Comentários: Como estudos anteriores, os exames do cérebro revelaram mudanças estruturais semelhantes às do vício em pessoas com vício em internet. Anormalidades na substância branca e cinzenta também são encontradas em pessoas com dependência de drogas.
BACKGROUND
O distúrbio do vício em internet (IAD) está se tornando um sério problema de saúde mental em todo o mundo. Estudos anteriores sobre DAI foram principalmente focados em exames psicológicos associados. No entanto, existem poucos estudos sobre a estrutura e função cerebral sobre a DAI. Neste estudo, usamos imagens de tensores de difusão (DTI) para investigar a integridade da substância branca em adolescentes com DAI.
Metodologia / Principais Descobertas
Dezessete indivíduos IAD e dezesseis controles saudáveis sem IAD participaram deste estudo. A análise de todo o cérebro através de voxels de anisotropia fracionada (FA) foi realizada por estatísticas espaciais baseadas em trato (TBSS) para localizar regiões anormais da substância branca entre os grupos. O TBSS demonstrou que o IAD tinha AF significativamente menor do que os controles em todo o cérebro, incluindo a substância branca órbito-frontal, corpo caloso, cíngulo, fascículo fronto-occipital inferior e radiação corona, cápsulas internas e externas, embora não exibindo áreas de AF superior. A análise de volume de interesse (VOI) foi usada para detectar mudanças nos índices de difusividade nas regiões que mostram anormalidades de AF. Na maioria dos VOIs, as reduções de FA foram causadas por um aumento na difusividade radial, enquanto nenhuma alteração na difusividade axial. A análise de correlação foi realizada para avaliar a relação entre AF e medidas comportamentais dentro do grupo IAD. Correlações significativamente negativas foram encontradas entre os valores de AF no joelho esquerdo do corpo caloso e a Tela para Transtornos Emocionais Relacionados à Ansiedade Infantil, e entre os valores de AF na cápsula externa esquerda e a escala de vício em Internet de Young.
Conclusões
Nossos achados sugerem que a DAI demonstrou reduções generalizadas da FA nas principais vias da substância branca e que essa estrutura anormal da substância branca pode estar ligada a algumas deficiências comportamentais. Além disso, a integridade da substância branca pode servir como um potencial novo alvo de tratamento e a AF pode ser um biomarcador qualificado para entender os mecanismos neurais subjacentes da lesão ou para avaliar a eficácia de intervenções precoces específicas na DAI.
Citação: Lin F, Zhou Y, Du Y, Qin L, Zhao Z, et al. (2012) Integridade anormal da matéria branca em adolescentes com transtorno do vício em Internet: um estudo de estatísticas espaciais baseado em tratos. PLoS ONE 7 (1): e30253. doi: 10.1371 / journal.pone.0030253
Editor: Martin Gerbert Frasch, Université de Montréal, Canadá
Recebido: 4 de outubro de 2011; Aceito: 15 de dezembro de 2011; Publicado: 11 de janeiro de 2012
Copyright: © 2012 Lin et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos da Creative Commons Attribution License, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.
Financiamento: Este trabalho foi parcialmente financiado pela Fundação de Ciências Naturais da China (nºs. 30800252 e 20921004), Programa Nacional de Pesquisa Básica da China (Programa 973) Subsídio nº 2011CB707802 e o Programa de Inovação de Conhecimento da Academia Chinesa de Ciências e Excelente Doutorado Programa de Teses da Academia Chinesa de Ciências. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicação ou preparação do manuscrito.
Conflitos de interesses: Os autores declararam que não existem conflitos de interesses.
* E-mail: [email protegido] (JX); [email protegido] (HL)
# Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.
O transtorno de dependência da Internet (IAD), também chamado de uso problemático ou patológico da Internet, é caracterizado pela incapacidade de um indivíduo de controlar seu uso da Internet, o que pode eventualmente resultar em sofrimento acentuado e deficiências funcionais da vida em geral, como desempenho acadêmico, social interação, interesse ocupacional e problemas comportamentais [1]. A descrição referente à DAI baseia-se na definição de dependência de substância ou jogo patológico, que compartilha propriedades de dependência de substância como preocupação, modificação de humor, tolerância, abstinência, sofrimento e prejuízos funcionais. [2], [3]. Com o crescente número de usuários da Internet, o problema da DAI tem atraído atenção considerável de psiquiatras, educadores e do público; portanto IAD está se tornando um grave problema de saúde mental em todo o mundo [4], [5], [6].
