Breve auto-administração intermitente de cocaína e abstinência sensibilizam os efeitos da cocaína no transportador de dopamina e aumentam a procura por drogas (2014)

Neuropsychopharmacology. 2015 fev; 40 (3): 728 – 735.

Publicado on-line 2014 Oct 8. Publicado antecipadamente online 2014 Sep 12. doi: 10.1038 / npp.2014.238

PMCID: PMC4289961

Erin S Calipari,^1,² Cody A Siciliano,² Benjamin A Zimmer,^2,³ e Sara R Jones^2,^*

Sumário

Embora paradigmas de sensibilização tradicionais, que resultam em um aumento do comportamento locomotor induzido por cocaína e estouro de dopamina (DA) após injeções repetidas de cocaína, sejam frequentemente usados como modelo para estudar dependência de drogas, efeitos similares têm sido difíceis de demonstrar após cocaína auto-administração. Recentemente, mostramos que o acesso intermitente (IntA) à cocaína pode resultar em aumento da potência da cocaína no transportador DA (DAT); entretanto, os paradigmas tradicionais de sensibilização freqüentemente mostram efeitos aprimorados após os períodos de abstinência / abstinência. Portanto, determinamos um curso de tempo de sensibilização induzida pela IntA, examinando os efeitos de 1 ou 3 dias de IntA, bem como um período de abstinência 7-dia na função DA, potência de cocaína e reforço. Aqui nós mostramos que a potência da cocaína é aumentada após tão pouco quanto 3 dias de IntA e aumentada depois de um período de abstinência.

Além disso, IntA mais abstinência produziu maior liberação evocada de DA na presença de cocaína em comparação com todos os outros grupos, demonstrando que após a abstinência, a capacidade da cocaína de aumentar a liberação de DA e inibir a captação no DAT, dois mecanismos separados para aumentar os níveis de DA, são aprimorados. Finalmente, descobrimos que a sensibilização induzida por IntA do sistema DA resultou em um aumento da eficácia de reforço da cocaína, um efeito que foi aumentado após o período de abstinência de 7 dias. Esses resultados sugerem que a sensibilização do sistema DA pode ter um papel importante nos estágios iniciais do abuso de drogas e pode levar ao aumento da procura e ingestão de drogas que caracterizam a transição para o uso descontrolado de drogas. Dados humanos sugerem que intermitência, sensibilização e períodos de abstinência têm um papel integral no processo de dependência, destacando a importância da utilização de modelos pré-clínicos que integram esses fenômenos e sugerindo que os paradigmas IntA podem servir como novos modelos de dependência humana.

INTRODUÇÃO

Foi demonstrado que o uso repetido de drogas em seres humanos resulta em sensibilização para indicar a disponibilidade de drogas e os efeitos das drogas, os quais são pensados para impulsionar o uso continuado de drogas que leva ao vício; Assim, a compreensão do processo neuroquímico que medeia esses comportamentos pode fornecer informações importantes sobre os mecanismos que impulsionam o processo de dependência (Vezina e Leyton, 2009). Modelos de roedores de sensibilização têm sido sugeridos como sendo um modelo translacional de dependência (Robinson e Becker, 1986; Post, 1980), mas esses paradigmas empregam formas não contingentes de administração, e a sensibilização neuroquímica tem sido difícil de demonstrar com paradigmas contingentes, como a autoadministração intravenosa, que melhor modelam os padrões de abuso humano. Por exemplo, a autoadministração de cocaína com acesso estendido tem mostrado repetidamente reduzir a potência da cocaína no transportador de dopamina (DAT) e produzir tolerância comportamental concomitante (Calipari et al2013a, 2013b, 2013c, 2013d; Calipari et al2014a, 2014b; Ferris et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works., 2012, 2013a, 2013b; Oleson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Hurd et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). As conseqüências comportamentais e neuroquímicas da exposição à cocaína dependem de vários fatores, incluindo frequência de administração, intermitência e abstinência (Jones et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.: Vezina e Leyton, 2009; Bouayad-Gervais et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Calipari et al2013a), que incitou trabalho recente com auto-administração de acesso intermitente (IntA) para explorar efeitos de cocaínaCalipari et al2013d; Quartos et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

