente associada a um resultado particular no passado, mas reflete o julgamento do animal dadas as circunstâncias atuais que, agindo com base nessa informação associativa, conduzir a esse resultado no futuro. Esse julgamento é representado como o valor desse resultado específico relativo às metas ou desejos internos, e essas expectativas são atualizadas constantemente. Assim, o disparo no OFC reflete, em essência, o valor esperado do estado subsequente que será gerado, dada uma resposta particular, seja esse estado um reforçador primário ou simplesmente um passo em direção ao objetivo final. Consistente com esta proposta, uma revisão da literatura mostra que a codificação na OFC diferencia de maneira confiável muitos eventos, mesmo aqueles removidos da entrega de recompensa real, se eles fornecem informações sobre a probabilidade de recompensa futura (Figura I desta caixa). Por exemplo, no treinamento de discriminação de odores, os neurônios OFC disparam em antecipação ao toque do nariz que precede a amostragem de odores. A resposta desses neurônios varia de acordo com a seqüência de testes recentes [87,90] ou o lugar [91] prevê uma alta probabilidade de recompensa.

Figura I

Atividade neural no OFC em antecipação de eventos experimentais. Os neurônios no OFC de ratos foram registrados durante a realização de uma tarefa de discriminação de odor Go-NoGo de oito odores. A atividade em quatro diferentes neurônios orbitofrontais é mostrada, sincronizada com quatro diferentes eventos de tarefas (de Anúncios). A atividade é exibida em formato raster na parte superior e como um histograma de tempo de peri-evento na parte inferior de cada painel; etiquetas sobre cada figura indicam o evento de sincronização e quaisquer eventos que ocorreram antes ou depois do início da luz (LT-ON), odor de odor (OD-POK), início de odores (OD-ON), puxão de água (WAT-POK) ou fornecimento de água (WAT-DEL). Os números indicam o número de tentativas (n) e número de picos por segundo. Os quatro neurônios cada um disparou em associação com um evento diferente, e o disparo em cada neurônio aumentou em antecipação a esse evento. Adaptado, com permissão, de [87].

 

Figura 1

Sinalização das expectativas de resultados no córtex orbitofrontal. Barras negras mostram a resposta em ensaios envolvendo o resultado preferido dos neurônios na fase pós-critério. Barras brancas mostram a resposta ao desfecho não preferido. Atividade é sincronizada ...

Depois de aprender, esses neurônios passam a ser ativados pelas sugestões que predizem seus resultados preferidos, sinalizando assim o resultado esperado mesmo antes de uma resposta ser feita. Isso é evidente na resposta da população apresentada Figura 1, que exibe maior atividade, após o aprendizado, em resposta à sugestão de odor que prediz o resultado preferido da população neuronal. Esses sinais permitiriam que um animal usasse as expectativas dos resultados prováveis ​​para orientar as respostas às dicas e facilitar o aprendizado quando as expectativas fossem violadas.

A noção de que o OFC orienta o comportamento sinalizando expectativas de resultado é consistente com os efeitos do dano do OFC no comportamento. Esses efeitos são geralmente evidentes quando a resposta apropriada não pode ser selecionada usando associações simples, mas requer que as expectativas de resultado sejam integradas ao longo do tempo ou sejam comparadas entre respostas alternativas. Por exemplo, humanos com dano ao OFC são incapazes de guiar o comportamento apropriadamente com base nas conseqüências de suas ações na tarefa de jogo de Iowa [14]. Nesta tarefa, os participantes devem escolher entre baralhos de cartas com recompensas e penalidades variáveis ​​representadas nos cartões. Para fazer escolhas vantajosas, os sujeitos devem ser capazes de integrar o valor dessas recompensas e penalidades variáveis ​​ao longo do tempo. Indivíduos com dano OFC inicialmente escolhem decks que geram recompensas maiores, indicando que eles podem usar associações simples para direcionar o comportamento de acordo com o tamanho da recompensa; no entanto, eles não modificam suas respostas para refletir as grandes penalidades ocasionais nesses baralhos. A integração de informações sobre as penalidades ocasionais e probabilísticas seria facilitada pela capacidade de manter informações sobre o valor do resultado esperado na memória representacional após a escolha, para que as violações dessa expectativa (penalidades ocasionais) pudessem ser reconhecidas. Este défice é análogo aos défices de reversão demonstrados em ratos, macacos e humanos após lesão no OFC [15-21].

