Reduções Profundas na Liberação de Dopamina no Striatum em Alcoólatras Desintoxicados: Possível Envolvimento Orbitofrontal (2007)

J Neurosci. 2007 Nov 14;27(46):12700-6.

Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Jayne M, Maio, Pradhan K, Wong C.

fonte

Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, Bethesda, Maryland 20892, EUA. [email protegido]

Sumário

O valor das recompensas (recompensas naturais e drogas) está associado ao aumento da dopamina no nucleus accumbens e varia em função do contexto. O córtex pré-frontal tem sido implicado na dependência do contexto de recompensas e no alto valor fixo que as drogas têm no vício, embora os mecanismos não sejam adequadamente compreendidos. Aqui testamos a hipótese de que o córtex pré-frontal regula o valor das recompensas modulando os aumentos de dopamina no nucleus accumbens e que essa regulação é interrompida em indivíduos dependentes.

Usamos tomografia por emissão de pósitrons para avaliar a atividade do córtex pré-frontal (medindo o metabolismo da glicose cerebral com [18F] fluorodesoxiglucose) e aumentos de dopamina (medidos com [11C] raclopride, um D2/D3 ligando receptor com liga�o que �sens�el a dopamina end�ena) induzida pelo f�maco estimulante metilfenidato em controlos 20 e 20 alco�icos destoxificados, a maior parte dos quais fumados.

Em todos os indivíduos, o metilfenidato aumentou significativamente a dopamina no estriado. No estriado ventral (onde está localizado o nucleus accumbens) e no putâmen, os aumentos de dopamina foram associados aos efeitos recompensadores do metilfenidato (gosto medicamentoso e alto) e foram profundamente atenuados em alcoólatras (70 e 50% inferiores aos controles, respectivamente). Nos controles, mas não nos alcoólatras, o metabolismo no córtex orbitofrontal (região envolvida com atribuição de saliência) foi negativamente associado com o aumento da dopamina induzida pelo metilfenidato no estriado ventral. Esses resultados são consistentes com a hipótese de que o córtex orbitofrontal modula o valor das recompensas regulando a magnitude dos aumentos de dopamina no corpo estriado ventral e que o rompimento dessa regulação pode estar por trás da diminuição da sensibilidade às recompensas em indivíduos dependentes.

Sumário

O valor das recompensas (recompensas naturais e drogas) está associado ao aumento da dopamina no nucleus accumbens e varia em função do contexto. O córtex pré-frontal tem sido implicado na dependência do contexto de recompensas e no alto valor fixo que as drogas têm no vício, embora os mecanismos não sejam adequadamente compreendidos. Aqui testamos a hipótese de que o córtex pré-frontal regula o valor das recompensas modulando os aumentos de dopamina no nucleus accumbens e que essa regulação é interrompida em indivíduos dependentes. Usamos tomografia por emissão de pósitrons para avaliar a atividade do córtex pré-frontal (medindo o metabolismo da glicose cerebral com [18F] fluorodesoxiglucose) e aumentos de dopamina (medidos com [11C] raclopride, um D2/D3 ligando receptor com liga�o que �sens�el a dopamina end�ena) induzida pelo f�maco estimulante metilfenidato em controlos 20 e 20 alco�icos destoxificados, a maior parte dos quais fumados. Em todos os indivíduos, o metilfenidato aumentou significativamente a dopamina no estriado. No estriado ventral (onde está localizado o nucleus accumbens) e no putâmen, os aumentos de dopamina foram associados aos efeitos recompensadores do metilfenidato (gosto medicamentoso e alto) e foram profundamente atenuados em alcoólatras (70 e 50% inferiores aos controles, respectivamente). Nos controles, mas não nos alcoólatras, o metabolismo no córtex orbitofrontal (região envolvida com atribuição de saliência) foi negativamente associado com o aumento da dopamina induzida pelo metilfenidato no estriado ventral. Esses resultados são consistentes com a hipótese de que o córtex orbitofrontal modula o valor das recompensas regulando a magnitude dos aumentos de dopamina no corpo estriado ventral e que o rompimento dessa regulação pode estar por trás da diminuição da sensibilidade às recompensas em indivíduos dependentes.

