Sondando Comportamentos Compulsivos e Impulsivos, de Modelos Animais a Endofenótipos: Uma Revisão Narrativa (2010)

Naomi A Fineberg,^1,2,3,* Marc N Potenza,⁴ Samuel R Chamberlain,^1,3 Heather A Berlin,⁵ Lara Menzies,³ Antoine Bechara,⁶ Barbara J Sahakian,³ Trevor W Robbins,⁷ Edward T Bullmore,^3,8 e Eric Hollander⁹

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Sumário

INTRODUÇÃO

Enquanto atos com características impulsivas ou compulsivas podem contribuir especificamente para a criatividade e resistência e geralmente para o comportamento humano adaptativo, a regulação desordenada do comportamento impulsivo ou compulsivo pode estar associada a consequências adversas e ter uma função no desenvolvimento de transtorno mental. A impulsividade pode ser definida como "uma predisposição para reações rápidas e não planejadas a estímulos internos ou externos com diminuição das consequências negativas dessas reações para o indivíduo impulsivo ou para outros" (Chamberlain e Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Em contraste, a compulsividade representa uma tendência a realizar atos desagradavelmente repetitivos de maneira habitual ou estereotipada para evitar consequências negativas percebidas, levando ao comprometimento funcional (QUEM, 1992; Hollander e Cohen, 1996; Camareiro et al2006b). Estes dois constructos podem ser vistos como diametralmente opostos, ou alternativamente, como similares, em que cada um implica uma disfunção do controle de impulsos (Stein e Hollander, 1995). Cada um deles envolve potencialmente alteração dentro de uma ampla gama de processos neurais, incluindo atenção, percepção e coordenação de respostas motoras ou cognitivas.

Modelos neuroanatômicos postulam a existência de circuitos corticoestriatais "compulsivos" e "impulsivos" separados, mas intercomunicantes, modulados diferencialmente por neurotransmissores (Robbins, 2007; Cervejeiro e Potenza, 2008). No circuito compulsivo, um componente estriado (núcleo caudado) pode conduzir comportamentos compulsivos e um componente pré-frontal (córtex orbitofrontal, OFC) pode exercer controle inibitório sobre eles. Similarmente, no circuito impulsivo, um componente estriado (corpo estriado / núcleo acumbente ventral) pode conduzir a comportamentos impulsivos e um componente pré-frontal (córtex pré-frontal do cingulado anterior / ventromedial, VMPFC) pode exercer controle inibitório. Assim, neste modelo, existem pelo menos dois circuitos neurais estriados (um compulsivo e um impulsivo) que dirigem esses comportamentos, e dois circuitos pré-frontais correspondentes que restringem esses comportamentos. A hiperatividade dentro dos componentes estriados ou anormalidades (presumivelmente hipoatividade) nos componentes pré-frontais pode, assim, resultar em uma tendência automática aumentada para a execução de comportamentos impulsivos ou compulsivos, dependendo do subcomponente afetado. Outras anormalidades possíveis nos circuitos corticoestriais (por exemplo, relacionadas à diminuição da ativação do estriado em recompensas) também podem contribuir para comportamentos aparentemente impulsivos ou compulsivos durante o envolvimento em comportamentos relacionados à recompensa. Essas patologias podem ser exploradas usando tarefas de desempenho cognitivo que exploram essas funções específicas e / ou por estudos de imagem funcional que medem a atividade dentro desses sistemas neurais. Sobreposição entre estes sistemas funcionais, de modo que o que começa como um problema no circuito impulsivo pode acabar como um problema no circuito compulsivo e vice-versa, pode contribuir para o modelo de diátese impulsivo-compulsivo proposto por Hollander e Wong (1995) (Cervejeiro e Potenza, 2008).

Existem certos transtornos mentais para os quais os comportamentos impulsivos e compulsivos parecem, pelo menos em termos fenotípicos, ser o ingrediente principal e mais prejudicial. Esses transtornos muitas vezes altamente hereditários, atualmente classificados em várias categorias de diagnóstico do DSM-IV-TR (APA), incluem transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno dismórfico corporal, síndrome de Tourette, tricotilomania, transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), jogo patológico, e dependências de substâncias (SAs). É interessante que o autismo é caracterizado tanto por comportamento compulsivo (como um dos três domínios principais de sintomas), quanto por comportamento impulsivo (como um dos domínios de sintomas associados).

Tradicionalmente, os transtornos compulsivos e impulsivos são vistos em extremos opostos de uma única dimensão; o primeiro impulsionado pelo desejo de evitar danos e o último pelo comportamento de busca de recompensa. No entanto, a evidência convergente de estudos translacionais sugere que uma tendência compartilhada em direção à desinibição comportamental, presumivelmente resultante de falhas no controle cortical "de cima para baixo" dos circuitos fronto-estriados, ou alternativamente da hiperatividade dentro dos circuitos estriados, pode sustentar de maneira crucial os transtornos impulsivos e compulsivos . Assim, em vez de opostos polares, a compulsividade e a impulsividade podem representar fatores ortogonais importantes que contribuem cada um em vários graus nesses distúrbios.

Muitos desses distúrbios tendem a ocorrer juntos, seja dentro do mesmo indivíduo ou agrupamento dentro das famílias, implicando a possibilidade de compartilhar mecanismos fisiopatológicos (Hollander et al2007b). Além disso, há evidências de sobreposição no tratamento-resposta em alguns transtornos. O TOC normalmente responde a inibidores de recaptação de serotonina (IRSs, clomipramina e IRS seletivos, ISRSs) e a ISRSs combinados com agentes antipsicóticos (Fineberg et al, 2005) Os antipsicóticos representam o tratamento de primeira linha para a síndrome de Tourette e, portanto, é interessante que sua combinação com SSRIs mostre maior eficácia no TOC relacionado a tiques (Bloch et al, 2006). Compulsões associadas a distúrbios autistas também podem responder a SSRIs de baixa dose e a antipsicóticos (Kolevzon et al, 2006). A tricotilomania pode responder aos IRS e aos antipsicóticos, embora seja necessária confirmação em estudos controlados (Camareiro et al2007d). O TDAH, por outro lado, responde a inibidores da recaptação noradrenérgica, assim como a agentes dopaminérgicos (por exemplo, anfetamina), ao jogo patológico e a distúrbios do abuso de substâncias também podem compartilhar uma resposta terapêutica a antagonistas de opiáceos (Cervejeiro et al, 2008).

