Biol Psychiatry. 2008 de fevereiro 1; 63(3): 256-262. Publicado on-line 2007 August 23. doi: 10.1016 / j.biopsych.2007.06.003
Sumário
Estudos usando métodos de imagem do cérebro mostraram que a atividade neuronal no córtex orbitofrontal, uma área do cérebro pensada para promover a capacidade de controlar o comportamento de acordo com resultados prováveis ou conseqüências, é alterada em viciados em drogas. Esses achados de imagem humana levaram à hipótese de que características centrais do vício, como o uso compulsivo de drogas e a recaída de drogas, são mediadas, em parte, por mudanças induzidas por drogas na função orbitofrontal. Aqui, discutimos os resultados de estudos de laboratório usando ratos e macacos sobre o efeito da exposição a drogas em tarefas de aprendizagem mediada por orbitofrontal e na estrutura e atividade neuronal no córtex orbitofrontal. Também discutimos os resultados de estudos sobre o papel do córtex orbitofrontal na autoadministração de drogas e recaída. Nossa principal conclusão é que, embora haja evidências claras de que a exposição a drogas prejudica as tarefas de aprendizagem dependentes do orbitofrontal e altera a atividade neuronal no córtex orbitofrontal, o papel exato que essas mudanças desempenham no uso compulsivo de drogas e recaídas ainda não foi estabelecido.
Introdução
A dependência de drogas é caracterizada pela busca compulsiva de drogas e alta freqüência de recaída ao uso de drogas 1-3. Durante décadas, a pesquisa básica sobre dependência de drogas tem sido amplamente dedicada à compreensão dos mecanismos subjacentes aos efeitos agudos de recompensa dos medicamentos 4. Esta pesquisa indica que o sistema de dopamina mesolímbica e suas conexões eferentes e aferentes é o substrato neural para os efeitos recompensadores das drogas de abuso 4-7. Nos últimos anos, no entanto, tornou-se claro que os efeitos agudos das drogas não podem explicar várias características importantes do vício, incluindo recaída ao uso de drogas após a abstinência prolongada e a transição da ingestão controlada de drogas para o uso excessivo e compulsivo de drogas. 8-10.
Com base em várias linhas de evidência, foi hipotetizado que a busca compulsiva de drogas e a recaída de drogas são mediadas em parte por alterações induzidas por drogas no córtex orbitofrontal (OFC) 14-18. A atividade hipermetabólica na OFC tem sido implicada na etiologia dos transtornos obsessivo-compulsivos (TOC) 19-22, e há evidências de que a incidência de TOC em usuários de drogas é maior do que a taxa na população geral 23-25. Estudos de imagem em cocaína 26; 27, metanfetamina 28; Usuários de 29 e heroína 15 revelam metabolismo alterado na OFC e aumento da ativação neuronal em resposta a estímulos associados a drogas 15; 30. Embora seja difícil saber se as alterações metabólicas refletem a função neural aumentada ou interrompida, a sinalização neuronal alterada em pacientes com TOC e dependentes de drogas provavelmente reflete uma integração anormal da entrada de áreas aferentes. Consistente com esta especulação, viciados em drogas, como pacientes com dano OFC 31, não respondem apropriadamente em várias variantes da tarefa de 'jogo' 32-34. Este fraco desempenho é acompanhado pela ativação anormal do OFC 35. Os resultados desses estudos clínicos indicam que a função da OFC é prejudicada em dependentes químicos, mas é importante que esses dados não possam distinguir se as mudanças na função da OFC são induzidas pela exposição ao medicamento ou representam uma condição pré-existente que predispõe os indivíduos à dependência de drogas. Esta questão pode ser abordada em estudos usando modelos animais.