Introdução

Os aumentos da dopamina (DA) estão relacionados com as respostas de reforço a substâncias de abuso, incluindo o álcool (Koob et al., 1998), mas o (s) mecanismo (s) subjacente (s) ao vício é muito menos claro. Acredita-se que o uso crônico de drogas resulte em mudanças adaptativas em regiões (circuitos) moduladas por DA que fundamentam a neurobiologia da dependência (Robbins e Everitt, 2002; Nestler, 2004). Entre estes, o córtex pré-frontal é cada vez mais reconhecido como desempenhando um papel central no vício (Jentsch e Taylor, 1999). Particularmente relevantes são os eferentes corticais pré-frontais para a área tegmentar ventral (VTA) e para o nucleus accumbens (NAc), que desempenham um papel fundamental na regulação do padrão de disparo das células DA e da liberação DA, respectivamente (Gariano e Groves, 1988; Murase e outros, 1993). De fato, estudos pré-clínicos documentaram mudanças nessa via com exposição crônica a medicamentos, que supostamente são subjacentes à perda de controle sobre a ingestão de drogas que caracteriza a dependência (White et al., 1995; Kalivas, 2004).

O objetivo deste estudo foi avaliar a regulação da atividade do DA cerebral pelo córtex pré-frontal no alcoolismo. Para avaliar a atividade da DA cerebral, usamos tomografia por emissão de pósitrons (PET) e [11C] racloprida (DA D2/D3 radioligante receptor com ligação que é sensível à competição pela DA endógena) (Volkow et al., 1994a) antes e depois do desafio com metilfenidato (MP) intravenoso e compararam as respostas entre os alcoólatras destoxificados 20 e os controles saudáveis ​​20. Usamos MP como o desafio farmacológico porque aumenta o DA bloqueando os transportadores DA (DATs) e, assim, permite a avaliação indireta da atividade das células DA (Volkow et al., 2002). Para avaliar a atividade do córtex pré-frontal, medimos o metabolismo cerebral regional da glicose, que serve como um marcador da função cerebral (Sokoloff et al., 1977), utilizando PET e [18F] fluorodesoxiglucose (FDG). Nossas hipóteses de trabalho eram que, em indivíduos alcoólatras, a regulação da atividade cerebral do DA pelo córtex pré-frontal seria interrompida e eles teriam uma atividade de DA diminuída. Também porque os aumentos do DA no estriado induzido por MP estão associados aos seus efeitos recompensadores (Volkow et al., 1999), também formulamos a hipótese de que a liberação reduzida de DA em alcoolistas levaria a um embotamento da percepção subjetiva dos efeitos prazerosos da MP.

Materiais e Métodos

Assuntos.

Vinte sujeitos alcoólicos masculinos e controles saudáveis ​​masculinos 20 foram estudados. Alcoólatras foram recrutados de comunidades terapêuticas e propagandas. tabela 1 fornece características demográficas e clínicas dos sujeitos. Pelo menos dois médicos entrevistaram os pacientes para garantir que Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM), quarta revisão, critérios diagnósticos para alcoolismo, com uma entrevista padronizada semiestruturada usando os critérios do DSM. Os critérios de inclusão também exigiam que tivessem um parente de primeiro grau alcoólatra. Os indivíduos foram excluídos se tivessem histórico de abuso ou dependência de substâncias (exceto álcool e nicotina). Os critérios de exclusão também incluíram história de doença psiquiátrica (exceto dependência de álcool) ou doença neurológica, condições médicas que podem alterar a função cerebral (ou seja, doenças cardiovasculares, endocrinológicas, oncológicas ou autoimunes), uso atual de medicamentos prescritos ou de venda livre e / ou traumatismo craniano com perda de consciência de> 30 min. Todos os indivíduos tinham ansiedade de Hamilton (Hamilton, 1959) e depressão de Hamilton (Hamilton, 1960) pontuou <19 e teve que se abster de beber álcool pelo menos 30 dias antes do estudo. Os controles foram recrutados a partir de anúncios em jornais locais; os critérios de exclusão, além da permissão para dependência ou abuso de álcool, foram os mesmos que para os alcoólatras. Além disso, os controles foram excluídos se tivessem um histórico familiar de alcoolismo. Todos os indivíduos tiveram um exame físico, psiquiátrico e neurológico. Rastreios de drogas foram feitos nos dias dos estudos PET para excluir o uso de drogas psicoativas. Os indivíduos foram instruídos a descontinuar qualquer medicamento sem prescrição 2 semanas antes do PET scan, e os controles foram instruídos a se abster de beber álcool uma semana antes do PET scan. Alimentos e bebidas (exceto água) foram interrompidos pelo menos 4 horas antes e os cigarros foram interrompidos por pelo menos 2 horas antes do estudo. Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Revisão Institucional do Laboratório Nacional de Brookhaven, e o consentimento informado por escrito foi obtido de todos os indivíduos.