A atribuição de causa e efeito, usando apenas dados clínicos, pode ser confundida pela multiplicidade de domínios de sintomas associados que ocorrem em transtornos mentais complexos. Na verdade, este grupo de distúrbios é caracterizado por considerável heterogeneidade fenotípica e sobreposição. Por exemplo, alguns casos de autismo não apresentam sintomas de TDAH ou comportamento compulsivo, outros mostram TDAH, outros, TOC e ainda outros apresentam comportamentos motores repetitivos que não se assemelham ao TOC. A pesquisa translacional investiga da perspectiva dos mecanismos subjacentes e, portanto, pode ser capaz de identificar as contribuições neurais que conduzem a aspectos específicos do transtorno mental. Os endofenótipos são traços mensuráveis ​​e hereditários, teoricamente situados em uma posição intermediária entre o fenótipo clínico e o genótipo suscetível à doença. Supõe-se que tais 'fenótipos intermediários' estejam mais diretamente relacionados ao risco genético para transtornos mentais poligênicos do que comportamentos clinicamente expressos (Gottesman e Gould, 2003; Chamberlain e Menzies, 2009). Modelos endofenotípicos da doença podem ser úteis para esclarecer nossa compreensão da base genética de transtornos cerebrais complexos e, assim, para informar a classificação diagnóstica. Atualmente, os distúrbios impulsivos e compulsivos são classificados em categorias distintas do DSM-IV. Como a Associação Americana de Psiquiatria considera a reclassificação do transtorno obsessivo-compulsivo, transtornos de ansiedade e transtornos de controle dos impulsos (ICDs) para a próxima revisão do DSM-V (Fineberg et al2007a), é oportuno rever os mecanismos subjacentes a estes distúrbios.

Nesta revisão narrativa, consideramos os mecanismos neurais e neuropsicológicos associados a atos impulsivos e compulsivos e sua contribuição para exemplos de transtornos impulsivos e compulsivos. Reunimos achados relevantes de uma ampla gama de dados complementares, incluindo estudos translacionais recentemente publicados e ainda não publicados, pesquisas endofenotípicas e de tratamento clínico, incluindo trabalhos em andamento de nossas próprias unidades no Reino Unido e nos Estados Unidos. Nossa análise concentra-se em sondar as projeções neurais corticoestriatal paralelas, funcionalmente segregadas, do OFC ao estriado mediano (núcleo caudado), proposto para impulsionar a atividade compulsiva, e do cingulado anterior / VMPFC para o corpo estriado ventral (núcleo accumbens), proposto para impulsionar a atividade impulsiva e a conversa entre eles (Robbins, 2007; Cervejeiro e Potenza, 2008) (Figura 1).

  

Figura 1

Compulsividade e impulsividade: processos neurais candidatos contribuindo para transtornos mentais. Embora os distúrbios impulsivos e compulsivos possam ser considerados como pólos opostos, falhas no controle cortical dos circuitos neurais fronto-estriados podem sustentar ambos ...

Usando esses dados, tentamos abordar questões-chave, incluindo: (i) o quanto a compulsividade e a impulsividade contribuem para esses transtornos, (ii) em que medida eles dependem de circuitos neurais compartilhados ou separados, (iii) quais são os mediadores monoaminérgicos mecanismos, (iv) os componentes comportamentais impulsivos ou compulsivos têm algum valor prognóstico relacionado ao tratamento clínico, e (v) existe um modelo unidimensional que acomode esses dados? Também chamamos a atenção para as perspectivas de pesquisas futuras que acreditamos serem mais proveitosas no campo.

MODELOS TRADICIONAIS DE IMPULSIVIDADE E COMPULSIVIDADE

Testes neurocognitivos objetivos têm potencial para elucidar os mecanismos pelos quais os agentes farmacológicos exercem seus efeitos clínicos benéficos e para predizer desfechos clínicos (Camareiro et al2007e; Cervejeiro e Potenza, 2008). Usando tarefas neurocognitivas sensíveis e de domínio específico, a impulsividade e a compulsividade podem ser fracionadas em domínios neurobiologicamente específicos, separados e quantificáveis, em seres humanos e animais experimentais, com aspectos específicos envolvendo componentes dissociáveis ​​de circuitos fronto-estriados (Winstanley et al, 2006).

Os dados indicam que a impulsividade pode derivar de um ou mais mecanismos neurocognitivos distintos. Estes incluem uma tendência à desinibição motora pré-potente, medida pela tarefa do tempo de reação do sinal de parada (SSRT) (Aron e Poldrack, 2005), mediada em seres humanos através da ativação do córtex frontal inferior direito (RIF) e suas conexões subcorticais (Loiro et al, 2003) e modulada em ratos e seres humanos por norepinefrina (Camareiro et al2006c, 2007a; Cottrell et al, 2008), mas não serotonina (Clark et al, 2005; Camareiro et al2006d). Outro aspecto envolve dificuldade em retardar a gratificação e escolher pequenas recompensas imediatas, apesar das consequências negativas a longo prazo, medidas pela tomada de decisões ou jogos de azar, como a Cambridge Gambling Task (CANTAB), mediada por circuitos corticais orbitofrontais e relacionados sob provável modulação serotoninérgica (Rogers et al1999b) e circuitos subcorticais sob controle articular dopaminérgico e serotoninérgico (Winstanley et al, 2006). Um terceiro componente compreende amostragem de informações insuficiente antes de fazer uma escolha, medida por tarefas de amostragem de informações, como a Tarefa de Reflexão (Clark et al, 2006) e possivelmente a Tarefa de Tempo de Reação Serial 5-Choice (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (tabela 1).

  

tabela 1

Subdividindo a Impulsividade e a Compulsividade de Acordo com os Domínios Neurocognitivos: Tarefas e Correlatos Neurais / Neuroquímicos

A compulsividade é, talvez, menos bem compreendida. Falhas em (i) aprendizado de reversão (isto é, a capacidade de adaptar o comportamento após o feedback negativo, medido por tarefas específicas de aprendizagem de reversão) e (ii) mudança de conjunto de atenção extra-dimensional (ED) podem contribuir para sua expressão (Dias et al, 1996; Clarke et al, 2005). Ambos os déficits constituem medidas de inflexibilidade cognitiva, mas cada um parece ser subsidiado por circuitos neurais separados.