Essa capacidade de armazenar informações sobre os resultados esperados na memória representacional também foi investigada em um estudo recente no qual os sujeitos fizeram escolhas entre dois estímulos que previam punição ou recompensa em níveis variados de probabilidade [22]. Em uma parte deste estudo, os indivíduos receberam feedback sobre o valor do resultado que eles não haviam selecionado. Os sujeitos normais foram capazes de usar esse feedback para modular sua emoção sobre sua escolha e aprender a fazer melhores escolhas em testes futuros. Por exemplo, uma pequena recompensa os deixava mais felizes quando sabiam que haviam evitado uma grande penalidade. Indivíduos com dano OFC mostraram respostas emocionais normais às recompensas e punições que eles selecionaram; no entanto, o feedback sobre o resultado não selecionado não teve efeito nem nas emoções nem no desempenho subsequente. Ou seja, eles ficaram felizes quando receberam uma recompensa, mas não ficaram mais felizes se fossem informados de que também haviam evitado uma grande penalidade. Essa deficiência é consistente com o papel do OFC em manter a informação associativa na memória representacional para comparar expectativas de resultados diferentes. Sem esse sinal, os indivíduos não podem comparar o valor relativo dos resultados selecionados e não selecionados e, assim, não conseguem usar essa informação comparativa para modular as reações emocionais e facilitar o aprendizado.

Embora esses exemplos sejam reveladores, uma demonstração mais direta do papel crucial do OFC na geração de expectativas de resultados para orientar a tomada de decisões vem das tarefas de desvalorização de reforços. Essas tarefas avaliam o controle do comportamento por meio de uma representação interna do valor de um resultado esperado. Por exemplo, numa versão pavloviana deste procedimento (Figura 2), os ratos são primeiramente treinados para associar uma sugestão de luz com alimentos. Depois que a resposta condicionada é estabelecida à luz, o valor da comida é reduzido ao parear com a doença. Posteriormente, no teste de sonda, a luz é apresentada novamente em uma sessão de extinção não recompensada. Os animais que receberam emparelhamentos de doença alimentar respondem menos à sugestão de luz do que os controles não desvalorizados. É importante ressaltar que essa diminuição na resposta é evidente desde o início da sessão e é sobreposta às diminuições normais na resposta a esse resultado da aprendizagem de extinção durante a sessão. Esta diminuição inicial na resposta deve refletir o uso de uma representação interna do valor atual do alimento em combinação com a associação original de alimento leve. Assim, as tarefas de desvalorização do reforçador fornecem uma medida direta da capacidade de manipular e usar as expectativas de resultado para guiar o comportamento.

 

Figura 2

Efeitos das lesões neurotóxicas do córtex orbitofrontal (OFC) no desempenho em uma tarefa de desvalorização do reforçador. (A) Ratos de controle e ratos com lesões neurotóxicas bilaterais do OFC foram treinados para associar um estímulo condicionado (CS, luz) com um ...

Ratos com lesões OFC não mostram qualquer efeito de desvalorização na resposta condicionada nesse paradigma, apesar do condicionamento e da desvalorização normais do resultado [23]. Em outras palavras, eles continuam a responder à sugestão de luz e tentam obter a comida, mesmo que não a consumam se ela for apresentada (Figura 2). É importante ressaltar que ratos lesionados com OFC exibem uma habilidade normal de extinguir suas respostas dentro da sessão de teste, demonstrando que seu déficit não reflete uma incapacidade geral para inibir respostas condicionadas [24]. Em vez disso, o OFC tem um papel específico no controle das respostas condicionadas de acordo com as representações internas do novo valor do resultado esperado. Consequentemente, as lesões OFC feitas após o aprendizado continuam afetando o comportamento nessa tarefa [25]. Resultados semelhantes foram relatados em macacos treinados para executar uma versão instrumental desta tarefa [19].

Ratos com lesões OFC também mostram alterações neurofisiológicas em regiões a jusante que são consistentes com a perda de expectativa de resultados. Em um estudo [26], as respostas foram registradas a partir de unidades únicas na amígdala basolateral, uma área que recebe projeções de OFC, em ratos aprendendo e revertendo novas discriminações de odor na tarefa descrita anteriormente. Nestas condições, as lesões de OFC interromperam o disparo expectante do desfecho normalmente observado na amígdala basolateral. Além disso, sem a entrada de OFC, os neurônios da amígdala basolateral tornaram-se seletivos de estímulo muito mais lentamente, particularmente após a reversão das associações de resultado-sinal. A codificação associativa mais lenta na amígdala basolateral como resultado de lesões OFC, particularmente durante a reversão, é consistente com a ideia de que as expectativas de resultados facilitam o aprendizado em outras estruturas, especialmente quando as expectativas são violadas, como em reversões. Assim, o OFC parece gerar e representar expectativas de resultado que são críticas não apenas para a orientação do comportamento de acordo com as expectativas sobre o futuro, mas também para a capacidade de aprender com as violações dessas expectativas. Sem esse sinal, os animais se envolvem em comportamento mal-adaptativo, impulsionado por pistas antecedentes e hábitos de estímulo-resposta, ao invés de uma representação cognitiva de um resultado ou meta.