Tabela 1. 

Características demográficas e clínicas de controles e indivíduos alcoolistas

Medidas comportamentais e cardiovasculares.

Avaliações subjetivas (1-10) para efeitos de drogas foram registradas antes e 27 min após a administração de placebo ou MP (Wang et al., 1997). Estes auto-relatos de efeitos de drogas mostraram-se confiáveis ​​e consistentes entre os estudos (Fischman e Foltin, 1991). Frequência cardíaca e pressão arterial foram monitorados antes e periodicamente após a administração de placebo ou MP.

Varreduras

Os estudos de PET foram feitos com um tomógrafo HR + da Siemens (Iselin, NJ) (resolução 4.5 4.5 4.5 mm metade-máximo de largura total) no modo tridimensional. Todos os sujeitos completaram dois exames feitos com [11C] raclopride e 19 dos controles e 19 dos alcoólatras completaram uma terceira varredura feita com FDG. As verificações foram concluídas em um período 2 d, e o pedido foi randomizado. Métodos foram publicados para [11C] racloprida (Volkow et al., 1993a) e para o FDG (Wang et al., 1993). Para o [11C] scans de racloprida, um dos dois exames foi feito após placebo intravenoso (3 cc de solução salina), e o outro foi feito após MP intravenosa (0.5 mg / kg), que receberam 1 min antes de [11C] injecção de raclopride. O estudo foi um desenho cruzado simples-cego. Varreduras dinâmicas foram iniciadas imediatamente após a injeção de 4-10 mCi de [11C] raclopride (atividade específica, 0.5 – 1.5 Ci / μm no final do bombardeamento) e foram obtidos para um total de 54 min. Sangue arterial foi obtido durante todo o procedimento para medir a concentração de inalterado [11C] raclopride no plasma como descrito anteriormente (Volkow et al., 1993a) Para FDG, as medidas foram feitas nas condições basais (sem estimulação) e uma varredura de emissão de 20 minutos foi iniciada 35 minutos após a injeção de 4–6 mCi de FDG, e o sangue arterial foi usado para medir FDG no plasma. Durante o período de captação, os indivíduos permaneceram em posição supina com os olhos abertos em uma sala mal iluminada e o ruído foi reduzido ao mínimo. As taxas metabólicas foram calculadas usando uma extensão do modelo de Sokoloff (Phelps et al., 1979).

Análise de imagem.

Para o [11C] imagens de racloprida, regiões de interesse (ROIs) foram obtidas diretamente do [11C] imagens de racloprida como descrito anteriormente (Volkow et al., 1994a). Resumidamente, selecionamos o ROI em imagens somadas (imagens dinâmicas tiradas de 10 para 54 min) que foram resliced ​​ao longo do plano intercomunitário a partir do qual selecionamos regiões em caudado (CDT), putâmen (PUT), estriado ventral (VS) e cerebelo . Estas regiões foram então projetadas para as varreduras dinâmicas para obter concentrações de C-11 versus tempo, que foram usadas para calcular a K1 (constante de transporte do plasma para o tecido) e o volume de distribuição (DV), que corresponde à medida de equilíbrio da razão entre concentração de tecido e concentração de plasma em CDT, PUT e VS usando uma técnica de análise gráfica para sistemas reversíveis (Logan et al., 1990). A razão entre o DV no estriado e o no cerebelo, que corresponde a Bmax′ /Kd′ + 1 (Kd′ E Bmax′ São a efetiva in vivo constantes na presença de neurotransmissor endógeno e ligação inespecífica), foi usado como uma estimativa de D2/D3 disponibilidade do receptor (Logan et al., 1990). Os efeitos do MP em [11C] ligação de racloprida foram quantificados como variação percentual em Bmax′ /Kd′ Do placebo (variável dependente).

Para as imagens metabólicas, extraímos a ROI usando um método de extração automatizado como descrito anteriormente e amostramos (1) regiões pré-frontais identificadas previamente [córtex orbitofrontal (OFC), giro cingulado (CG), pré-frontal dorsolateral], porque estudos pré-clínicos mostraram que eles regulam a liberação da DA; (2) regiões do estriado (CDT, PUT, VS), porque estes são os principais alvos dos terminais DA; (3) regiões límbicas (amígdala, hipocampo, ínsula), porque também são alvos de terminais DA; e (4) regiões talâmicas, temporais, parietais, occipitais e cerebelares, as quais nós tratamos como regiões de controle (Volkow et al., 2006) Resumidamente, primeiro mapeamos as imagens metabólicas no espaço cerebral padrão do MNI (Montreal Neurological Institute) para eliminar as variações entre os cérebros dos indivíduos. Para realizar os cálculos de ROI, produzimos um mapa que cobria todos os voxels correspondentes para uma determinada região seguindo as coordenadas no software Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) na imagem FDG PET.