A aprendizagem de reversão é prejudicada por lesões no OFC (mas não no córtex pré-frontal dorsolateral, DLPFC) entre as espécies (Dias et al, 1996; Berlin et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Nos seres humanos, o OFC ativa seletivamente durante a aprendizagem reversa (Hampshire e Owen, 2006). Em contraste, as lesões no CPF lateral prejudicam o desvio-padrão da DE em primatas (Dias et al, 1996), e em seres humanos o desempenho da tarefa está associado à ativação seletiva do córtex pré-frontal ventrolateral bilateral (VLPFC) (Hampshire e Owen, 2006) (tabela 1).

Existe agora considerável evidência ligando a aprendizagem reversa com os mecanismos 5-HT, incluindo em roedores (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009) primatas não humanos (Clarke et al, 2004, 2005; Caminhante et al, 2009) e seres humanos (Park et al, 1994; Rogers et al1999a; Evers et al, 2005) baseado em manipulações farmacológicas, neuroquímicas e alimentares, e evidência de polimorfismos genéticos em macacos rhesus (Esquerda et al, 2007). Geralmente, reduzindo a serotonina cerebral, especialmente em regiões específicas como a OFC Clarke et al, 2004), prejudica a aprendizagem reversa. A administração sistémica de um antagonista dos receptores 5-HT-2A também demonstrou prejudicar a aprendizagem da inversão espacial (Boulougouris et al, 2008). Foi também demonstrado que um antagonista dos receptores 5-HT6 melhora tanto a aprendizagem reversa como a mudança de atenção em ratos (incubadora et al, 2005). No entanto, tem havido algumas falhas em encontrar efeitos na aprendizagem reversa, frequentemente após a depleção do triptofano, em seres humanos (Talbot et al, 2006) e ratos (van der Plasse e Feenstra, 2008) e a deficiência de transportador de serotonina em ratos também não parece afetar a simples reversão espacial (Homberg et al, 2007).

SUBTIPOS DE RECEPTORES 5-HT2 PODEM SUBLINHAR COMPORTAMENTOS COMPULSIVOS

Foi identificada uma multiplicidade de receptores 5-HT para os quais ligandos específicos estão em desenvolvimento. Evidências preliminares de estudos em animais e humanos sugerem uma função para os receptores 5-HT2 em comportamentos compulsivos. Ratos transgênicos sem receptores 5-HT2C desenvolvem padrões comportamentais compulsivos que constituem um modelo plausível para o TOC (Chou-Green et al, 2003). No entanto, há uma aparente incompatibilidade de dados obtidos a partir desta preparação genética com outros dados, possivelmente devido a processos compensatórios desenvolvidos não especificados na preparação transgênica, como dados farmacológicos recentes indicam a descoberta oposta de que a ativação do receptor 5-HT2C está associada ao aumento da compulsividade. Assim, em um modelo de rato de alternância labirinto-T recompensado de TOC, Tsaltas et al (2005) verificaram que a administração de m-clorofenilpiperazina (mCPP), um agonista serotoninérgico misto com potentes efeitos agonistas 5-HT2C, aumentou persistência ou compulsividade de responder, enquanto que o pré-tratamento crônico com um ISRS (fluoxetina), mas não um benzodiazepínico ou desipramina, aboliu os efeitos do mCPP. Desafio com o agonista do receptor 5-HT1B naratriptano não teve efeito sobre a compulsividade dentro deste modelo, sugerindo uma função específica para o receptor 5-HT2C, que pode ser regulada negativamente pelo tratamento com ISRS crônica. Em doentes com TOC, o desafio farmacológico agudo com mCPP exacerbou a sintomatologia do TOC (Hollander et al1991b). Este efeito também foi atenuado pelo pré-tratamento com fluoxetina (Hollander et al1991a) e clomipramina (Zohar et al, 1988). Além disso, consistente com esses achados, Boulougouris et al (2008) descobriram que um antagonista do receptor 5-HT2C melhorou a aprendizagem reversa. Por outro lado, a ativação dos receptores 5-HT2A pré-frontais tem sido proposta para sustentar o efeito anticompulsivo dos ISRSs (Westenberg et al, 2007). Os antipsicóticos de segunda geração podem exacerbar comportamentos compulsivos em pacientes com esquizofrenia, e foi proposto que isso ocorra por meio do antagonismo potente da 5-HT2A (Poyurovsky et al, 2008), embora o antagonismo do receptor de dopamina (DA) represente outro mecanismo possível. Além disso, os antipsicóticos de segunda e primeira geração mostram eficácia clínica quando combinados com ISRSs no TOC (Fineberg e Gale, 2005), talvez pelo aumento da atividade DA no córtex frontal (Denys et al, 2004).

DIFERENCIAÇÃO FARMACOLÓGICA DA IMPULSIVIDADE E DA COMPULSIVIDADE; LÍDERES DO RECEPTOR

Em modelos animais, foi observada uma intrigante dissociação entre os efeitos dos antagonistas dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C nas medidas de impulsividade e compulsividade. No 5-CSRTT, a administração sistémica de um antagonista do receptor 5-HT2C (SB24284) exacerbou a impulsividade aumentada normalmente observada após a depleção global de 5-HT produzida pela administração intracerebroventricular de 5,7-di-hidroxitriptamina; um aumento semelhante relacionado ao SB24284 na impulsividade foi observado em ratos sham-operados (Winstanley et al, 2004). Em contraste, a administração sistêmica de um antagonista seletivo do receptor 5-HT2A (M100907) teve ações opostas, remediando a impulsividade tanto em ratos sham-operados quanto em ratos sem 5-HT-depleção. Estas influências contrastantes dos antagonistas dos receptores 5-HT2A e 5-HT2C foram mimetizadas por infusões dos fármacos no nucleus accumbens, mas não no mPFC, em animais intactos (Cottrell et al, 2008). No entanto, nas variações do 5-CSRTT, foi possível detectar reduções significativas na impulsividade após a infusão intra-mPFC do antagonista do receptor 5-HT2A. As últimas descobertas foram consistentes com observações de que, em uma população de ratos encapuzados Lister, geralmente os animais mais impulsivos tinham as maiores concentrações de 5-HT no CPFm, indicando que as diferenças individuais e a especificidade regional são considerações importantes na compreensão do relação entre 5-HT e desinibição comportamental.

Os efeitos das manipulações centrais da 5-HT sobre a impulsividade contrastam com suas ações sobre a função atencional per se no 5-CSRTT. Vários trabalhos observaram que não há efeitos ou realce da precisão da atenção quando o comportamento impulsivo é melhorado (Harrison et al, 1997) ou após o tratamento com antagonistas dos receptores 5-HT2A sistémicos ou intra-PFC, tais como cetanserina ou M100907 (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003), bem como o agonista do receptor 5-HT1A 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Esses achados são compatíveis com a hipótese de que o controle inibitório sobre o comportamento impulsivo e a função atencional são apenas fracamente acoplados nessa situação de teste e sugere que não haverá relação simples entre os dois em síndromes como o TDAH.