Comportamento aditivo e expectativas de resultados

Descobertas recentes sugerem que esta conceituação da função OFC tem muito a oferecer uma compreensão da toxicodependência. De acordo com Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais [27], um diagnóstico de dependência de substância requer que um indivíduo apresente uma incapacidade de controlar seu comportamento de busca de drogas, apesar das consequências adversas. Tal comportamento aditivo é caracterizado de várias formas como compulsivo, impulsivo, perseverante ou sob o controle de sinais associados a drogas. Além disso, muitas vezes é observado apesar de um desejo declarado por parte dos viciados de parar. Assim, um diagnóstico de dependência de substância requer um padrão de comportamento semelhante ao de ratos, macacos e humanos lesionados por OFC.

Por conseguinte, a toxicodependência está associada a alterações na estrutura e função dos OFC. Por exemplo, estudos de imagem de viciados revelaram consistentemente anomalias no fluxo sanguíneo no OFC [28-33] (para uma excelente revisão, veja [34]). Dependentes de álcool e cocaína exibem reduções nas medições de linha de base de ativação OFC durante a retirada aguda e mesmo após longos períodos de abstinência. Por outro lado, durante a exposição a sinais relacionados a drogas, os adictos mostram uma superativação do OFC que se correlaciona com o grau de desejo que eles experimentam. Essas mudanças estão associadas a prejuízos aos comportamentos dependentes de OFC em dependentes de drogas [35-39]. Por exemplo, abusadores de álcool e cocaína exibem prejuízos semelhantes, embora não tão severos na média, na tarefa de jogo descrita anteriormente, assim como indivíduos com lesões do OFC. Da mesma forma, outros testes laboratoriais de tomada de decisão revelaram que os abusadores de anfetaminas demoram mais e são menos propensos a escolher a opção mais recompensadora do que os controles. Mas esses déficits refletem uma vulnerabilidade pré-existente ao vício em algumas pessoas? Ou são um resultado de neuroadaptações induzidas por drogas a longo prazo? E em caso afirmativo, eles refletem mudanças na estrutura e / ou função dentro do OFC, ou são o resultado de mudanças em outras partes das redes corticolimbina que mimetizam os efeitos das lesões OFC?

Para responder a essas perguntas, é necessário recorrer a modelos animais, nos quais as drogas que causam dependência podem ser administradas de maneira controlada em relação a um contexto genético e ambiental relativamente fixo. Um número crescente de tais estudos demonstra agora que a exposição prolongada a drogas que causam dependência - e particularmente psicoestimulantes - resulta em alterações comportamentais e cerebrais relativamente duradouras [40-50]. É importante notar que esses efeitos são tipicamente observados meses após a cessação e em contextos comportamentais que não estão relacionados à exposição a drogas, consistente com a hipótese de que os medicamentos causadores de dependência modificam os circuitos cerebrais que são cruciais para o controle normal do comportamento. Recentemente, vários estudos demonstraram efeitos sobre o OFC. Por exemplo, ratos treinados para auto-administração de anfetaminas por várias semanas foram relatados para mostrar uma redução na densidade da coluna dendrítica na OFC um mês depois [46]. Além disso, estes ratos experientes em drogas exibiram menos remodelação de seus dendritos em resposta ao treinamento instrumental apetitivo. Esses achados são particularmente notáveis ​​à luz do aumento da densidade da coluna que foi relatado anteriormente no córtex pré-frontal medial, no nucleus accumbens e em outros lugares após o tratamento com psicoestimulantes [41]. Assim, entre essas regiões corticolímbicas, o OFC parece ser único em mostrar evidências de diminuição da plasticidade sináptica após a exposição ao fármaco.

Pode-se esperar que uma diminuição na plasticidade no OFC tenha impacto sobre as funções dependentes do OFC. Consistente com essa conjetura, os ratos que receberam um tratamento de duas semanas com cocaína apresentam prejuízos de longa duração no comportamento dependente de OFC. Especificamente, esses animais são incapazes de usar o valor dos resultados previstos para orientar seu comportamento. Em um experimento [51], os ratos receberam injeções diárias de cocaína por duas semanas. Mais de um mês depois, esses ratos foram testados em uma tarefa de discriminação de odores Go-NoGo. Nesta tarefa, os ratos aprendem a ir para uma porta de fluido para obter sacarose após cheirar um odor e reter a mesma porta de fluido para evitar o quinino depois de cheirar um segundo odor. Ratos tratados com cocaína aprenderam essas discriminações na mesma proporção que os controles tratados com solução salina, mas foram incapazes de adquirir reversões das discriminações tão rapidamente quanto os controles. Déficits de reversão semelhantes também foram demonstrados em primatas que recebem acesso crônico intermitente à cocaína [43]. Tais déficits de reversão são característicos de animais lesionados por OFC e humanos [15-21], onde eles são pensados ​​para refletir uma incapacidade de mudar comportamentos estabelecidos rapidamente. Propomos que o papel do OFC no apoio a essa rápida flexibilidade está relacionado à sua importância na sinalização das expectativas de resultados [26]. Durante a aprendizagem de reversão, a comparação desse sinal com o resultado real e reverso geraria sinais de erro cruciais para o novo aprendizado [1]. Sem este sinal, os ratos lesionados com OFC aprenderiam mais lentamente. Como já discutimos, um correlato neurofisiológico dessa lenta aprendizagem foi recentemente demonstrado na codificação associativa inflexível de neurônios basolaterais da amígdala em ratos lesionados por OFC [26].