IntA é um novo paradigma de auto-administração que restringe a ingestão de cocaína a períodos de acesso curtos (5 min) a cada 30 min (Quartos et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) Recentemente, foi demonstrado que o IntA produz sensibilização dos efeitos da cocaína no DAT, que é a primeira vez que a sensibilização dos efeitos da cocaína no DAT foi observada usando administração contingente (Calipari et al2013d). Embora este trabalho tenha mostrado que a sensibilização dos efeitos da cocaína no DAT ocorreu 24 h após o IntA de 14-dia, o perfil temporal destes efeitos continua a ser determinado. Além disso, nos paradigmas tradicionais de cocaína fornecidos por experimentadores, a intermitência e a privação são aspectos importantes do processo de sensibilização e, muitas vezes, as respostas sensibilizadas à cocaína não são expressas até depois de um período de abstinência (Pierce e Kalivas, 1997; Robinson e Becker, 1986; Post, 1980). Assim, é possível que os aumentos na potência da cocaína que ocorrem imediatamente após a IntA possam incubar durante a abstinência.

O objetivo deste estudo foi determinar o perfil temporal da sensibilização dos efeitos da cocaína no DAT durante os estágios iniciais da auto-administração do IntA, avaliar os efeitos de um período de abstinência na potência da cocaína e a eficácia reforçadora da cocaína. Aqui mostramos que IntA resulta em sensibilização tanto da potência da cocaína quanto da sinalização da dopamina (DA) (Calipari et al2013a, 2013d) Esses efeitos foram observáveis após apenas 3 dias de exposição à auto-administração de cocaína IntA, e um período de abstinência de 7 dias resultou em maior sensibilização dos efeitos da cocaína. As mudanças neuroquímicas foram acompanhadas por mudanças comportamentais, onde os aumentos induzidos por IntA na eficácia de reforço da cocaína foram ainda mais intensificados após um período de abstinência. Aqui, mostramos que a sensibilização induzida por IntA é característica de muitas das consequências comportamentais e neuroquímicas do vício em humanos, sugerindo que os modelos IntA podem servir como um modelo ideal para estudar as mudanças que ocorrem durante a transição para a dependência de cocaína.

MATERIAIS E MÉTODOS

Animais

Ratos machos Sprague-Dawley (375-400; Harlan Laboratories, Frederick, Maryland), mantidos num ciclo de luz / escuridão invertida 12: 12 h (0300 horas de luz desligada; 1500 horas acesas) com comida e água AD Libitum.

Auto-administração

Os ratos foram anestesiados e implantados com cateteres jugulares de demora crônicos, como descrito anteriormente (Calipari et al2013d). Os animais foram alojados individualmente e todas as sessões ocorreram na jaula durante o ciclo ativo / escuro (0900-1500 horas). Os animais foram submetidos a um paradigma de treinamento no qual os animais receberam acesso em uma relação fixa (FR1) a uma alavanca de cocaína, que, ao responder, iniciou uma injeção intravenosa de cocaína (0.75 mg / kg, infundida sobre 4 s). Após cada resposta / infusão, a alavanca foi recolhida e uma luz de estímulo foi iluminada durante um período de tempo limite de 20-s. As sessões de treinamento foram encerradas após um máximo de infusões 20 ou 6 h, o que ocorrer primeiro. Os critérios de aquisição foram caracterizados por injeções de 20 administradas por dois dias consecutivos com intervalos inter-infusões consistentes.

IntA

Durante cada sessão 6-h, os animais tinham acesso a cocaína para as trilhas de cinco minutos 12 separadas por períodos de tempo limite de 25. Dentro de cada sessão 5-min, não houve timeouts a não ser durante cada infusão, e o animal poderia pressionar a alavanca em um programa FR1 para receber uma infusão de 1-s de cocaína (0.375 mg / kg / inf). Os animais receberam 1 ou 3 dias consecutivos de auto-administração IntA antes dos experimentos de voltametria ou limiar. Um grupo separado de animais foi submetido a 3 dias de auto-administração IntA seguido por um período de abstinência 7-dia durante o qual eles não tiveram acesso à alavanca de auto-administração.

Controles

Todos os animais foram comparados com animais de controlo que foram submetidos a cirurgia por cateter e que viviam nas mesmas condições de alojamento que os animais autoadministráveis.