Um elemento adicional de complexidade é introduzido ao considerar as influências desses mesmos medicamentos sobre as medidas de compulsividade. Utilizando um teste simples de reversão espacial serial sensível a lesões do OFC (Boulougouris et al, 2007), verificou-se que o antagonismo do receptor 5-HT2C (produzido por administração sistémica) facilitado aprendizagem reversa. M1000907 teve o efeito oposto de prejudicá-lo (Tsaltas et al, 2005). Note que, em termos de remediação, isso é oposto ao que foi encontrado para as medidas de impulsividade. Aprimoramentos similares da aprendizagem de reversão após o tratamento com o antagonista 5-HT2C também foram encontrados após a infusão no OFC (Boulougouris, Glennon, Robbins, resultados não publicados) (tabela 2).

  

tabela 2

Efeitos Diferenciais dos Antagonistas dos Receptores 5-HT2C e 5-HT2A nos Modelos Ratos de Impulsividade e Compulsividade

Independentemente da elucidação precisa do mecanismo, esses dados dissociam farmacologicamente essas formas de impulsividade e compulsividade, sugerindo que eles não podem depende de um processo comum de inibição comportamental. A dissociação não pode ser facilmente explicada em termos de diferenças nas espécies, na droga ou na dose do antagonista do receptor usado ou na forma de motivação usada; eles devem ser dependentes de tarefas, pois ambas as tarefas exigem inibição de resposta para um desempenho eficiente. Assim, concluímos que existe algum outro aspecto dos processos envolvidos na tarefa, o que os diferencia. Estes resultados também implicam que a impulsividade e a compulsividade são funcionalmente separadas e reciprocamente ligadas, apoiando o modelo de diátese impulsiva-compulsiva (Hollander e Wong, 1995). Eles também sugerem que a impulsividade e a compulsividade podem ser dissociadas por ligantes seletivos do receptor 5-HT2 e sugerir novas aplicações clínicas para tais agentes. No entanto, será importante resolver como esses dados se encaixam com a constatação consistente de que a depleção de 5-HT no OFC dificulta a aprendizagem da reversão de objetos visuais em macacos-prego (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Além disso, parece provável que esses efeitos aparentemente opostos sejam mediados por vias neurais separadas: no caso da impulsividade, através de projeções da VMPFC infralímbica (área 25), uma área ricamente inervada pelos receptores 5-HT2A e fortemente implicada em receptores afetivos. regulação, em direção à concha do núcleo accumbens (Vertes, 2004) e, no caso da compulsividade, nas conexões entre o OFC eo núcleo caudado (ou o corpo estriado dorsomedial no rato) (Schilman et al, 2008).

DISSOCITANDO TRANSTORNOS IMPULSIVOS E COMPULSIVOS UTILIZANDO TAREFAS NEUROPSICOLÓGICAS

Distúrbios impulsivos e compulsivos geralmente envolvem uma capacidade relativamente diminuída de retardar ou inibir pensamentos ou comportamentos repetitivos. Assim, os problemas que suprimem ou inibem o comportamento inadequado podem sustentar tanto a sintomatologia impulsiva como a compulsiva (Camareiro et al, 2005; Pedra et al, 2006). O TDAH é um distúrbio de início precoce caracterizado por ações impulsivas, mal concebidas e comprometimento robusto na inibição motora, conforme medido em tarefas como o SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). A administração de agentes estimuladores da cognição como atomoxetina e metilfenidato melhora os sintomas e melhora os déficits da SSRT em adultos com TDAH, presumivelmente agindo através do aumento da neurotransmissão noradrenérgica (ou possivelmente dopaminérgica) (Camareiro et al2007a).

Estudos em doentes com TOC revelaram um comprometimento da SSRT e um fraco desempenho em tarefas de mudança de ED (Camareiro et al2006a, 2007c; Menzies et al2007a), implicando contribuições impulsivas e compulsivas para o transtorno. Os parentes não afetados em primeiro grau dos indivíduos com TOC compartilham um comprometimento semelhante nas tarefas de SSRT e de mudança de ED (Camareiro et al2007c) e, portanto, parecem exibir níveis semelhantes de impulsividade motora e inflexibilidade cognitiva, apesar da falta de sintomas do TOC. Em contraste com o TOC, a aplicação de uma bateria de testes neurocognitivos semelhante a indivíduos com tricotilomania mostrou um comprometimento mais focal e seletivo na inibição motora, consistente com sua classificação DSM-IV como CDI (Camareiro et al2006b, 2007b). RNM cranioencefálica total em tricotilomania não-medicada identificou aumento da densidade de massa cinzenta no putâmen esquerdo e em múltiplas regiões corticais (Camareiro et al2008b). O aumento da massa cinzenta em regiões estriatais também foi relatado em estudos da síndrome de Tourette (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) e OCD (Menzies et al2008a) Por outro lado, descobriu-se que os pacientes com síndrome de Tourette compartilham a inflexibilidade cognitiva e são significativamente mais prejudicados do que os pacientes com TOC nas tarefas de tomada de decisão, mas menos prejudicados em uma tarefa de inibição motora (Watkins et al, 2005), embora outro estudo investigando adolescentes com síndrome de Tourette não tenha encontrado evidências de aprendizagem de recompensa prejudicada em comparação com controles em uma tarefa de aposta (Crawford et al, 2005). Li et al (2006) falhou em mostrar déficits de desempenho em comparação com controles no SSRT em 30 crianças com síndrome de Tourette.

A sobreposição da resposta compulsiva e impulsiva no TOC levanta a questão de saber se a impulsividade normalmente impulsiona a compulsividade e, portanto, se é possível mostrar compulsividade patológica sem impulsividade motora. Em caso afirmativo, quais distúrbios podem mostrar compulsividade "pura"? Indivíduos com transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo comórbido com TOC mostraram comprometimento aumentado especificamente no domínio da mudança de DE. Este achado é consistente com a apresentação clínica de transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo, que é caracterizado por excessiva inflexibilidade cognitiva e comportamental, mas não envolve comportamentos repetitivos (ou seja, obsessões ou compulsões). Assim, o transtorno de personalidade obsessivo-compulsivo pode constituir um transtorno prototípico-compulsivo (Fineberg et al2007b). Estudos confirmatórios usando indivíduos com OCPD não comórbidos seriam bem-vindos.