A perda deste sinal também é evidente em um segundo experimento, no qual ratos foram tratados com cocaína por duas semanas e, em seguida, testados na tarefa de desvalorização do reforçador pavloviano descrita anteriormente [24]. Mais uma vez, o teste foi realizado cerca de um mês após o último tratamento com cocaína. Estes ratos exibiram condicionamento e desvalorização normais, e também se extinguiram respondendo normalmente na fase final do teste; no entanto, ratos tratados com cocaína desvalorizados não mostraram a redução espontânea normal em resposta à sugestão preditiva. Este défice (Figura 3) é idêntico ao défice após lesões de OFC nesta tarefa (Figura 2). Essas descobertas são consistentes com a incapacidade de sinalizar o valor do resultado esperado. De fato, porque nesta tarefa não há ambigüidade em relação às representações necessárias para mediar o desempenho normal, os déficits aqui descritos apontam inequivocamente para uma perda de expectativa de resultados em ratos tratados com cocaína.

 

Figura 3

Efeitos do tratamento com cocaína no desempenho na tarefa de desvalorização do reforçador (Figura 2). Ratos tratados com salina e cocaína foram treinados para associar um estímulo condicionado (CS, light) com um estímulo não condicionado (US, comida). (A) Mais de quatro sessões, ...

A perda desse mecanismo de sinalização seria responsável pela propensão dos adictos a continuar a procurar drogas, apesar das consequências negativas quase inevitáveis ​​de tal comportamento, porque isso os tornaria incapazes de incorporar essas informações preditivas em suas tomadas de decisão e talvez incapazes de aprender com elas. até mesmo a experiência repetida dessas conseqüências negativas. Embora outros sistemas cerebrais também possam estar envolvidos, as mudanças induzidas por drogas a esse sinal dependente de OFC contribuiriam, por si só, de maneira poderosa para a transição do comportamento normal direcionado para o objetivo para a resposta compulsiva habitual. Essa transição refletiria uma mudança no equilíbrio entre esses mecanismos concorrentes de controle comportamental. Tal explicação seria válida para o comportamento de viciados em busca de drogas, e também para descobertas recentes em vários modelos animais de dependência em que ratos são incapazes de reter o comportamento de busca de drogas, mesmo quando resultados adversos são feitos dependentes desse comportamento [45,47].

Observações finais

Nós revisamos as descobertas recentes para apoiar a proposta de que o OFC é crucial para sinalizar o valor dos resultados ou conseqüências esperados. Também discutimos como essa ideia pode ser importante para entender a patologia subjacente à dependência de drogas. É claro que essas ideias levantam muitas outras questões. Se o OFC gera sinais em relação aos resultados esperados, torna-se crucial entender como as áreas a jusante usam esses sinais - em animais normais, além daqueles expostos a drogas viciantes. Nós sugerimos como a amígdala basolateral pode estar envolvida [26]; no entanto, entender o papel que esses sinais têm no nucleus accumbens - e como eles interagem com outros insumos “límbicos” - pode ser muito mais relevante para entender o vício. Vários laboratórios estão trabalhando duro para resolver essas questões importantes. Além disso, será importante demonstrar se as mudanças no comportamento dependente de OFC após a exposição ao fármaco realmente refletem a função molecular ou neurofisiológica alterada no OFC, como sugerido pelos dados preliminares de registro [52ou, alternativamente, se eles podem refletir mudanças em outras partes do circuito, como no nucleus accumbens, uma área há muito implicada no vício. E, é claro, qualquer modelo animal de doença só tem valor se sugerir um remédio para as alterações patológicas. Isso é difícil no caso de lesões, mas pode ser possível para déficits decorrentes da exposição ao medicamento. No entanto, resta saber se as manipulações podem ser realizadas para normalizar o comportamento e, talvez, quaisquer correlatos moleculares ou neurofisiológicos identificados em animais tratados com drogas. Esperamos que estas e muitas outras questões sejam abordadas nos próximos anos (Box 3).

Agradecimentos

Referências