Análise estatística.

Os efeitos do MP em K1 e em D2/D3 disponibilidade do receptor (Bmax′ /Kd′) E as diferenças entre os grupos no início e em resposta ao MP foram avaliadas com ANOVA com um fator entre os sujeitos (controle vs alcoólatras) e um fator dentro do sujeito (placebo vs MP). Post hoc t testes foram utilizados para determinar quais das condições diferiam. Avaliar a associação entre as alterações induzidas pelo MP Bmax′ /KdDependent (variável dependente) em CDT, PUT e VS e no metabolismo cerebral regional, foi realizada análise de correlação de Pearson no momento do produto sobre as medidas metabólicas. Para testar as três principais hipóteses do estudo (1) que nos controles, mas não no metabolismo alcoólico nas regiões pré-frontais [GC, OFC, e córtex pré-frontal dorsolateral (DLPFC)] estaria associado com alterações induzidas por MP em Bmax′ /KdDependent (variável dependente), (2) que o MP induziu mudanças no Bmax′ /Kd′ Seria menor em alcoólatras do que controles, e (3) que muda de Bmax′ /Kd′ Em VS estaria associado com os efeitos recompensadores da MP e, assim, as classificações para “gostar de drogas” e “alto” seriam mais baixas em alcoólatras do que nos controles, estabelecemos o nível de significância em p <0.05. Para a análise exploratória para avaliar as correlações entre as mudanças em Bmax′ /KdDependent (variável dependente) e metabolismo nos 11 ROIs que não foram definidos a priori, definimos significância em p <0.005. Para corroborar que as correlações refletiam a atividade regional em vez da atividade metabólica absoluta geral, também avaliamos as correlações nas medidas metabólicas regionais normalizadas (metabolismo regional / metabolismo absoluto do cérebro inteiro). As diferenças nas correlações entre os grupos foram testadas usando um teste geral de coincidências para as regressões.

Porque em estudos anteriores, vimos uma correlação entre as medidas de base de D2/D3 disponibilidade de receptores e metabolismo pré-frontal em usuários de cocaína e metanfetamina (Volkow et al., 1993b, 2001), também avaliamos essas correlações para determinar se uma associação semelhante ocorreu em indivíduos alcoolistas (a significância foi p <0.05).

Resultados

Concentrações plasmáticas de MP

As concentrações plasmáticas (em nanogramas por milímetro) não diferiram entre controles e alcoólatras em 10 min (116 ± 26 x 107 ± 16, respectivamente), 30 min (85 25 x 76 12) ou 45 min (65 15 vs 59 ± 11). A concentração de MP no plasma não se correlacionou com as alterações induzidas pelo MP Bmax′ /Kd′.

Respostas comportamentais à MP

Em ambos os grupos, MP significativamente (p <0.005) pontuações aumentadas em autorrelatos para sentir drogas, alto, inquietação, estimulado, bom uso de drogas, gostar de drogas, não gostar de drogas, desejo por álcool e desejo por tabaco (tabela 2). O efeito de interação foi significativo para a maioria dos auto-relatos de efeitos de drogas (exceto para inquietação e desejo por álcool) (tabela 2). Post hoc t testes revelaram que os efeitos do MP foram significativamente maiores nos controles do que nos alcoólatrasp <0.003), estimulado (p <0.003), sentir droga (p <0.004), boa droga (p <0.04), e gosto de drogas (p <0.04) e foram maiores em alcoólatras por desejo de fumar (p <0.002) e não gosto de drogas (p <0.05).

Tabela 2. 

Efeitos comportamentais da MP endovenosa em controles e indivíduos alcoolistas e F valores para o ANOVA repetido em fatorial para o grupo, a droga e os efeitos de interação

MP aumentou a freqüência cardíaca e a pressão arterial sistólica e diastólica, e esses efeitos não diferiram entre os grupos (dados não mostrados).

Medidas de DA D2/D3 disponibilidade do receptor no início do estudo (placebo)

No início do estudo, não houve diferenças K1 entre grupos no cerebelo, CDT, PUT ou VS (tabela 3). Em contraste, D2/D3 disponibilidade do receptor (Bmax′ /Kd′) Mostrou um efeito de grupo significativo em VS (p <0.007), mas sem diferenças em CDT e PUT. Post hoc t teste mostrou que VS D2/D3 a disponibilidade do receptor foi significativamente menor nos alcoólatras (p <0.05) (tabela 3).