ENDOFENÓTIPOS NEUROCOGNITIVOS, TOC E ALÉM

Enquanto as tarefas neurocognitivas podem ser usadas para identificar domínios neuropsicológicos razoavelmente específicos, a neuroimagem complementar pode ser usada para visualizar os substratos anatômicos e circuitos neurais subjacentes ao risco genético de um distúrbio. Ao integrar os parâmetros neurocognitivos e estruturais da RM, usando uma análise multivariada de todo o cérebro (técnica de mínimos quadrados parciais, McIntosh e Lobaugh, 2004) e um novo teste de permutação, Menzies et al (2007a) identificaram efeitos familiares no desempenho de uma tarefa de inibição motora (SSRT) associada à variação em múltiplos sítios anatômicos. Ambos os pacientes com TOC e seus parentes de primeiro grau não afetados exibiram controle inibitório motor prejudicado, indexado por latência prolongada do SSRT e maior latência foi associado com a diminuição do volume de matéria cinzenta no córtex OFC e RIF (áreas convencionalmente associadas à ativação do TOC e SSRT, respectivamente) e aumento do volume de substância cinzenta em áreas do córtex estriado, cingulado e parietal. Estes resultados argumentam para o primeiro risco de mediação estrutural do endofenótipo por MRI, e possivelmente genético, para a impulsividade relacionada ao TOC. Estudos futuros podem testar de forma lucrativa efeitos genéticos específicos sobre a variabilidade em fenótipos intermediários, como uma alternativa aos desenhos de associação clássica, para a descoberta de alelos de susceptibilidade.

Os achados com o SSRT, uma tarefa relativamente relativamente não específica da impulsividade motora, levantam a possibilidade de que tal endofenótipo não seja restrito ao TOC, mas também se relacione com outros distúrbios dentro e, talvez, fora dos transtornos impulsivo-compulsivos. espectro. Por exemplo, indivíduos com TDAH e seus parentes parecem prejudicados em tarefas de inibição motora (Crosbie e Schachar, 2001), mas ainda não está claro se os correlatos anatômicos de comprometimento para aqueles com risco familiar para TDAH são os mesmos ou diferem de pessoas com risco familiar para o TOC.

A correlação intra-sujeito entre a diminuição dos volumes de substância cinzenta nas áreas frontais do córtex e o aumento dos volumes no estriado ressoa com modelos empíricos de TOC derivados de estudos de imagem funcional precoces (Baxter et al, 1987estudos de RMN estruturais e funcionais posteriores (para revisão, ver Menzies et al2008a). Achados preliminares de um estudo subseqüente utilizando imagens de tensores de difusão em membros da família OCD (Menzies et al2008b) identificaram evidências de anormalidades da substância branca em áreas cerebrais complementares, incluindo as zonas frontal medial direita (adjacente ao córtex cingulado anterior, ACC) e parietal inferior direita (adjacente ao córtex parietal), compatíveis com resultados de um estudo anterior envolvendo pacientes com TOC (Szeszko et al, 2005). No entanto, ao estender esse estudo para incluir membros da família OCD não afetados, propusemos essas descobertas como possíveis endofenótipos da substância branca para o TOC (Menzies et al2008b).

Além de anormalidades cerebrais estruturais em pacientes com TOC e seus parentes, a pesquisa começou a investigar a integridade funcional dos circuitos frontoestriados usando paradigmas de fMRI adaptados para esse fim. Usando um paradigma de flexibilidade cognitiva fMRI, foi mostrado que pacientes com TOC e seus parentes de primeiro grau não afetados exibiram subativação da OFC lateral bilateral durante a reversão das respostas; eles também tenderam a subativar os aspectos laterais do CPF durante o deslocamento do DE nos níveis de tendência (Camareiro et al2008a).

Juntos, esses resultados indicam que as técnicas de neuroimagem podem fornecer uma fonte rica de endofenótipos candidatos para TOC. Os resultados são compatíveis com as teorias que implicam na falha da inibição cortical de cima para baixo de comportamentos mediados pelo estriado. Eles sugerem que as ruminações obsessivas idiossincráticas e os rituais compulsivos que caracterizam o TOC são acompanhados por propensões mais gerais para o comportamento rígido e desinibido que são compartilhados entre membros da família não afetados. Assim, as dificuldades de 'inibição cognitiva e flexibilidade' podem contribuir causalmente para o desenvolvimento de sintomas de TOC. Trabalhos futuros devem examinar se esta abordagem pode ser generalizada com sucesso para outros transtornos do espectro impulsivo-compulsivo. A relevância clínica de endofenótipos putativos requer investigação adicional para determinar se (e como) parentes não afetados que compartilham marcadores de traço com probandos de TOC podem ser diferenciados de controles não relacionados ao TOC. É necessária uma melhor compreensão dos mecanismos pelos quais os fatores ambientais podem desencadear o TOC em indivíduos geneticamente vulneráveis ​​e se e como os tratamentos podem ajudar a modificar o início da doença.

ICDS E MODELOS DE RECOMPENSA

Em contraste com os distúrbios compulsivos, como o TOC, alguns CDIs, como o jogo patológico, caracterizam-se por escolher a gratificação a curto prazo, independentemente das consequências negativas a longo prazo. Berlin et al (2008) compararam indivíduos com e sem jogo patológico em uma bateria neuropsicológica selecionada (Berlin et al, 2008). Indivíduos com jogo patológico que pontuaram mais em medidas autorrelatadas de impulsividade, como a Barratt Impulsivity Scale, tinham em média um senso de tempo subjetivo mais rápido (tempo superestimado) em comparação com controles e mostraram déficits medidos por um questionário de comportamento frontal considerado para refletir pré-frontal disfunção -cortical. Indivíduos com jogo patológico também mostraram decisões desvantajosas na Iowa Gamble Task (Bechara et al, 1994) e déficits no planejamento executivo (por exemplo, no subteste Spatial Planning and Stockings of Cambridge do CANTAB), implicando circuitos pré-frontais incluindo a região OFC / VMPFC. Em contraste com o TOC (Watkins et al, 2005; Camareiro et al2006b), a mudança de cenário não foi prejudicada no jogo patológico. No entanto, outros estudos indicam que indivíduos com jogo patológico têm uma pontuação alta em medidas específicas de compulsividade ou prevenção de danos, e que medidas de impulsividade e compulsividade podem mudar com o tempo (por exemplo, durante o curso do tratamento) (Potenza, 2007a; Branco et al, 2009). Esses achados sugerem que a impulsividade e a compulsividade não são diametralmente opostas e compartilham uma relação ortogonal complexa, com distúrbios específicos mostrando uma predominância de um construto sobre o outro que pode mudar de maneira temporal dinâmica.