Nesta revisão, primeiro discutimos a função putativa do OFC em orientar o comportamento. Em seguida, discutimos evidências de estudos de laboratório sobre o efeito da exposição a drogas em comportamentos mediados por OFC e na estrutura e atividade neuronal em OFC. Em seguida, discutimos a literatura limitada sobre o papel do OFC na auto-administração de drogas e recaída de drogas em modelos animais. Concluímos que, embora existam evidências claras de que a exposição a drogas cause mudanças duradouras na estrutura e atividade neuronal na OFC e prejudique os comportamentos dependentes de OFC, o papel exato que essas mudanças exercem no uso compulsivo de drogas e na recaída ainda não foi estabelecido. A Tabela 1 fornece um glossário de termos usados em nossa revisão (letras em itálico no texto).
Papel do OFC no comportamento de orientação
Em termos gerais, o comportamento pode ser mediado pelo desejo de obter um resultado particular, que envolve representação ativa do valor desse resultado, ou por hábitos, que ditam uma resposta particular em uma circunstância particular, independentemente do valor ou conveniência (ou indesejabilidade). do resultado. Ampla evidência agora demonstra que um circuito incluindo o OFC é particularmente crítico para promover o comportamento baseado na representação ativa do valor do resultado esperado 36. Esta função é evidente na capacidade dos animais de ajustar rapidamente as respostas quando os resultados previstos mudam 37-39. Em ratos e macacos, essa habilidade é frequentemente avaliada em tarefas de aprendizado de reversão nas quais uma dica que preveja a recompensa se torna preditiva de não recompensa (ou punição) e uma dica que preveja a não recompensa (ou punição) torna-se preditiva de recompensa. Estudos de imagem implicam OFC na aprendizagem de reversão em seres humanos 40-42, e ratos e primatas com danos ao OFC são prejudicados em inversões de aprendizagem, mesmo quando a aprendizagem para os materiais originais está intacta 38; 43-51. Este déficit é ilustrado em ratos na Figura 1A. As lesões de OFC podem perturbar uma função semelhante em tarefas de "jogo" em que indivíduos intactos aprendem a mudar sua resposta por uma dica que inicialmente prevê um valor alto, mas depois prediz um alto risco de perdas 31. Embora seja atualmente um tópico controverso na neurociência cognitiva, há evidências de que o papel do OFC na tarefa de jogos de azar é amplamente explicado pela exigência de aprendizagem de reversão que é inerente ao projeto da maioria das tarefas de jogo 51.
Figura 1
Figura 1
A exposição à cocaína induz déficits de aprendizado de reversão dependentes de OFC que são de magnitude semelhante aos déficits de aprendizagem induzidos por lesões OFC
O envolvimento do OFC na representação do valor dos desfechos previstos pode ser isolado nas tarefas de desvalorização do reforçador, nas quais o valor do desfecho é diretamente manipulado via pareamento com doença ou saciedade seletiva 52. Nesses ambientes, animais normais responderão menos por pistas preditivas após a desvalorização do resultado previsto. Ratos e primatas não humanos com dano ao OFC não mostram este efeito da desvalorização do resultado 37; 38; 53. Esses estudos revelam um déficit específico na capacidade dos animais lesionados por OFC em utilizar uma representação do valor atual do resultado para guiar seu comportamento, particularmente em resposta a estímulos condicionados. Como resultado, o comportamento evocado pelas dicas se torna menos baseado no valor do resultado esperado e, por padrão, mais como um hábito. Embora esses estudos tenham sido feitos em animais de laboratório, estudos de imagem mostraram que respostas BOLD evocadas por estímulos na OFC são altamente sensíveis à desvalorização dos alimentos que elas predicam.t 54. Abaixo, discutimos evidências de que a exposição repetida ao medicamento induz alterações nos marcadores neuronais e moleculares da função no OFC; essas mudanças provavelmente mediam as deficiências observadas nos comportamentos mediados por OFC em animais de laboratório experientes em drogas. Tais mudanças também podem levar, em parte, aos padrões de resposta semelhantes a hábitos evidentes no comportamento de viciados e animais experientes em drogas.