In Vitro Voltametria

Os animais foram mortos para experimentos de voltametria cíclica de varredura rápida na manhã seguinte à última sessão de autoadministração (∼18 h), ou no sétimo dia de abstinência. O tecido foi preparado conforme descrito anteriormente (Calipari et al2013b; Siciliano et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Um microeletrodo de fibra de carbono (Goodfellow Corporation, Coraopolis, PA) (100-200 μM comprimento, 7 μM raio) e eletrodo bipolar estimulante foram colocados no núcleo do NAc. A liberação de DA foi evocada por um único pulso elétrico (350 μA, 4 ms, monofásico) aplicado ao tecido a cada 5 min. A DA extracelular foi registrada aplicando uma forma de onda triangular (−0.4 a + 1.2 a −0.4 V vs Ag / AgCl, 400 V / s). Uma vez que a resposta DA extracelular foi estável, a cocaína (0.03-30 μmol / l) foi aplicada cumulativamente à fatia do cérebro. Para avaliar a cinética da DA e a potência do fármaco, os níveis evocados de DA foram modelados usando a cinética de Michaelis-Menten. Para curvas de concentração-resposta à cocaína, app. K_m, uma medida de afinidade aparente para o DAT, foi usada para determinar mudanças na capacidade da cocaína para inibir a captação de DA.

Limite

Em um grupo separado de animais, o procedimento de limiar foi usado para determinar as mudanças induzidas pela IntA na autoadministração de cocaína. O procedimento de limiar foi realizado antes da IntA e depois novamente após 3 dias de IntA ou após 3 dias de IntA e um período de abstinência 7-dia. O procedimento de limiar é uma abordagem de economia comportamental para avaliar o consumo / procura de drogas e reforçar a eficácia. O procedimento limiar consiste em dar aos ratos acesso a uma série decrescente de doses unitárias de 11 de cocaína (421, 237, 133, 75, 41, 24, 13, 7.5 e 4.1 μg / injeção) disponíveis em um agendamento FR2.4 de reforço. Cada dose está disponível para 1.3 min, com cada caixa apresentada consecutivamente na sessão 1-min. Os animais realizaram este procedimento por 10 dias consecutivos e a média de resposta foi calculada para derivar os valores usados. A conclusão do procedimento produz uma curva dose-resposta dentro da sessão, mostrada na Figura 110a. Durante as caixas iniciais do procedimento, quando a dose é alta, o animal é capaz de obter um nível preferido de ingestão de cocaína com resposta mínima. À medida que a dose é reduzida através das caixas, o animal deve aumentar a resposta para manter uma ingestão consistente, até que a dose se torne baixa o suficiente para que os níveis preferidos de cocaína não possam ser mantidos e a resposta diminua. Mudanças na resposta através da curva dose-resposta podem ser analisadas usando princípios econômicos comportamentais, como descrito abaixo.

A análise econômica comportamental foi utilizada para determinar os parâmetros de preço máximo pago (P_max) e consumo a um preço minimamente restritivo (Q₀), conforme descrito anteriormente (Oleson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Oleson e Roberts, 2009; Oleson e Roberts, 2012). Resumidamente P_max e Q₀ os valores foram derivados matematicamente usando uma curva de demanda. As curvas de demanda foram geradas pela ingestão de animais individuais de ajuste de curva usando uma equação: log (Q) = log (Q₀)+k × (e-α × Q₀ × C−1) (Hursh e Silberberg, 2008; Christensen et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Nesta equação, P_max foi determinado como sendo o preço unitário em que a primeira inclinação do ponto derivado da função = −1 (Hursh and Winger, 1995). O valor que k foi definido para 2 para todos os animais, enquanto Q₀ e α, que representam a aceleração da função em resposta à mudança de preço, foram estimados para alcançar o melhor ajuste (Hursh e Silberberg, 2008; Christensen et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Essas medidas são explicadas em detalhes abaixo.

Q₀: Q₀ é uma medida do nível preferido de consumo de cocaína pelos animais. Isso pode ser medido quando a dose é alta e a cocaína está disponível com baixo esforço ou um preço minimamente restritivo. Este nível preferencial de consumo é estabelecido nas caixas iniciais do procedimento de limite.