Hollander et al (2007a) compararam três grupos de indivíduos pareados por idade e sexo, incluindo transtornos do jogo patológico (predominantemente impulsivo) e TOC e autismo (predominantemente compulsivo), usando uma bateria de tarefas de imagem clínica, cognitiva e funcional. Durante a execução de tarefas de inibição de resposta (go / no-go) que normalmente ativam o circuito fronto-estriado, todos os três grupos de desordem de espectro mostraram ativação anormal de fMRI nas regiões dorsal (cognitiva) e ventral (emocional) do ACC comparado com controles saudáveis . Não houve diferenças significativas no desempenho entre os quatro grupos. No entanto, as análises entre grupos mostraram diminuição da ativação do ACC dorsal em todos os três grupos de pacientes em relação aos controles saudáveis. Assim, durante a inibição da resposta, tanto os distúrbios compulsivos quanto os impulsivos foram caracterizados pela diminuição da ativação do ACC dorsal, o que pode contribuir para a incapacidade de inibir adequadamente os comportamentos motores em todos esses distúrbios.

Quando os padrões de ativação individual do CCA ventral foram correlacionados com medidas de impulsividade ou compulsividade, emergiram diferenças específicas entre os grupos. Dentro do grupo de jogo patológico, o aumento da ativação ventral ACC / estriado ventral correlacionou-se positivamente com medidas clínicas de aumento do comportamento impulsivo de busca de recompensa (medido por Impulsividade TCI e Prevenção Total de Danos, Extroversão NEO-FFI, Estimativa de Tempo Total e Iowa Gambling Task ). Além disso, os jogadores com maior ativação no ACC ventral (área 25) apresentaram menores escores de compulsividade nas tarefas de mudança de configuração cognitiva (estágios ID / ED concluídos). Em contraste, no grupo autista (compulsivo), o aumento da atividade ventral do corpo estriado / ACC ventral correlacionou-se com o aumento da gravidade da doença. compulsivo os hábitos de alívio de desconforto (reforço) e o aumento da ativação dentro das mesmas áreas do ACC ventral (área 25) correlacionaram-se com o aumento da compulsividade (ID / ED shift total de erros ajustados) e diminuíram a impulsividade na tarefa de Estimativa de Tempo.

Esta 'dupla dissociação' sugere que no jogo patológico e no autismo, as diferenças prevalecentes na neuromodulação impactam nas vias corticostriatais ventrais durante a inibição comportamental, que no jogo patológico pode principalmente conduzir à impulsividade e no autismo à compulsividade. Também é uma reminiscência de dados de ratos descritos em outro lugar aqui mostrando efeitos opostos de antagonistas dos receptores 5-HT2C e 5-HT2A na impulsividade no 5-CSRTT e na compulsividade (aprendizagem de reversão serial espacial) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - e também das descobertas duplamente dissociáveis ​​de Carli et al- as infusões do agonista 5-HT1A na região infralímbica reduziram o comportamento perseverativo (no 5-CSRTT) sem influenciar a resposta impulsiva, com o antagonista do receptor 5-HT2A tendo o efeito oposto (Chambers et al, 2004). Juntos, esses achados sugerem que os mesmos circuitos neurais podem direcionar aspectos impulsivos ou compulsivos do comportamento humano e que os subtipos 5-HT nos déficits de VMPFC (5-HT2A) e OFC (5-HT2C) e dorsal de ACC podem ter uma função em o fracasso da inibição da resposta em distúrbios predominantemente impulsivos (jogo patológico) e compulsivo (TOC, autismo).

RECOMPENSA, REFORÇO E DA

As vias DA no sistema mesolímbico têm uma função importante na recompensa e reforço (Sábio, 2002). Em distúrbios do controle de impulsos, o aumento da ativação ventral do ACC durante a inibição da resposta pode estar relacionado ao aumento do comportamento de busca por recompensa. Resultados preliminares sugerem que jogadores patológicos são menos sensíveis à recompensa no inventário de dependência de recompensa de TCI do que controles saudáveis ​​e buscam níveis mais altos de estimulação (busca de novidade) (Berlin et al, 2008). No entanto, outros estudos de indivíduos com jogo patológico encontraram ativação relativamente diminuída de ACC, particularmente em seu componente ventral, durante estados apetitivos e experimentos de controle cognitivo (Potenza et al2003a, 2003b). Com relação aos transtornos compulsivos, a correlação positiva entre aumento da ativação do ACC ventral durante as tarefas de inibição da resposta e aumento da compulsividade nas ID / ED e erros totais ajustados pode refletir aumento da atividade dopaminérgica de um déficit relativo, em consonância com um modelo mesolímbico de DA (Joel, 2006).

Hipoteticamente, a estimulação intermitente e repetida das vias DA mesolímbica pode "sensibilizar" o sistema de recompensa e levar a um aumento na busca de recompensa (Robinson e Berridge, 1993), que, se combinado ao controle inibitório mediado pelo córtex pré-frontal, pode facilitar comportamentos relacionados à DA e aparentemente motivados por impulsos. A liberação excessiva de DA e a estimulação podem esgotar os depósitos de DA e levar à anedonia e depressão (Koob e Le Moal, 1997). Com efeito, nos toxicodependentes, diminuiu a actividade do sistema mesolímbico / mesocortical DA, medido por registos electrofisiológicos e in vivo microdiálise, intensifica-se após o aumento da ingestão de drogas. Isso pode gerar uma necessidade (compulsão) de buscar recompensas mais fortes para "repor" a deficiência de DA. A demonstração da diminuição dos receptores estriatal D2-like em usuários crônicos de cocaína, por imagens PET (Volkow et al, 1999), sugere uma regulação negativa em resposta a concentrações de DA pós-sinápticas persistentemente elevadas, consistente com a hipótese de um sistema de DA desregulado após estimulação repetida da liberação de DA. Assim, o que começa como aumento da liberação de DA levando ao aumento da atividade de ACC ventral e aumento da busca por recompensa (Sábio, 2002) pode terminar como um impulso compulsivo para aumentar os níveis de estimulação de recompensa para restaurar uma deficiência de DA resultante. Esse impulso compulsivo pode ser exacerbado pelo controle deficitário dos impulsos e pela tomada de decisões, ligados ao orbitofrontal, ventromedial pré-frontal e ao ACC (Adinoff, 2004). No entanto, a extensão em que essa hipótese se relaciona a DCIs específicos requer investigação direta.