Tabela 3. 

Medidas para K1 e Bmax′ /Kd' para o [11C] imagens de racloprida para controles e para indivíduos alcoólatras para as condições placebo (PL) e MP, juntamente com o p valores para os resultados da ANOVA para o grupo, medicamentos e efeitos de interação

Medidas de DA D2/D3 disponibilidade do receptor após MP (alterações de DA)

ANOVA no K1 medidas revelaram que nem a droga nem os efeitos de interação foram significativos em CDT, PUT, VS ou cerebelo, o que indica que a MP não alterou a entrega do radiotraçador e que não houve diferenças entre os grupos (tabela 3).

MP diminuiu Bmax′ /KdAN, e a ANOVA revelou um efeito significativo de drogas no CDT (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001), e VS (F = 41; p <0.001), o que indica que Bmax′ /Kd′ Foi significativamente reduzido por MP em ambos os grupos FIG. 2, tabela 3). O efeito da interação foi significativo para o PUT (F = 5.5; p <0.03) e VS (F = 13; p <0.001), o que indica que as respostas nessas regiões diferiram entre os grupos. o post hoc t teste revelou que as reduções com MP foram significativamente menores em alcoólatras em PUT (controles, 21% vs alcoólatras, 11%; p <0.03) e VS (controles, 27% vs alcoólatras, 8%; p <0.002) (FIG. 1, tabela 3).

Figura 1. Painel do 

Média das imagens da relação DV (DVR) para [11C] raclopride para os controles (n = 20) e os alcoólatras (n = 20) ao nível do estriado após placebo e após MP. Observe a diminuição na ligação específica (relações DV) com MP e a resposta atenuada ao MP em indivíduos alcoólatras em comparação com os controles.

Avaliar se as mudanças menores em Bmax′ /KdP (PUT e VS) em alcoólatras do que nos controles refletiu seu maior número de fumantes, comparamos os fumantes dos não fumantes separadamente para cada grupo e mostramos o seguinte: (1) os controles que fumaram (n = 3) teve mudanças semelhantes às que não o fizeram (n = 17) em PUT (20 vs 21%, respectivamente) e VS (35 vs 26%, respectivamente); e (2) os alcoólatras que fumaram (n = 16) teve mudanças semelhantes às que não o fizeram (n = 4) em PUT (11 vs 12%, respectivamente) e VS (8 vs 6%, respectivamente).

Embora as amostras sejam muito pequenas para produzir resultados conclusivos, em nenhuma dessas comparações foram Bmax′ /Kd′ Menor em fumantes, o que sugere que as menores mudanças nos alcoólatras não são apenas atribuíveis ao tabagismo.

Metabolismo cerebral regional da glicose e correlação com alterações induzidas pelo MP Bmax′ /Kd′ E com medidas de linha de base de D2 disponibilidade do receptor

Nem o cérebro inteiro (controles, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcoólatras, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) nem o metabolismo regional diferiram entre os grupos (dados não mostrados).

Nos controles, mudanças induzidas por MP Bmax′ /Kd′ Em VS foram negativamente correlacionados com o metabolismo em OFC [área de Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03), e ínsula (r = 0.63; p <0.005). (FIG. 2). Bmax′ /Kd′ As alterações na CDT e PUT foram correlacionadas apenas com o metabolismo no GC (r > 0.51; p <0.03). Em alcoólatras, as correlações entre as mudanças induzidas por MP em Bmax′ /Kd′ E metabolismo regional não foram significativos (FIG. 2). A comparação das inclinações de regressão entre os grupos revelou que as correlações diferiram significativamente em OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05), e ínsula (z = 2.6; p <0.01).

Figura 2. Painel do 

Inclinações de regressão entre alterações percentuais Bmax′ /KdDependent (variável dependente) em VS e atividade metabólica cerebral regional absoluta em OFC (BA 11), CG anterior (BA 32) e DLPFC (BA 9) em controles (círculos preenchidos) e em alcoolistas (círculos abertos). Observe que a porcentagem diminui na ligação específica de [11C] racloprida (Bmax′ /Kd′) Reflete aumentos relativos de DA e, portanto, a regressão transmite uma correlação negativa: quanto menor o metabolismo, maior o DA aumenta.