P_max: O preço é expresso como as respostas emitidas para obter 1 mg de cocaína, assim como a dose é diminuída em cada bin consecutivo do procedimento limite, aumentos de preços. Conforme a sessão progride, os animais devem aumentar a resposta na alavanca ativa para manter a ingestão estável. P_max é o preço pelo qual o animal não emite mais respostas suficientes para manter a ingestão e o consumo diminui. Assim, animais com maior P_max aumentará a resposta para manter os níveis de cocaína mais longe na curva dose-resposta; em outras palavras, eles pagarão um preço mais alto pela cocaína. Trabalhos anteriores demonstraram que P_max está altamente correlacionado com pontos de quebra em um programa de reforço progressivo, confirmando que o procedimento limiar avalia com precisão a eficácia de reforço (Oleson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Calculando K_i Valores

Constantes de inibição (K_i) foram determinados traçando os perfis de concentração-efeito linear e determinando a inclinação da regressão linear. O K_i foi calculado pela equação K_m/inclinação.

Estatísticas

O Graph Pad Prism (versão 5, La Jolla, CA, EUA) foi usado para analisar estatisticamente conjuntos de dados e criar gráficos. Os dados são apresentados como média ± SEM e porcentagem, salvo indicação em contrário. Dados de voltametria de linha de base e K_i os valores foram comparados usando uma análise de variância unidirecional (ANOVA). Quando os principais efeitos foram obtidos (P<0.05), as diferenças entre os grupos foram testadas usando um Tukey post hoc teste. Dados de liberação e dados obtidos após perfusão de cocaína foram submetidos a uma ANOVA two-way com grupo experimental e concentração de droga como os fatores. As diferenças entre os grupos foram testadas usando um Bonferroni post hoc teste. Análises correlacionais foram usadas para avaliar a associação da liberação de DA na presença de droga com potência de cocaína, medida por ambos os aplicativos. K_m e K_i. Os coeficientes de correlação de Pearson foram usados para medir a força da correlação. P_max e Q₀ os valores foram analisados pré e pós IntA foram comparados usando um Student pareado t-teste. Todos p-valores de <0.05 foram considerados estatisticamente significativos.

RESULTADOS

Aumento da liberação DA estimulada e V_max após 3-Day IntA são aumentados por um período de abstinência

Uma ANOVA de um fator indicou um efeito principal do grupo de auto-administração na liberação de DA estimulada (F_{3, 27}= 6.17, p<0.01; Figura 1a). Embora a liberação não tenha sido significativamente elevada após 1 ou 3 dias de auto-administração de cocaína IntA, Tukey post hoc A análise revelou que a liberação estimulada foi elevada após um IntA de 3 dia com um período de abstinência 7-dia, em comparação com os controles (q= 5.24, p<0.01), 1 dia de IntA (q= 4.99, p<0.01) e 3 dias de IntA (q= 4.16, p

Figura 1

O acesso intermitente (IntA) à autoadministração de cocaína altera a cinética do sistema de dopamina pré-sináptica. (a) liberação de dopamina (DA) estimulada em μM entre os grupos. Os animais foram submetidos a auto-administração de cocaína IntA por 1 ou 3 dias. Um grupo foi dado ...

Uma ANOVA unidirecional indicou um efeito principal do grupo de autoadministração V_max (F_{3, 27}= 11.24, p<0.0001; Figura 1b). Tukey post hoc A análise revelou que a taxa máxima de captação foi elevada no grupo IntA 3 dia, em comparação com os controles (q= 4.85, p<0.05) e 1 dia de IntA (q= 4.31, p<0.05). Além disso, um período de abstinência de 7 dias após o período de auto-administração de 3 dias resultou em aumento da captação em relação aos controles (q= 6.83, p<0.001) e 1 dia de IntA (q= 6.37, p<0.001), no entanto, a captação não foi significativamente diferente do grupo de auto-administração de 3 dias que não teve período de abstinência.

O aumento da potência de cocaína após o 3-Day IntA é adicionalmente aumentado por um período de abstinência do dia 7