INTEGRANDO OS MECANISMOS DE CONTROLE INIBIDOR, RECOMPENSA E DA

Modelos de compulsividade e impulsividade estabelecem um balanço entre a atividade do receptor 5-HT (2A, 2C) em regiões VMPFC / OFC regulando aspectos de inibição de resposta, e tom DA nas alças ventrais que ligam o ACC ventral com estriado ventral / núcleo accumbens regulando recompensa e reforço comportamento. A neurotransmissão DA, particularmente a liberação fásica, no nucleus accumbens tem sido associada à busca e reforço de recompensa (Schultz, 2002). Uma punição inesperada (perda monetária) foi proposta para resultar em um mergulho na atividade dopaminérgica central, na aprendizagem reversa e na busca de recompensas diminuída (Frank et al, 2007) Drogas pró-dopamanérgicas, incluindo levo-dopa e pramipexol (um agonista do receptor DA semelhante a D2), foram associadas à alteração da aprendizagem de reversão para punição inesperada e CDIs em pacientes com doença de Parkinson (Esfria, 2006; Esfria et al, 2006). O pramipexol também foi associado à aquisição prejudicada do comportamento relacionado à recompensa em participantes saudáveis, consistente com dados sugerindo que a sinalização de DA fásica é relevante para reforçar as ações que levam à recompensa (Pizzagalli et al, 2008). No entanto, outros dados indicam que o pramipexol, quando administrado a adultos saudáveis, não altera a impulsividade comportamental, a compulsividade ou os constructos relacionados, incluindo o desconto por atraso, a assunção de riscos, a inibição da resposta ou a perservação (Hamidovic et al, 2008). Além disso, a olanzapina, um fármaco com propriedades antagonistas na família dos receptores DA do tipo D2, não demonstrou superioridade ao placebo em dois ensaios controlados envolvendo indivíduos com jogo patológico (Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008), e outro antagonista do tipo D2, o haloperidol, foi encontrado para aumentar as motivações e comportamentos relacionados ao jogo em indivíduos com jogo patológico (Zack e Poulos, 2007). Estudos de radioligandos são importantes para esclarecer as funções potenciais dos receptores D3 e D2 na fisiopatologia do jogo patológico, e tais estudos são complicados por esses receptores compartilharem afinidades com os radioligandos existentes.

Levando em conta esses achados, mais pesquisas são necessárias para entender melhor a relação entre a impulsividade, a compulsividade e a função da DA, na medida em que elas se relacionam com transtornos psiquiátricos específicos, como o jogo patológico. Distúrbios impulsivos ou compulsivos podem potencialmente derivar de uma deficiência de DA mesolímbica. No entanto, os antagonistas do tipo D2 mostraram um benefício terapêutico em alguns (TOC), mas não em outros (patologias do jogo patológico) caracterizadas por características impulsivas e / ou compulsivas. A sondagem dos circuitos estriados ventral e dorsal em indivíduos humanos com distúrbios impulsivos e compulsivos específicos usando ligantes serotoninérgicos e dopaminérgicos específicos para o receptor seria um próximo passo importante na compreensão dessas condições. Pode ser de particular interesse explorar os efeitos dos antagonistas 5-HT2A e 2C na transmissão de DA neste circuito. Essas investigações poderiam fornecer informações adicionais sobre aspectos como a diminuição da ativação do estriado ventral e do VMPFC observada em estudos envolvendo desordens compartilhando características impulsivas e compulsivas, como jogo patológico e SAs (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Nossa definição anterior de compulsividade (uma tendência a realizar atos repetitivos de maneira habitual / estereotipada para tentar evitar conseqüências adversas) e a definição atual (o alívio de uma contingência aversiva como a retirada) estão conceitualmente relacionadas. Por exemplo, responder habitualmente a sinais de drogas pode ser interpretado como um mecanismo para antecipar automaticamente uma síndrome de abstinência potencialmente aversiva e evitá-la antes que ela realmente aconteça. Dados vinculam esses mecanismos habituais de aprendizado (ou compulsividade) a partes do estriado dorsal (o caudado, por exemplo), como revisto anteriormente. Evidências mais recentes agora ligam o estriado dorsal (sua parte posterior) à aprendizagem motivacional aversiva (Seymour et al, 2007). Portanto, a partir de uma perspectiva neural, as evidências suportam uma sobreposição entre esses dois conceitos de compulsividade.

IMPULSIVIDADE E VÍCIOS 'COMPORTAMENTAIS'

O jogo patológico e os SAs compartilham muitos recursos. Os distúrbios freqüentemente co-ocorrem e mostram semelhanças com respeito a perfis de sintomas, diferenças de gênero, histórias naturais e propensões familiares (Grant e Potenza, 2006). O jogo patológico e SA mostram altos níveis de impulsividade em tarefas de desconto de recompensa, que se correlacionam com más medidas de funcionamento (Bechara, 2003) e resultado ruim do tratamento (Krishnan-Sarin et al, 2007) para indivíduos com AS e, portanto, podem ter valor prognóstico para o jogo patológico e outros CDIs. Os dados neurocognitivos e de ressonância magnética sugerem o jogo patológico e os SAs compartilham neurocircuitos mediadores similares, nos quais, em comparação com indivíduos controle, a ativação relativamente diminuída do estriado ventral e VMPFC foi observada no processamento de recompensas e outros paradigmas (Potenza et al2003a, 2003b). A ativação anormal de fMRI do estriado ventral durante o processamento de recompensa foi identificada nas famílias de indivíduos com AS e pode representar um endofenótipo funcional candidato para transtornos aditivos, embora essa hipótese exija exame direto em parentes não afetados de probandos patológicos do jogo.