Efeito da exposição ao medicamento no OFC
Permanece uma questão em aberto quais áreas e mudanças no cérebro medeiam a incapacidade dos dependentes de controlar seu comportamento. Uma forma de abordar essa questão é examinar se os comportamentos normais, que dependem de regiões ou circuitos cerebrais específicos, são afetados pela exposição a drogas e relacionar mudanças na aprendizagem normal com o comportamento de busca de drogas em um modelo animal relevante. Se a perda de controle sobre a busca por drogas reflete mudanças induzidas por drogas em determinados circuitos cerebrais, então o impacto dessas mudanças deve ser evidente nos comportamentos que dependem desses circuitos. A este respeito, a exposição a drogas tem mostrado afetar vários comportamentos aprendidos mediados por regiões pré-frontais, amígdala e estriado em ratos 55-58. A exposição a drogas também altera a forma como os neurônios processam informações aprendidas nessas áreas do cérebro. 59. Entre esses estudos, há agora evidências de que a exposição à cocaína interrompe o comportamento guiado por resultados que depende do OFC. Por exemplo, ratos previamente expostos a cocaína durante os dias 60 (14 mg / kg / dia, ip) não modificaram a resposta condicionada após a desvalorização do reforçador aproximadamente 30 mês após a retirada do 1. Ratos experientes em cocaína também respondem impulsivamente quando o tamanho da recompensa e o tempo de recompensa são manipulados em tarefas de escolha vários meses após a retirada 57; 61. Esses déficits são semelhantes aos causados por lesões OFC 62; 37.
A aprendizagem reversa também é prejudicada após a exposição à cocaína. Isto foi demonstrado pela primeira vez por Jentsch e Taylor 64 em macacos que receberam exposição intermitente crónica a cocaína durante os dias 14 (2 ou 4 mg / kg / dia, ip). Esses macacos demoraram mais para adquirir reversões de discriminações de objetos quando testados 9 e 30 dias após a retirada da cocaína. Da mesma forma, descobrimos que ratos expostos anteriormente à cocaína (30 mg / kg / dia ip por 14 dias) exibem desempenho de reversão prejudicado aproximadamente 1 mês após a retirada da droga 65. Conforme ilustrado na Figura 1B, esse déficit na aprendizagem reversa é de magnitude semelhante à dos ratos com lesões OFC 50; 65; 66.
Esse déficit de aprendizado de reversão está associado a uma falha dos neurônios OFC em sinalizar adequadamente os resultados esperados para o 59. Neurônios foram registrados a partir do OFC em uma tarefa semelhante à usada acima para demonstrar deficiências de aprendizagem de reversão; todos os dias os ratos aprenderam uma nova e irrefreável discriminação de odores, na qual responderam a estímulos de odor para obter sacarose e evitar a quinina. Os neurônios OFC, registrados em ratos expostos à cocaína mais de um mês antes, dispararam normalmente para os resultados de sacarose e quinina, mas não conseguiram desenvolver respostas seletivas após a aprendizagem. Em outras palavras, os neurônios nos ratos tratados com cocaína não sinalizaram os resultados durante a amostragem de odores, quando essa informação poderia ser usada para guiar a resposta. A perda deste sinal foi particularmente evidente durante a amostragem da sugestão que previu o resultado aversivo do quinino e foi associada a alterações anormais nas latências de resposta nestes ensaios aversivos. Além disso, após a reversão das associações sinal-resultado, os neurônios OFC em ratos tratados com cocaína com prejuízos duradouros de reversão falharam em reverter sua seletividade de sinalização. Estes resultados são consistentes com a hipótese de que as neuroadaptações induzidas pela cocaína interrompem a função normal de sinalização de resultados da OFC, alterando assim a capacidade do animal de envolver processos adaptativos de tomada de decisão que dependem desta função. 14; 67. Esses resultados também sugerem que a função anormal das OFC observada em dependentes provavelmente reflete alterações induzidas por drogas, em vez de, ou além de, disfunção pré-existente de OFC.