Uma ANOVA repetida de duas vias revelou um efeito principal da história de autoadministração na potência da cocaína (F_{4, 100}= 12.68, p<0.001; Figura 2a). Embora não tenha havido diferença significativa entre os animais IntN de 1 e os animais controle, Bonferroni post hoc A análise revelou que a autoadministração de cocaína com IntA por 3-dia resultou no aumento da potência da cocaína em comparação com os animais de controlo no 10 μM (t= 2.93, p<0.05) e 30 μM (t= 5.54, p<0.001) concentrações. Além disso, a autoadministração de cocaína IntA de 3 dias resultou no aumento da potência da cocaína em comparação com animais IntA de 1 dia a 10 μM (t= 3.53, p<0.01) e 30 μM (t= 6.11, p<0.001) concentrações. Os animais que foram submetidos à auto-administração de cocaína IntA de 3 dias e a um período de abstinência de 7 dias aumentaram a potência da cocaína em comparação com os animais de controle nos 10 μM (t= 4.60, p<0.001) e 30 μM (t= 11.44, p<0.001) concentrações; Animais IntA de 1 dia a 10 μM (t= 4.39, p<0.001) e 30 μM (t= 10.64, p<0.001) concentrações; e animais IntA de 3 dias a 30 μM (t= 5.35, p<0.001) concentração.

Figura 2

A autoadministração de acesso intermitente (IntA) resulta em sensibilização aos efeitos neuroquímicos da cocaína. (a) Curvas dose-resposta de cocaína cumulativa (0.3-30 μM) em fatias contendo o núcleo nucleus accumbens. Cocaína ...

K_i ï¿½uma medida da concentraï¿½o de fï¿½maco que reduz a incorporaï¿½o a 50% do seu valor nï¿½ inibido; assim, uma diminuição em K_i é indicativo de maior potência. Um one-way ANOVA revelou um efeito principal significativo do grupo em K_i (F_{3, 28}= 13.96, p<0.0001; Figura 2b). Tukey post hoc análise revelou que K_i foi reduzida no grupo IntN de 3-dia em relação aos controles (q= 5.58, p<0.01) e IntA de 1 dia (q= 4.18, p<0.05). Um período de abstinência de 7 dias resultou em uma redução adicional de K_i em relação aos controles (q= 8.09, p<0.001) e IntA de 1 dia (q= 6.88, p

Aumentos induzidos por cocaína no DA Release são melhorados após a IntA e a abstinência

Além de determinar os efeitos da cocaína diretamente no DAT após IntA e abstinência, também avaliamos os efeitos da auto-administração de cocaína nos aumentos induzidos pela cocaína na liberação estimulada de DA no núcleo NAc. Uma ANOVA de dois fatores revelou um efeito principal da concentração de cocaína na liberação de DA estimulada (F_{5, 26}= 38.31, p<0.001; Figura 3a). Além disso, houve um efeito principal da história de auto-administração na liberação de DA estimulada (F_{3, 26}= 7.19, p<0.001). Bonferroni post hoc análise revelou aumentos significativos nos aumentos induzidos pela cocaína na liberação de DA após IntA mais abstinência no 0.3 (p<0.001), 1 (p<0.001), 3 (p<0.001) e 10 μM (p<0.001) concentrações em comparação com os animais de controle. Além disso, houve aumentos na liberação de DA induzida por cocaína após IntA mais abstinência em comparação com a auto-administração IntA de 1 dia em 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01), 3 (p<0.05) e 10 μM (p<0.05) concentrações. Finalmente, houve aumentos na liberação de DA induzida por cocaína após IntA mais abstinência em comparação com IntA de 3 dias em 0.3 (p<0.05), 1 (p<0.01) e 3 μM (p<0.01) concentrações. Além disso, houve uma interação concentração-auto-administração significativa (F_{15, 26}= 7.19, p

Figura 3

A liberação de dopamina (DA) induzida por drogas é aumentada após acesso intermitente (IntA) e abstinência. (a) Liberação de DA estimulada, medida em todas as concentrações de cocaína para controle, 1-dia IntA, 3-dia IntA e 3-dia IntA com um período de abstinência 7-dia. ...

Potência de cocaína não está correlacionada com medidas de liberação

A fim de confirmar que as diferenças na liberação estimulada não estavam impulsionando as mudanças induzidas pela IntA na potência da cocaína no DAT, correlacionamos a liberação de DA estimulada na presença de cocaína com K_i (Figura 3b). Descobrimos que a liberação estimulada na presença de cocaína não se correlacionou com a inibição da captação (Controle, r= −0.48, NS; IntA 1 day, r= −0.55, NS; IntA 3 dias, r= 0.07, NS; IntA 7 dias de folga, r= 0.06, NS), indicando que a magnitude da liberação evocada não é um fator significativo que influencia a inibição de captação e que os dois são, de fato, fenômenos separados.

