Regulação cortical pré-frontal da dinâmica do circuito em todo o cérebro e comportamento relacionado à recompensa (2016)

Ciência 1 Janeiro 2016: vol. 351 no. 6268

DOI: 10.1126 / science.aac9698

Sumário

A motivação para a recompensa leva a comportamentos adaptativos, enquanto o comprometimento da percepção e da experiência da recompensa (anedonia) pode contribuir para doenças psiquiátricas, incluindo depressão e esquizofrenia. Procuramos testar a hipótese de que o córtex pré-frontal medial (mPFC) controla as interações entre regiões subcorticais específicas que governam as respostas hedônicas. Usando a ressonância magnética funcional optogenética para manipular localmente, mas globalmente visualizar a atividade neural em ratos, descobrimos que a estimulação do neurônio dopamina impulsiona a atividade estriatal, enquanto a excitabilidade localmente aumentada mPFC reduz essa resposta estriatal e inibe o impulso comportamental para a estimulação dopaminérgica. Essa superatividade crônica do mPFC também suprime de maneira estável os comportamentos naturais motivados por recompensas e induz interações funcionais específicas em todo o cérebro, as quais predizem o grau de anedonia em indivíduos. Esses achados descrevem um mecanismo pelo qual o mPFC modula a expressão do comportamento de busca de recompensa, regulando as interações dinâmicas entre regiões subcorticais distantes específicas.

Uma maneira de modular a busca de recompensas

Quais regiões do cérebro estão causalmente envolvidas no comportamento relacionado à recompensa? Ferenczi et ai. manipulações optogenéticas focais combinadas, específicas do tipo de célula, com imagens cerebrais, testes comportamentais e eletrofisiologia in vivo (ver a Perspectiva de Robbins). A estimulação dos neurónios dopaminérgicos do mesencéfalo aumentou a actividade numa região do cérebro chamada estriado e foi correlacionada com a procura de recompensas através de animais individuais. No entanto, a excitabilidade elevada de uma área chamada córtex pré-frontal medial reduziu as respostas estriatais à estimulação dos neurônios dopaminérgicos e o impulso comportamental para buscar a estimulação dos neurônios dopaminérgicos. Finalmente, a modulação da excitabilidade dos neurônios piramidais do córtex pré-frontal medial gerou mudanças na sincronia do circuito neural, bem como o comportamento anedônico correspondente. Estas observações assemelham-se a fenótipos de imagem e clínicos observados na depressão humana, dependência e esquizofrenia.

INTRODUÇÃO

O impulso para buscar e experimentar a recompensa é conservado em todas as espécies e, em mamíferos, envolve interações entre sistemas dopaminérgicos subcorticais e estruturas límbicas, como o corpo estriado. O comprometimento desse processo, observado em várias condições psiquiátricas, é o sintoma clínico de anedonia (perda de prazer). Os mecanismos neurais subjacentes à anedonia são desconhecidos, mas podem resultar de interações anormais entre circuitos de recompensa corticais e subcorticais. Procuramos testar a hipótese de que a excitabilidade do córtex pré-frontal medial (mPFC) elevado (uma característica clínica associada à anedonia) exerce controle supressivo sobre as interações entre duas regiões subcorticais distantes: o mesencéfalo dopaminérgico e o corpo estriado.

JUSTIFICATIVA

Os estudos de imagem clínica detectaram atividade elevada no mPFC em pacientes humanos com depressão, e o tratamento está associado à normalização dessa hiperatividade e à melhora dos sintomas anedônicos. Além disso, estudos em humanos identificaram áreas do cérebro que respondem à antecipação e experiência de recompensa, e essa resposta pode ser suprimida em doenças psiquiátricas. No entanto, a fonte deste sinal de recompensa e os mecanismos subjacentes à sua modulação não foram demonstrados causalmente. Integramos um conjunto diversificado de ferramentas optogenéticas crônicas e agudas com ressonância magnética funcional (fMRI) para fornecer uma ponte entre a especificidade causal e celular da optogenética de roedores e as observações em todo o cérebro que caracterizam a neuroimagem humana, com o objetivo de manipular localmente e globalmente visualizando a atividade neural para entender a regulação do comportamento de busca de recompensa.

PREÇO/ RESULTADOS

Nós demonstramos que a estimulação dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos impulsiona tanto a atividade fRRI do sangue estriado dependente do oxigênio (BOLD) quanto o comportamento de busca de recompensa, e nós mostramos que estes estão correlacionados entre os indivíduos. Além disso, descobrimos que o silenciamento dos neurônios dopaminérgicos suprime a atividade no corpo estriado, bem como em outras regiões cerebrais (como o hipotálamo), e impulsiona o comportamento de esquiva. Tendo estabelecido este controle bidirecional do comportamento de busca de recompensa, nós então testamos a perturbação deste circuito via elevação da excitabilidade do mPFC. Observamos a supressão das respostas estriatais à dopamina, bem como o impulso comportamental de buscar a estimulação de neurônios dopaminérgicos e outros estímulos naturais de recompensa. Finalmente, demonstramos que a excitabilidade da MPPF estavelmente elevada sincroniza a atividade BOLD e eletrofisiológica corticolímbica, que por sua vez pode prever o comportamento anedônico em animais individuais.

CONCLUSÃO

Nossas descobertas de experimentos envolvendo o controle local específico de células, simultaneamente com a observação global imparcial da atividade neural, revelam que o mPFC exerce controle top-down sobre interações dopaminérgicas mesencéfalo com o estriado e que, quando elevado, a atividade no mPFC pode suprimir a recompensa natural comportamento relacionado Além disso, observamos que a dinâmica neural cortical-subcortical trabalha em conjunto para regular o processamento de recompensa. Todas essas descobertas têm implicações para nossa compreensão da fisiologia e do comportamento relacionados à recompensa natural, bem como a patogênese da anedonia.

A fMRI optogenética foi usada para manipular localmente e visualizar globalmente a atividade neural em todo o cérebro relacionada à recompensa. Ratos habituados foram digitalizados no estado acordado (fotografias de cima). Nós estabelecemos que a atividade BOLD do estriado é aumentada pela estimulação optogenética dos neurônios da dopamina e diminuída pelo silenciamento neural optogenético. Nós demonstramos que a excitabilidade de mPFC focalmente elevada suprime o comportamento de busca de recompensa, exercendo controle top-down sobre a atividade induzida pela dopamina do estriado e impulsiona a sincronia entre os circuitos corticolímbicos específicos.