As correlações com as medidas metabólicas normalizadas (região / metabolismo do cérebro total) foram significativas apenas para as mudanças entre Bmax′ /Kd′ Em VS e OFC (r = 0.62; p <0.006) em controles, mas não em alcoólatras (FIG. 3). Essa correlação diferiu significativamente entre os grupos (z = 2.1; p <0.05).

As correlações com a linha de base Bmax′ /Kd′ (D2 disponibilidade de receptores) e metabolismo regional foram significativos para alcoólatras, mas não para controles no GC (CDT: r = 0.57, p <0.02; COLOCAR: r = 0.59, p <0.01; VS: r = 0.57, p <0.02) e DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; COLOCAR: r = 0.52, p <0.03; VS: r = 0.50, p <0.03).

Correlação entre as alterações induzidas pelo MP Bmax′ /Kd′ E seus efeitos comportamentais e histórias de beber e fumar

Alterações em Bmax′ /Kd′ Em VS correlacionado com alto (r = 0.40; p <0.01), boa droga (r = 0.33; p <0.05), feliz (r = 0.33; p <0.05), inquietação (r = 0.38; p <0.02), e estimulado (r = 0.45; p <0.005); em PUT com alto (r = 0.32; p <0.05), boa droga (r = 0.34; p <0.05), e estimulado (r = 0.46; p <0.005); e em CDT com estimulado (r = 0.32; p <0.05).

Figura 3. Painel do 

Inclinações de regressão entre alterações percentuais Bmax′ /KdDependent (variável dependente) em VS e atividade metabólica normalizada em OFC (cérebro inteiro) em controles (círculos preenchidos) e em alcoólatras (círculos abertos).

Nem o álcool nem as histórias de tabagismo se correlacionaram com as mudanças Bmax′ /Kd′ Quando todos os alcoólatras foram incluídos. No entanto, quando apenas os alcoólatras que fumaram foram analisados, houve uma correlação significativa entre as mudanças Bmax′ /Kd′ E anos de tabagismo (PUT: r = 0.73, p <0.002) e idade de início do tabagismo (PUT: r = 0.63, p <0.009; VS: r = 0.53, p <0.05).

Discussão

Regulação pré-frontal de alterações de DA induzidas por MP em controles, mas não em alcoolistas

Nos controles, mostramos uma associação negativa entre a atividade metabólica absoluta nas regiões pré-frontais (OFC, CG, DLPFC) e as alterações induzidas por MP em Bmax′ /KdEstimate (estimativa de mudanças de DA) em VS e PUT. Além disso, esta correlação permaneceu no OFC após a normalização da atividade metabólica de todo o cérebro, indicando que, pelo menos no OFC, é regionalmente específico. Este achado é consistente com estudos pré-clínicos que documentam a regulação pré-frontal de células DA em VTA e de liberação de DA em NAc (Gariano e Groves, 1988; Murase e outros, 1993).

Em contraste, em alcoólatras, o metabolismo nas regiões pré-frontais não foi correlacionado com as mudanças DA (avaliadas pelas mudanças Bmax′ /Kd′). Isso sugere que, em alcoólatras, a regulação da atividade das células DA por eferentes pré-frontais é interrompida e que sua atividade diminuída de células DA pode representar perda da regulação pré-frontal das vias mesolímbicas de DA. Uma das principais entradas para células DA em VTA são os eferentes glutamatérgicos do córtex pré-frontal (Carr e Sesack, 2000), e há evidências crescentes de que eles desempenham um papel importante no vício (Kalivas e Volkow, 2005). Estudos pré-clínicos também mostraram que a influência do córtex pré-frontal na regulação do comportamento diminui com a administração crônica de medicamentos, contribuindo para a perda de controle no vício (Homayoun e Moghaddam, 2006). Além disso, a interrupção da OFC (região envolvida na atribuição de saliência, cuja ruptura está associada a comportamentos compulsivos) e do CG (região envolvida no controle inibitório, cuja ruptura está associada à impulsividade) é considerada central no processo de dependência (Volkow et al., 2003).

A análise exploratória revelou que, nos controles, as alterações do AD no VS também foram correlacionadas com o metabolismo na ínsula. A ínsula é uma das regiões corticais com a inervação mais densa da DA (Gaspar et al., 1989), e um estudo recente relatando que o dano à ínsula direita estava ligado à interrupção abrupta do tabagismo destaca sua importância no vício (Naqvi et al., 2007).