O aumento da eficácia de reforço da cocaína após IntA foi aumentado após um período de abstinência do dia 7

Para determinar os efeitos da sensibilização induzida pela IntA do sistema DA e da potência da cocaína na eficácia reforçadora da cocaína, um grupo separado de animais realizou o procedimento de limiar em dois momentos, uma vez após a aquisição da resposta à cocaína (Figura 4a, painel esquerdo, animal representativo) e novamente após ou 3 dias de IntA sozinho ou 3 dias de IntA mais um período de abstinência de 7-dia (Figura 4a, painel direito, animal representativo). No grupo IntA de 3 dias, um aluno t-teste revelou um aumento significativo P_max postar IntA em comparação com a linha de base (t₉= 2.21, p<0.05; Figura 4b), indicando que IntA aumenta a eficácia de reforço da cocaína. Da mesma forma, um aluno t-teste revelou um aumento significativo P_max após 3 dias de IntA mais um período de abstinência de 7-dias (t₆= 3.11, p<0.05; Figura 4c) Além disso, um aluno t-teste revelou que o aumento de P_max foi significativamente maior no grupo de abstinência 7-dia, indicando que os aumentos da eficácia reforçadora da cocaína aumentam durante um período de abstinência (t₁₅= 2.25, p<0.05; Figura 4d).

Figura 4

O reforço da cocaína é aumentado pelo acesso intermitente (IntA) e reforçado pela abstinência. Efeitos do IntN de dia 3 e do IntA de dia 3 mais 7 dias de abstinência P_max (b-d) e consumo de cocaína a um preço minimamente restritivo (Q₀; por exemplo) ...

Consumo de cocaína é reduzido após IntA e abstinência

Além de determinar a eficácia reforçadora da cocaína, o procedimento limiar também mede Q_0, uma medida de consumo. No grupo IntN de 3-day, não houve alteração na Q₀ (Figura 4e), indicando que, embora o IntA aumente P_max, não altera a dose preferida que o animal irá consumir. Por outro lado, um aluno t-teste revelou uma diminuição significativa Q₀ (t₆= 3.80, p<0.01; Figura 4f) após 3 dias de IntA mais um período de abstinência de 7 dias. Uma comparação entre grupos revelou que os animais que receberam um período de abstinência 7-dia mostraram uma maior redução Q₀ do que os animais IntA sem abstinência (t₁₃= 1.78, p<0.05; Figura 4g) Foi demonstrado anteriormente que quando a droga está disponível em um requisito de baixa resposta, os animais titulam sua ingestão em torno de um nível de cocaína cerebral preferencial, considerado como determinado pelos efeitos subjetivos do composto. Como os efeitos subjetivos da cocaína dependem do sistema DA, a sensibilização dos efeitos da cocaína na neurotransmissão da DA faz com que os animais titulem em torno de um nível inferior.

Juntos, esses dados indicam que a IntA altera as propriedades de reforço da cocaína tanto em relação à motivação quanto ao consumo, e que a magnitude desses efeitos é reforçada por um período de abstinência.

DISCUSSÃO

Este estudo demonstra que a autoadministração intermitente de cocaína resulta em alterações neuroquímicas distintas que afetam não apenas a função do sistema DA, mas também a potência e a eficácia reforçadora da cocaína. Tem havido um grande trabalho visando alinhar a auto-administração de roedores com a patologia da dependência humana, incluindo paradigmas de escalação, resposta punida e extinção / reintegração / recaída (Ahmed e Koob, 1999, 1998; Jonkman et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Shaham et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Destacamos aqui a importância do perfil temporal da autoadministração de cocaína e a consideração dos períodos de abstinência na escolha de um modelo translacionalmente relevante, pois os mecanismos compensatórios associados à exposição ao medicamento são altamente dependentes tanto do padrão de autoadministração como da abstinência. Como os modelos de roedores não podem abranger todos os aspectos da toxicodependência humana, é particularmente importante selecionar modelos que modelem com precisão os aspectos discretos dos processos. Padrões intermitentes de autoadministração de cocaína são características dos padrões de consumo humano e o modelo IntA fornece um novo paradigma para estudos contingentes sobre a sensibilização que ocorre dentro do processo de dependência humana.