Os estudos atuais sobre DAI focaram em resumos de casos, componentes comportamentais, consequências negativas na vida diária, juntamente com diagnóstico clínico, epidemiologia, fatores psicossociais associados, controle de sintomas, comorbidades psiquiátricas e resultados de tratamento. [7], [8], [9], [10], [11]. Esses estudos são baseados principalmente em questionários psicológicos auto-relatados e relatam consistentemente que o uso excessivo da internet pode exercer efeitos potenciais sobre os problemas psicológicos e cognitivos dos indivíduos.
Até o momento, poucos estudos de neuroimagem foram realizados para investigar as alterações estruturais e funcionais do cérebro associadas à DAI. Um estudo prévio de morfometria baseada em voxel (VBM) relatou diminuição da densidade de substância cinzenta no córtex cingulado anterior esquerdo, córtex cingulado posterior, ínsula e giro lingual de adolescentes IAD [12]. Yuan e seus colegas descobriram que os indivíduos IAD tiveram múltiplas mudanças estruturais no cérebro, e tais mudanças se correlacionaram significativamente com a duração do vício na Internet. [13]. Um estudo de ressonância magnética funcional em estado de repouso (fMRI) demonstrou que estudantes universitários IAD aumentaram a homogeneidade regional em várias regiões do cérebro, incluindo cerebelo, tronco cerebral, lobo límbico, lobo frontal e lobo apical [14]. Dois estudos de fMRI relacionados à tarefa de indivíduos com vício em jogos online indicaram que a ativação induzida por estímulo em resposta a estímulos de videogame na Internet é similar àquela observada durante apresentação de pistas em pessoas com dependência de substância ou jogo patológico. [15], [16]. Dong et al. [17]relataram que os alunos do IAD tiveram menor ativação no estágio de detecção de conflito e mostraram menos eficiência no processamento de informações e menor controle de impulsos do que os controles normais, registrando potenciais cerebrais relacionados ao evento durante uma tarefa Go / No-Go. Além disso, um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) constatou que o uso excessivo de jogos na Internet compartilha mecanismos psicológicos e neurais com outros tipos de transtornos de controle de impulsos e dependência de substância / não relacionada à substância. [18]. Em conjunto, esses achados indicam que os indivíduos com DAI estão associados a mudanças estruturais e funcionais nas regiões cerebrais envolvendo no processamento emocional, atenção executiva, tomada de decisão e controle cognitivo.
Nossa hipótese é que os indivíduos IAD também estão associados a deficiências de fibras de substância branca conectando essas regiões e tais alterações podem ser detectadas por imagem por tensor de difusão (DTI), uma técnica de RM não invasiva capaz de fornecer uma medida quantitativa do dano da substância branca. [19]. O DTI é sensível às características de difusão da água e foi desenvolvido como uma ferramenta para investigar as propriedades locais da substância branca cerebral [20]. Quatro parâmetros de difusão quantitativa freqüentemente utilizados podem ser derivados de dados de DTI: 1) anisotropia fracional (AF), refletindo a direcionalidade da difusão da água e a coerência dos tratos de fibras da substância branca; 2) difusividade média (MD), quantificando a magnitude global da difusão da água; 3) difusividade axial (Da) medindo a magnitude da difusividade ao longo da direção de difusão do princípio; e 4) difusividade radial (Dr) refletindo a magnitude da difusividade perpendicular à direção de difusão do princípio [21],[22]. Essas medidas estão relacionadas à organização microestrutural da substância branca e usadas para inferir características estruturais do ambiente tecidual local.
Neste estudo, utilizamos o DTI para investigar a integridade da substância branca em adolescentes com DAI. Utilizou-se um método de análise espacial baseado em trechos (TBSS) independente do observador para analisar os dados do DTI. Este método retém os pontos fortes da análise baseada em voxel, ao mesmo tempo em que aborda algumas de suas desvantagens, como o alinhamento de imagens de múltiplos objetos e a arbitrariedade da escolha do alisamento espacial. [23]. Os objetivos do estudo são 1) investigar as diferenças na distribuição topográfica da integridade da substância branca entre adolescentes com IAD e controles saudáveis sem IAD, sem fazer suposições a priori sobre a localização de possíveis anormalidades, e 2) determinar se houve alguma relação entre integridade da substância branca e medidas neurofisiológicas em indivíduos com IAD.