Diminuição da liberação de DA em indivíduos alcoolistas

Em alcoólatras, MP induziu aumentos de DA muito menores em VS e PUT do que nos controles. MP é um bloqueador DAT, e para um dado nível de bloqueio DAT, as mudanças DA refletem a quantidade de DA espontânea liberada (Volkow et al., 1999). Porque a concentração de MP no plasma, que não diferiu entre os grupos, prediz os níveis de bloqueio do DAT (Volkow et al., 1998, 1999), a resposta embotada ao MP sugere que os alcoólatras têm menor liberação de DA que os controles. Os decréscimos foram mais acentuados em VS (70% menor que os controles), o que corrobora achados anteriores de redução do AD em VS após anfetamina em alcoolistas (50% menor que os controles) (Martinez e outros, 2005). Estes achados também estão de acordo com estudos pré-clínicos mostrando reduções profundas na queima de células DA (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) em VTA e diminuiu DA em NAc (Weiss et al., 1996) após a retirada do álcool crônico. A diminuição da reatividade da via DA VTA – accumbens em alcoólatras poderia colocá-los em risco de consumir grandes quantidades de álcool para compensar esse déficit. De fato, a administração aguda de álcool restaura a atividade de células VTA DA em animais tratados cronicamente com álcool (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).

Os alcoólatras também mostraram um aumento da DA induzido por MP em PUT (47% menor que nos controles). Isso provavelmente reflete o envolvimento de células DA em substantia nigra, que projetam para PUT e estão implicadas no comportamento motor. Os déficits de DA em PUT poderiam explicar a maior vulnerabilidade para sintomas motores extrapiramidais em alcoolistas (Shen, 1984).

Estudos anteriores em usuários de cocaína também documentaram reduções significativas nos aumentos de DA induzidos por MP (50% menor do que os controles) (Volkow et al., 1997), que sugere que a diminuição da atividade das células DA pode refletir uma anormalidade comum no vício.

Respostas reforçadoras reduzidas ao MP intravenoso em alcoolistas

Respostas subjetivas de recompensa ao MP em alcoólatras foram menores do que nos controles. O fato de esses efeitos subjetivos da MP estarem associados com a DA aumenta no VS, sugerindo que as respostas reforçadas à MP refletem a diminuição da atividade celular da ATVD. Na medida em que as células VTA DA, em parte através de sua projeção para NAc, estão envolvidas na modulação das respostas de reforço aos reforços não-fármacos, a atividade diminuída das células DA poderia estar subjacente à sensibilidade reduzida às recompensas de não-álcool em alcoólatras (Wrase et al., 2007).

Comorbidade álcool / nicotina

Em indivíduos alcoólatras que eram fumantes, alterações de DA induzidas por MP foram correlacionadas com suas histórias de tabagismo. Esta associação pode refletir respostas de adaptação comuns ao álcool e tabaco, porque a nicotina crônica também diminui a atividade espontânea de células VTA DA (Liu e Jin, 2004). No entanto, como as mudanças na DA não diferiram entre fumantes e não tabagistas, nem entre fumantes e não-fumantes, é improvável que as reduções da DA fossem atribuíveis apenas ao tabagismo, mas poderiam refletir vulnerabilidades comuns (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).

Linha de base DA D2/D3 medidas de receptores

Linha de base DA D2/D3 a disponibilidade de receptores foi menor nos alcoólatras do que nos controles no VS, o que corrobora a imagem anterior (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) e post mortem (Tupala et al., 2001, 2003) estudos.

Linha de Base D2/D3 A disponibilidade de receptores nos alcoólatras (mas não nos controles) foi associada ao metabolismo em CG e DLPFC. Isso é consistente com as descobertas anteriores em cocaína e em usuários de metanfetamina e em indivíduos com alto risco genético para o alcoolismo, nos quais também relatamos uma associação entre o D estriatal basal.2/D3 disponibilidade do receptor e metabolismo pré-frontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). No entanto, ele contrasta com as correlações entre o metabolismo pré-frontal e as alterações do AD induzidas por MP, que foram significativas para os controles, mas não para os alcoólatras. Isso provavelmente reflete o fato de que eles correspondem a diferentes medidas de neurotransmissão de DA; alterações em Bmax′ /Kd′ Refletir a liberação de DA dos neurônios DA, que é uma função do disparo de células DA e é modulada pela atividade pré-frontal, enquanto D2/D3 A disponibilidade do receptor reflete principalmente os níveis de receptores que, presumivelmente, são modulados por fatores genéticos e epigenéticos, mas, até onde sabemos, não pela atividade pré-frontal. Assim, a associação entre o baseline D2/D3 É provável que os receptores reflictam a modulação dopaminérgica das regiões corticais pré-frontais (Oades e Halliday, 1987). De fato, em alcoólatras, reduções na disponibilidade de D2R em VS têm se mostrado associadas à severidade do desejo por álcool e com maior ativação induzida por estímulo do córtex pré-frontal medial e CG anterior, avaliada por ressonância magnética funcional (Heinz et al., 2004).