Naturalmente, há riscos substanciais na utilização dos resultados de estudos de lesões para inferir quais áreas são afetadas pela exposição à droga. Os efeitos da exposição ao fármaco não são claramente equivalentes a uma lesão, e os efeitos distais em outras estruturas podem mimetizar bem os efeitos das lesões. No entanto, o trabalho em animais de laboratório demonstra que a exposição ao psicoestimulante causa alterações nos marcadores de função na OFC. Por exemplo, ratos treinados para auto-administrar anfetamina exibem diminuições de longa duração na densidade dendrítica de OFC 68. Além disso, ratos experientes com anfetamina exibem menos plasticidade em seus campos dendríticos no OFC após o treinamento instrumental quando comparados aos controles 68. Notavelmente, esses resultados contrastam com os achados na maioria das outras áreas do cérebro que foram estudadas, incluindo outras partes do córtex pré-frontal, onde a exposição do psicoestimulante normalmente aumenta a densidade da espinha dendrítica, provavelmente refletindo o aumento da plasticidade neuronal. Esses resultados especificam o OFC como uma área que exibe um declínio duradouro na plasticidade - ou a capacidade de codificar novas informações - como resultado da exposição a psicoestimulantes. Consistente com isso, os dependentes de cocaína mostram uma diminuição da concentração de substância cinzenta no OFC 69.
Há várias questões a serem consideradas em relação à relevância dos resultados dos estudos comportamentais revisados acima para a condição humana. Uma questão é que, em todos os estudos revisados acima, os medicamentos foram administrados de forma não contingente, usando regimes de exposição que levam a uma sensibilização psicomotora duradoura 73; 74. Diversos estudos mostraram diferenças importantes nos efeitos da exposição contingente e não contingente a drogas na função e no comportamento do cérebro 75-78. Além disso, há pouca evidência de que a sensibilização psicomotora se manifesta em dependentes crônicos de cocaína ou em macacos com extensa história de auto-administração de cocaína 79. Assim, é importante estabelecer que os déficits nas funções dependentes de COF observados após esquemas de exposição a cocaína não contingentes também são observados em modelos de dependência de drogas que incorporam o uso contingente de drogas (isto é, auto-administração de medicamentos). Consequentemente, relatamos recentemente que ratos treinados para auto-administrar cocaína para 14d para 3 h / d (0.75 mg / kg / infusão) demonstraram um profundo déficit de aprendizado de reversão até três meses após a retirada da droga 80. Conforme ilustrado na Figura 1C, esse déficit de reversão foi semelhante em magnitude ao observado após a exposição não-contingente à cocaína 65 ou após as lesões OFC 50.
Outra questão a considerar é que, em todos esses estudos, os déficits de OFC foram demonstrados em animais de laboratório que estavam abstinentes por algum período de tempo. Como resultado, o curso do tempo e a duração do efeito da exposição ao fármaco na função do OFC é largamente desconhecida. Uma exceção é um estudo realizado por Kantak e seus colegas 81, no qual eles testaram o efeito da exposição contínua à cocaína em uma tarefa 82 guiada por odor dependente de odor da OFC. Esses autores relataram que o comportamento nesta tarefa foi prejudicado por cocaína contingente, mas não não contingente, em ratos que foram testados imediatamente após sessões contínuas de autoadministração de cocaína. Este resultado mostra que a exposição à cocaína pode ter um efeito imediato nas funções dependentes do OFC. Curiosamente, o fracasso da exposição não-contingente à cocaína em comportamentos mediados por OFC neste estudo, em comparação com os relatórios analisados acima, sugere que o impacto da exposição ao fármaco na função de OFC pode aumentar após a retirada do fármaco.