Com o tempo, a resposta impulsiva habitual no jogo patológico e AS pode mudar para um padrão mais compulsivo de comportamento, e tem sido hipotetizado que o recrutamento progressivo de alças corticoestriadas paralelas e cada vez mais dorsais ocorre de maneira espiralada (Cervejeiro e Potenza, 2008) reminiscente de circuitos estriato-nigrostriatais em espiral elaboradamente identificados em primatas (Lynd-Balta e Haber, 1994) e roedores (Belin et al, 2008modelos de comportamentos motivados que mapeiam os processos de transição do estriado ventral ao estriado dorsal. Estudos prospectivos e longitudinais após essas mudanças nos indivíduos ao longo do tempo serão informativos e clinicamente relevantes. Pesquisa promissora no tratamento de indivíduos com jogo patológico com antagonistas opióides (Cervejeiro et al, 2008) não só discrimina o jogo patológico do TOC, no qual antagonistas opiáceos como a naloxona demonstraram piorar o TOC (Insel e Pickar, 1983), mas também sugerem uma função terapêutica para antagonistas de opióides em outros CDIs relacionados (Conceda et al, 2007).

NOVOS METAS NEURAIS

Para compreender totalmente a neurobiologia da impulsividade e compulsividade e o potencial para desenvolver novos tratamentos, podemos precisar explorar além dos circuitos neurais discutidos neste artigo para incluir outras estruturas neurais, como a ínsula. Os dados sugerem que a ínsula é importante para coordenar os impulsos "conscientes". Lesões da ínsula, por exemplo, após acidente vascular cerebral, foram associadas à rápida cessação do tabagismo (Naqvi et al, 2007) A exposição a estímulos no ambiente ou estados homeostáticos como retraimento, estresse ou ansiedade podem evocar representações "interoceptivas" na ínsula que se traduzem em "impulsos" percebidos conscientemente. A ínsula está anatomicamente e funcionalmente conectada aos sistemas neurais mencionados, implicados na impulsividade, compulsividade e controle inibitório. É concebível que a ínsula interaja com mecanismos de impulsividade e compulsividade, retransmitindo sinais (do ambiente ou das vísceras) para 5-HT 2C vs Receptores 5-HT 2A no córtex pré-frontal. Assim, os sinais interoceptivos mediados pela ínsula podem, por um lado, sensibilizar os circuitos neurais que conduzem a impulsividade ou compulsividade. Por outro lado, a atividade da ínsula pode "sequestrar" os mecanismos de controle inibitório do córtex pré-frontal e subverter os processos de atenção, raciocínio, planejamento e tomada de decisão longe de prever as conseqüências negativas de uma determinada ação, e para formulação de planos para procurar e obter estímulos recompensadores como as drogas (Naqvi et al, 2007).

CONCLUSÃO

Voltando, então, às nossas perguntas motivadoras: (i) quanto a compulsividade e a impulsividade contribuem para esses distúrbios, (ii) em que medida elas dependem de circuitos neurais compartilhados ou separados, (iii) quais são os mecanismos monoaminérgicos mediadores, ( iv) os componentes comportamentais impulsivos ou compulsivos possuem algum valor prognóstico relacionado ao tratamento, e (v) existe um modelo unidimensional que se ajusta aos dados? De acordo com as evidências disponíveis, impulsividade e compulsividade, cada uma parece ser multidimensional e sustenta pelo menos alguns dos transtornos impulsivos e compulsivos, embora os transtornos mostrem perfis sobrepostos, mas também distintos. Assim, falhas abrangentes nos neurocircuitos cortico-estriatais que regulam os aspectos do controle inibitório têm sido observadas em estudos cognitivos e de imagem de todos os distúrbios em análise, embora para alguns distúrbios os dados permaneçam tentativamente incompletos. A tricotilomania pode se destacar como um distúrbio do controle e disfunção dos impulsos motores dentro do córtex do RIF e suas conexões cortico-subcorticais, enquanto o jogo patológico tem sido associado à impulsividade ligada à tomada de decisões precária e circuitos ventriculares estriatais anormais, particularmente envolvendo o VMPFC e striatum ventral, que identifica mais de perto com as SAs. Níveis elevados de impulsividade relacionada à recompensa correlacionam-se com resultados ruins do tratamento para AS e podem ter significado prognóstico para o jogo patológico e outros ICDs. Comportamentos compulsivos que ocorrem com o autismo estão associados a anormalidades semelhantes nos circuitos de recompensa ventral. OCD, por outro lado, mostra impulsividade motora e compulsividade, presumivelmente mediada através da ruptura do circuito de CAE-caudado, bem como VLPFC, córtex RIF, cingulado e conexões parietais. Para esses distúrbios, inter-relacionar as projeções de serotonina, DA e noradrenalina provavelmente têm importantes funções de modulação, assim como outros sistemas ainda incompletamente caracterizados. Com o tempo, a impulsividade pode evoluir para compulsividade e vice-versa.

Assim, o quadro parece longe de uma simples diátese linear com impulsividade e compulsividade ocupando pólos opostos, e o 'modelo' provavelmente envolve uma complicada interação de múltiplas diáteses ortogonalmente relacionadas, expressas de forma variável entre esses circuitos e distúrbios. Os transtornos impulsivos e compulsivos são visivelmente heterogêneos, compartilhando aspectos de impulsividade e compulsividade, e se tornam ainda mais complexos e, portanto, mais difíceis de desvendar com o tempo. Por exemplo, para transtornos impulsivos e viciantes, a tolerância à recompensa pode se desenvolver e os comportamentos podem persistir como um método de redução do desconforto (ou seja, eles se tornam mais compulsivos). Para transtornos compulsivos, é possível que o desempenho dos próprios comportamentos repetitivos se torne reforçador com o tempo, apesar de suas consequências adversas de longo prazo (ou seja, eles se tornam mais impulsivamente impulsionados). O mapeamento desses distúrbios usando uma bateria combinada de marcadores endofenotípicos candidatos pode esclarecer ainda mais sua relação entre si, e futuras empresas de pesquisa colaborativa entre centros com especialização complementar devem ser incentivadas. Podem ser necessárias novas abordagens para investigar adequadamente por meio de abordagens de 'triangulação', como interações complexas. Nesse sentido, as técnicas de identificação de sistemas funcionais cerebrais em dados de neuroimagem, como o método dos mínimos quadrados parciais (que também permite a exploração de múltiplas variáveis ​​comportamentais e de imagem), podem ter um potencial significativo como procedimentos para o futuro neste campo. Também podemos fazer mais progressos na dissecção dos mecanismos de receptor implicados no controle do comportamento compulsivo e impulsivo pelo uso de preparações de camundongos transgênicos nas mesmas tarefas concebidas para ratos (por exemplo, 5-CSRTT e aprendizagem reversa) e exploração de toda a gama de 5- Receptores HT usando novos ligantes farmacológicos.

Agradecimentos

Notas de rodapé

Referências