Em nosso trabalho anterior, e em muitos modelos de autoadministração de cocaína atualmente aceitos, a ênfase foi colocada em maximizar a ingestão de um animal, com o pensamento de que mais ingestão resulta em maiores efeitos neuroquímicos e modela com mais precisão o perfil do abuso de cocaína humana. Aqui, demonstramos que esse não é o caso, pois uma ingestão elevada e contínua não é necessária para produzir efeitos neuroquímicos robustos. A sensibilização da potência da cocaína no DAT, observada no estudo atual, é oposta à diminuição bem documentada da potência da cocaína após auto-administração de cocaína de acesso prolongado (Hurd et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.; Ferris et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works., 2012, 2013a, 2013b; Calipari et al2013c, 2013d; Calipari et al2014ae sugere que a cocaína é mais eficaz na elevação do DA no núcleo NAc após um breve uso intermitente, e que um período de abstinência aumenta os efeitos. O núcleo do NAc está envolvido na reintegração da busca de drogas após períodos de abstinência (Millan et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), e o aumento do poder da cocaína nessa região pode promover o aumento dos efeitos recompensadores e reforçadores da cocaína, potencialmente levando a um maior risco de ingestão compulsiva ou viciante de cocaína. De fato, mostramos que a motivação para autoadministrar cocaína aumenta significativamente após a IntA. Assim, é possível que o uso intermitente de cocaína em humanos resulte em uma resposta de cocaína sensibilizada que promova a transição para uso e dependência sustentados.

Foi sugerido que os humanos administram cocaína em um padrão intermitente, em vez de manter níveis estáveis, destacando a importância de determinar as consequências neuroquímicas e comportamentais dos efeitos da cocaína quando administrada em um padrão semelhante (Beveridge et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Modelos pré-clínicos tradicionais de dependência de cocaína usando paradigmas de autoadministração dependem do acesso prolongado à cocaína por muitos dias. A escalada durante a auto-administração de longa duração (LgA) tem sido postulada para modelar a mudança do uso de drogas recreativas para o vício (Koob e Le Moal, 1997). No entanto, a ingestão sustentada de cocaína associada à LgA pode não modelar com precisão os padrões de consumo humano e produz consequências neuroquímicas opostas, em comparação com a IntA (Calipari et al2013a) Aqui, mostramos que IntA por apenas 3 dias foi suficiente para aumentar as taxas de absorção e a capacidade da cocaína de inibir o DAT. IntA também produziu aumentos concomitantes na eficácia de reforço da cocaína, sugerindo que o uso intermitente de cocaína leva ao uso subsequente da droga, potencializando o processo que leva ao vício. Esta descoberta, emparelhada com o aumento da motivação para administrar cocaína após 7 dias de abstinência, sugere que os animais se tornam mais sensíveis aos efeitos da cocaína em geral após IntA e abstinência. O aumento da potência da cocaína no NAc provavelmente leva ao aumento da eficácia de reforço da cocaína após IntA. Na verdade, aqui mostramos que em momentos em que a potência da cocaína é aumentada, P_max, uma medida de eficácia reforçada, também é aumentada. Além disso, porque o esforço que um animal está disposto a gastar para obter drogas (P_max) aumenta durante a retirada, essas adaptações podem ter um papel na recaída após longos períodos de abstinência.

Em relação à recaída, o uso sustentado de alto nível de cocaína por longos períodos de tempo não é freqüentemente observado em dependentes de cocaína, mas sim usuários de cocaína circulam entre períodos repetidos de abuso de cocaína seguidos de abstinência e recaída (Cohen e Sas, 1994) Este padrão de uso destaca a importância de compreender as mudanças neuroquímicas que ocorrem durante o período de abstinência. IntA seguido por um período de abstinência de 7 dias resultou em maior sensibilização de (1) aumento induzido por cocaína da liberação evocada de DA, (2) potência da cocaína no DAT e (3) a eficácia de reforço da cocaína, em comparação com IntA sozinho . Os efeitos da cocaína na liberação evocada de DA não foram relacionados às mudanças na inibição da captação, conforme demonstrado pela falta de correlação entre as duas medidas. Foi demonstrado que aumentos induzidos pela cocaína na liberação de DA ocorrem anteriormente por meio de um mecanismo dependente da sinapsina e são independentes da capacidade da cocaína de inibir a DAT (Venton et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.) Aqui, mostramos que IntA aumenta os efeitos da cocaína no DAT, bem como seus efeitos na liberação de DA exocitótica, e a liberação induzida pela cocaína e a inibição de captação aumentada podem agir sinergicamente para aumentar os níveis de DA e conduzir a motivação aumentada para administrar cocaína neste momento . Os efeitos de um período de abstinência sobre os efeitos neuroquímicos e comportamentais da cocaína são consistentes com muitos in vivo estudos, demonstrando que os paradigmas de sensibilização à cocaína fornecidos pelo experimentador com períodos de abstinência / abstinência resultam no aumento do estimulante da DA induzida pela cocaína, medido por microdiálise (Kalivas e Duffy, 1993; Parsons and Justice, 1993; Robinson e Becker, 1982; Robinson et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Além disso, observamos um aumento do reforço de cocaína após a IntA e a retirada, e é possível que as mudanças na potência da cocaína e aumento induzido pela cocaína na liberação de DA evocada possam convergir para impulsionar os efeitos reforçados da cocaína e recaída após a retirada.