Metabolismo regional da glicose cerebral basal

Neste estudo, não mostramos diferenças no metabolismo da glicose cerebral (incluindo o córtex frontal) entre controles e alcoólatras. Isto difere de estudos anteriores, que mostraram reduções no metabolismo frontal em alcoólatras (para revisão, ver Wang et al., 1998). No entanto, porque as reduções no metabolismo cerebral se recuperam significativamente dentro de semanas de desintoxicação (particularmente no córtex frontal) (Volkow et al., 1994b), deixar de ver reduções em nossos assuntos poderia refletir o fato de que eles tinham retirado do álcool pelo menos 30 d antes do estudo.

Limitações

Primeiro porque [18F] FDG, tem uma meia-vida de 120 min, não foi possível fazer o [11C] medidas de raclopride no mesmo dia (10 h são necessárias entre as injeções). No entanto, como as medidas metabólicas cerebrais regionais de referência e as medidas de alterações de DA induzidas por MP são estáveis ​​quando os indivíduos são testados em dias separados (Wang et al., 1999a,b), as correlações provavelmente foram semelhantes se fosse possível testá-las no mesmo dia.

Em segundo lugar, as correlações com CG, DLPFC e ínsula não foram significativas quando a atividade foi normalizada para o metabolismo de todo o cérebro, portanto, nessas regiões, as associações devem ser consideradas preliminares. Além disso, as correlações não implicam necessariamente associações causais nem transmitem direcionalidade e, portanto, não podemos descartar que a associação, em vez de refletir a regulação pré-frontal da liberação de DA, reflete a modulação DA das regiões pré-frontais.

Em terceiro lugar, a linha de base D reduzida2/D3 disponibilidade do receptor quando medida com [11C] raclopride pode reflectir níveis baixos de receptores ou aumento da libertação de DA (Gjedde et al. 2005). No entanto, o fato de que alcoólatras, quando administrados com MP, apresentaram redução da liberação de DA, indica que as medidas iniciais baixas de D2/D3 a disponibilidade de receptores nos alcoólatras se reflete, como relatado anteriormente por estudos pós-morte (Tupala et al., 2003), baixos níveis de D2 receptores.

Finalmente fumar é uma confusão, mas porque ∼90% dos alcoólatras fumam (Batel et al., 1995), nossos achados são clinicamente relevantes para a maioria dos alcoolistas.

Conclusão

Esses resultados são consistentes com a hipótese de uma perda da modulação pré-frontal da atividade das células DA em alcoólatras e de profundas diminuições na atividade da DA nesses indivíduos. A relação entre o aumento do DA na VS e a redução das respostas recompensadoras à MP sugere que as anormalidades da DA podem estar por trás da anedonia experimentada pelos alcoólatras e podem contribuir para o risco de abuso do álcool como um mecanismo para compensar esse déficit. Esses achados sugerem que as intervenções para restaurar a regulação pré-frontal e o déficit de DA poderiam ser terapeuticamente benéficas em alcoolistas.

Notas de rodapé

  • Recebido em julho 25, 2007.
  • Revisão recebida em outubro 2, 2007.
  • Aceito Outubro 2, 2007.

  • Este trabalho foi apoiado em parte pelo Programa de Pesquisa Intramural dos Institutos Nacionais de Saúde - Instituto Nacional sobre Alcoolismo e Abuso de Álcool, pelo Departamento de Energia (Escritório de Pesquisa Biológica e Ambiental, contrato DE-AC01-76CH00016), e pela National Instituto de Saúde Mental Grant MH66961-02. Agradecemos a Donald Warner pelas operações de PET; David Schlyer e Michael Schueller para operações de ciclotrão; David Alexoff e Paul Vaska pelo controle de qualidade das medidas de PET; Colleen Shea, Lisa Muench e Youwen Xu para síntese de radiotraçadores; Pauline Carter pelo cuidado de enfermagem; Karen Apelskog pela coordenação do protocolo; e Linda Thomas para assistência editorial.

  • A correspondência deve ser endereçada à Dra. Nora D. Volkow, Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, 6001 Executive Boulevard, Sala 5274, Bethesda, MD 20892. [email protegido]

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