Em conclusão, a exposição à cocaína (seja contingente ou não contingente) leva a déficits de longa duração nos comportamentos dependentes da OFC que são similares em magnitude àqueles observados após as lesões de OFC. A exposição não-contingente à cocaína também leva a mudanças estruturais nos neurônios OFC, provavelmente refletindo a diminuição da plasticidade nesses neurônios, bem como a codificação neuronal anormal na OFC. Em seguida, descrevemos os resultados de estudos que examinaram o papel do OFC na recompensa e recaída de drogas, conforme medido nos modelos 83 de auto-administração de medicamentos e reintegração 84.
Papel do OFC na auto-administração de medicamentos e recaída
Os dados revistos acima indicam que a função do OFC é alterada pela exposição repetida ao medicamento. Uma questão derivada desses dados é o papel que o OFC desempenha na mediação do comportamento de consumo de drogas em modelos animais. Surpreendentemente, poucos trabalhos avaliaram essa questão diretamente. Em um estudo inicial, Phillips et al. 85 relatou que quatro macacos rhesus confiam de forma confiável anfetamina (10-6 M) no OFC. Surpreendentemente, os mesmos macacos não auto-administraram anfetamina no nucleus accumbens, uma área conhecida por estar envolvida nos efeitos recompensadores da anfetamina em ratos 86. Hutcheson e Everitt 87 e Fuchs et al. O 88 relatou que as lesões neurotóxicas de OFC não prejudicaram a aquisição de autoadministração de cocaína sob um esquema de reforço de razão de 1 de taxa fixa em ratos. Hutcheson e Everitt 87 também reportaram que as lesões de OFC não tiveram efeito na curva dose-resposta para cocaína auto-administrada (0.01 a 1.5 mg / kg). Embora seja difícil comparar os estudos com ratos e macacos devido às diferenças na droga usada e nas vias de administração, e diferenças potenciais nas espécies na anatomia OFC 89, os resultados dos estudos com ratos sugerem que a OFC não é crítica para os efeitos recompensadores de si mesmos. cocaína intravenosa administrada. Esta observação é semelhante aos resultados em estudos de aprendizagem normais, que mostram que as lesões de OFC normalmente não têm efeito sobre a aprendizagem para responder por recompensas não medicamentosas numa variedade de configurações 37; 50; 90.
Por outro lado, Hutcheson e Everitt 87 descobriram que o OFC era necessário para os efeitos de reforço condicionados de pistas associadas à cocaína, conforme medido em um esquema de segunda ordem de procedimento de reforço 91; 92. Eles relataram que as lesões neurotóxicas de OFC prejudicaram a capacidade das dicas pavlovianas da cocaína de manter a resposta instrumental. Da mesma forma, Fuchs et al. 88 relatou que a inativação reversível do OFC lateral (mas não medial) com uma mistura de um agonista GABAa + GABAb (muscimol + baclofen) prejudicou os efeitos de reforço condicionados dos sinais de cocaína, medidos em um procedimento discreto de restabelecimento induzido por estímulo. Evidência potencial adicional para o papel do OFC na busca de cocaína induzida por estímulo é que a exposição a estímulos previamente pareados com autoadministração de cocaína aumenta a expressão do gene imediatamente precoce Zif268 (um marcador de ativação neuronal) nesta região 93. Juntos, esses dados indicam que o OFC desempenha um papel importante na mediação da capacidade específica das dicas associadas às drogas para motivar o comportamento de busca de drogas. Tal papel pode refletir o papel anteriormente descrito da OFC na aquisição e uso de associações de resultados-sinal 37; 38; 53. De fato, as lesões de OFC prejudicam a resposta para o reforço condicionado em ambientes não relacionados a drogas 94-96 e também foram relatadas recentemente como afetando a transferência pavloviana para instrumental 90, indicando que o OFC suporta a habilidade de pistas pavlovianas para guiar a resposta instrumental.