Em humanos, postula-se que uma história de abuso de drogas esteja associada a uma maior ativação do corpo estriado ventral por estímulos associados a drogas, e a duração do abuso de drogas está positivamente correlacionada com a magnitude da ativação (Prisciandaro et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Aqui mostramos que, após um histórico de 3 dias de auto-administração de cocaína IntA, a liberação de DA evocada permaneceu inalterada. No entanto, um período de abstinência 7-day após IntA resultou em aumento da liberação de DA estimulada, na ausência de cocaína, em comparação com os controles. O aumento da liberação de DA pode apontar para aumentos no pool DA liberável, o que pode melhorar a liberação durante eventos de sinalização fásica. O aumento da liberação durante o disparo dos neurônios fásicos DA em resposta a estímulos no ambiente poderia levar a associações aprimoradas de estímulo-recompensa e facilitar a recaída após períodos de abstinência (Ostlund et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.).

Este trabalho destaca a importância de escolher modelos clinicamente relevantes e translacionais para aspectos específicos do abuso de drogas em humanos. Embora a LgA possa servir como um modelo melhor para a tolerância que se desenvolve após a ingestão crônica de cocaína pesada em humanos, a IntA modela melhor a sensibilização para aspectos motivacionais do abuso de drogas, bem como respostas sensibilizadas a pistas que predizem a disponibilidade de drogas. Tomados em conjunto, estes dados mostram que a intermitência e a retirada têm papéis essenciais na determinação das consequências neuroquímicas e comportamentais da autoadministração de cocaína. Sugere-se que, em humanos, o uso de drogas ocorre sob condições de disponibilidade limitada, o que pode levar os indivíduos a administrar drogas em um padrão intermitente (Ahmed et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.), e a literatura humana disponível suporta essas afirmações. Além disso, os efeitos neuroquímicos e comportamentais da cocaína em seres humanos são sensibilizados por longos períodos, até anos, após abuso de drogas, e são pensados para conduzir os ciclos intermitentes de recaída e administração de drogas que são características da dependência de estimulantes (Prisciandaro et albordados escolares americanos dos séculos XVIII, XIX e XX, bandeiras regimentais da Guerra Civil e bandeiras e estandartes de campanhas políticas do século XIX. Virginia é membro da Art Conservators Alliance e Fellow do American Institute for Conservation of Historic and Artistic Works.). Assim, como o perfil temporal da administração de cocaína e os períodos de abstinência têm efeitos profundos sobre as conseqüências neuroquímicas e comportamentais da administração de cocaína, os modelos de abuso de cocaína devem levar em consideração os padrões de administração de cocaína por dependentes humanos. Juntos, os dados humanos demonstram que a intermitência, a sensibilização e os períodos de abstinência e recaída convergem para promover o processo de dependência, destacando a importância de considerar esses aspectos na determinação dos modelos pré-clínicos mais relevantes para a translação.

FINANCIAMENTO E DIVULGAÇÃO

Este trabalho foi financiado por concessões NIH R01 DA024095, R01 DA030161, R01 DA014030, P50 DA006634 (SRJ), T32 DA007246 e F31 DA031533 (ESC), e T32 AA007565 (CAS). Os autores declaram não haver conflito de interesses.

Agradecimentos

Gostaríamos de agradecer à Dra. Amanda Gabriele por sua ajuda com os estudos de autoadministração no manuscrito atual.

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