Curiosamente, Fuchs et al. 88 relatou um padrão diferente de resultados quando eles fizeram lesões do OFC lateral ou medial antes do treinamento. Eles descobriram que essas lesões pré-treinamento não tiveram efeito sobre a reintegração da cocaína induzida pela cocaína. Como essas lesões foram feitas antes do treinamento de auto-administração, o OFC não estava disponível para participar da aquisição das associações coca-cocaína. Como resultado, os ratos lesionados podem ter aprendido a confiar mais em outras áreas do cérebro que estão envolvidas na cocaína induzida pelo estímulo que busca o 97.
Finalmente, o OFC também parece ser importante para a reinserção induzida pelo estresse da busca por drogas. Estudos anteriores usando um procedimento de reintegração 10; 98 demonstrou que a exposição ao estresse intermitente de choque nas patas reinstaura a busca de drogas após o treinamento para a autoadministração de drogas e a subsequente extinção do 99 de resposta reforçada por drogas; 100. Recentemente, Capriles et al. O 101 comparou o papel do OFC na reintegração induzida pelo estresse e reintegração induzida por injeções de injeção de cocaína. Eles descobriram que a inativação reversível do OFC com tetrodotoxina diminuiu o estresse por choque nas patas, mas não a reintegração da cocaína induzida pela cocaína. Eles também relataram que as injeções do antagonista do receptor do tipo D1, SCH 23390, mas não do antagonista do receptor do tipo D2, raclopride, na OFC bloquearam a reintegração induzida pelo estresse.
Em conclusão, a literatura limitada revisada acima sugere que o OFC provavelmente não medeia os efeitos agudos de recompensa da cocaína auto-administrada, mas está envolvido na capacidade das dicas e estressores de cocaína para promover a busca por drogas. Além disso, os receptores de dopamina do tipo D1 na OFC estão envolvidos na recaída induzida por estresse à procura de cocaína.
Conclusões e direções futuras
Os resultados de estudos usando procedimentos de auto-administração e de reintegração sugerem um papel complexo do OFC na recompensa e recaída de drogas. Nós tiraríamos várias conclusões preliminares desses estudos pré-clínicos. Em primeiro lugar, o OFC não parece desempenhar um papel importante no efeito de recompensa aguda da cocaína ou na recaída induzida pela exposição aguda ao fármaco. Este resultado é consistente com os dados que mostram que o OFC é raramente necessário para os animais aprenderem a responder por recompensa, presumivelmente devido à operação de múltiplos sistemas de aprendizagem paralela 37; 50; 90.
Em segundo lugar, o OFC parece desempenhar um papel importante na capacidade das pistas associadas às drogas de provocar a procura de cocaína. Esses achados estão de acordo com os resultados de estudos de imagem que demonstram uma forte ativação do OFC por estímulos associados à droga 15. As lesões ou a inativação reversível do OFC podem diminuir a procura de droga induzida por sugestão, devido a uma falha em normalmente ativar a informação relativa ao valor esperado do fármaco 36. Uma questão para pesquisas futuras é o curso do tempo das mudanças induzidas por drogas no OFC e se o OFC está envolvido nos aumentos dependentes do tempo na busca de cocaína induzida pelo estímulo após a retirada do 102-104, um fenômeno denominado incubação do desejo.
Terceiro, o OFC também parece ser importante para o restabelecimento da cocaína, induzido pelo estresse. Tem sido relatado que o efeito do estresse do choque sobre a reinserção da procura de cocaína depende da presença de um sinal luminoso de tom discreto 105. Assim, o papel do OFC na mediação da reintegração induzida pelo estresse pode ser secundário ao efeito das manipulações de estresse na resposta controlada pelo estímulo.
É importante enfatizar que nossas conclusões a respeito do papel do OFC na autoadministração de medicamentos e recaída são um tanto especulativas, dados os muito limitados dados. Uma questão a considerar é que a contribuição do OFC para os comportamentos de busca de drogas pode refletir mudanças no OFC causadas pela exposição prévia ao medicamento. Devido a esta consideração, interpretar os efeitos das lesões ou outras manipulações farmacológicas do OFC na busca de drogas induzida por estímulos ou estresse em ratos com uma história de auto-administração de drogas deve ser feito com cautela.
Uma segunda questão, talvez mais fundamental, a considerar é que os modelos animais atuais de autoadministração e recaída de medicamentos podem não ser adequados para avaliar o papel do OFC na dependência de drogas humanas. Além de seu papel geral na mediação de comportamentos guiados por resultados, o OFC parece ser particularmente importante para reconhecer e responder a mudanças nos resultados esperados 38; 43; 50. Isto é particularmente evidente quando os resultados mudam de bom para ruim ou quando eles se tornam atrasados ou probabilísticos 37; 50; 63; 106-108. Aqui revisamos evidências de que essa função específica do OFC é interrompida pela exposição a drogas que causam dependência, levando a uma tomada de decisão impulsiva e mal-adaptativa 57; 58; 61; 62; 64; 65; 80. Dado que o comportamento de procura de drogas em seres humanos é provavelmente a consequência do equilíbrio entre o desejo momentâneo pelo fármaco e a avaliação das consequências tipicamente probabilísticas e muitas vezes retardadas da procura de fármaco, os efeitos dos fármacos na capacidade dos OFC para sinalizar corretamente que os resultados atrasados ou probabilísticos podem estar por trás da incapacidade dos dependentes de abandonar a gratificação imediata e de curto prazo do uso de drogas. Ainda assim, tais efeitos não seriam evidentes na maioria dos modelos atuais de uso e recaída de drogas, que tipicamente não modelam o conflito do adicto entre resultados imediatos e atrasados.
Embora estudos anteriores tenham incorporado procedimentos de punição para avaliar o reforço de drogas 112; 113, só recentemente vários pesquisadores de vício voltaram a esses modelos. Esses pesquisadores relataram que alguns ratos com um extenso histórico de exposição a drogas continuarão a se envolver no comportamento de tomada de drogas quando confrontados com punições ou conseqüências adversas que normalmente suprimiriam o uso de medicamentos ou alimentos levando a 114-116. Procedimentos baseados em punição ou conflito também foram recentemente introduzidos para avaliar a recaída induzida por droga e induzida por drogas para o uso de drogas 117. Estes procedimentos podem ser mais adequados para isolar o papel do OFC na toxicodependência, porque eles modelam mais de perto os papéis conhecidos do OFC no comportamento, bem como o comportamento do toxicodependente humano. Assim, avaliar o papel do OFC em modelos de punição ou conflito é uma área importante de pesquisas futuras. A esse respeito, com base nos achados sobre os déficits de aprendizagem de reversão após a exposição à cocaína, prevemos que as alterações induzidas pela cocaína no funcionamento das OFC estarão associadas à diminuição da capacidade de suprimir a resposta na presença de consequências adversas.
Material suplementar
01
Clique aqui para ver. (27K, doc)
Ir para:
Agradecimentos
A redação desta revisão foi apoiada por R01-DA015718 (GS) e pelo Programa de Pesquisa Intramural do Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas (YS).
Ir para:
Notas de rodapé
Divulgações financeiras: Drs. Schoenbaum e Shaham não têm conflitos de interesse financeiros para divulgar.
Isenção de responsabilidade do editor: este é um arquivo PDF de um manuscrito não editado que foi aceito para publicação. Como um serviço aos nossos clientes, estamos fornecendo esta versão inicial do manuscrito. O manuscrito passará por revisão, composição e revisão da prova resultante antes de ser publicado em sua forma final citável. Observe que, durante o processo de produção, podem ser descobertos erros que podem afetar o conteúdo, e todas as isenções de responsabilidade legais que se aplicam à revista pertencem.
;