Assuntos
Dezoito adolescentes com IAD foram recrutados do Departamento de Psiquiatria Infantil e Adolescente, Centro de Saúde Mental de Xangai, todos os quais preencheram o questionário de diagnóstico de Young modificado para critérios de dependência de Internet por Beard e Wolf [2]. Dezoito anos de idade, gênero e simpatias de educação pareados por sujeitos normais sem DAI foram selecionados como controles. Todos os sujeitos eram destros, conforme avaliado por um questionário, de acordo com o inventário de lateralidade de Edimburgo. [24]. Os dados estruturais de ressonância magnética desses sujeitos foram utilizados em nosso estudo anterior VBM [12]. Para este estudo, os dados de imagem de dois controles e um sujeito IAD tiveram que ser descartados por causa de grandes artefatos de movimento. Como resultado, um total de dezesseis controles (faixa etária: 15-24) e dezessete indivíduos IAD (faixa etária: 14-24) foram incluídos. A informação demográfica dos assuntos incluídos é listada em tabela 1.
Tabela 1. Características demográficas e comportamentais dos participantes incluídos.
doi: 10.1371 / journal.pone.0030253.t001
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética do Hospital Renji da Faculdade de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai. Os participantes e seus pais / responsáveis legais foram informados dos objetivos do nosso estudo antes dos exames de ressonância magnética. Consentimento informado completo por escrito foi obtido dos pais / responsáveis de cada participante.
Critérios de Inclusão e Exclusão
Todos os indivíduos foram submetidos a um exame físico simples, incluindo medidas de pressão arterial e freqüência cardíaca, e foram entrevistados por um psiquiatra sobre sua história médica em sistemas nervoso, motora, digestivo, respiratório, circulatório, endócrino, urinário e reprodutivo. Eles foram então selecionados para transtornos psiquiátricos com o Mini International Neuropsychiatric Entrevista para Crianças e Adolescentes (MINI-KID) [25]. Os critérios de exclusão incluíram uma história de abuso ou dependência de substâncias; uma história de grandes transtornos psiquiátricos, como esquizofrenia, depressão, transtorno de ansiedade, episódios psicóticos ou hospitalização por transtornos psiquiátricos. Os sujeitos IAD não foram tratados com nenhum medicamento. No entanto, um pequeno número de indivíduos com DAI recebeu psicoterapia.
O padrão de diagnóstico para IAD foi adaptado do Questionário de Diagnóstico de Young modificado para critérios de vício em Internet por Beard e Wolf [2]. Os critérios consistindo de oito itens "sim" ou "não" foram traduzidos para o chinês. Inclui as seguintes questões: (1) Você se sente preocupado com a Internet (ou seja, pensa em atividades on-line anteriores ou antecipa a próxima sessão on-line)? (2) Você sente a necessidade de usar a Internet com quantidades crescentes de tempo para obter satisfação? (3) Você repetidamente tentou sem sucesso controlar, reduzir ou interromper o uso da Internet? (4) Você se sente inquieto, mal-humorado, deprimido ou irritado ao tentar reduzir ou interromper o uso da Internet? (5) Você fica online mais tempo do que o pretendido originalmente? (6) Você arriscou ou arriscou a perda de uma oportunidade significativa de relacionamento, emprego, educação ou carreira por causa da Internet? (7) Você mentiu para membros da família, um terapeuta ou outros para esconder a extensão do envolvimento com a Internet? (8) Você usa a Internet como uma maneira de escapar de problemas ou de aliviar um estado de ânimo angustiado (por exemplo, sentimentos de desamparo, culpa, ansiedade e depressão)? Os participantes que responderam 'sim' aos itens 1 através do 5 e pelo menos qualquer um dos três itens restantes foram classificados como portadores de DAI.
Avaliações Comportamentais
Seis questionários foram usados para avaliar as características comportamentais dos participantes, a saber, a Escala de Vício em Internet de Young (YIAS) [26], Time Management Disposition Scale (TMDS) [27], Questionário de Pontos Fortes e Dificuldades (SDQ) [28], Barratt Impulsiveness Scale-11 (BIS) [29], a tela para transtornos emocionais relacionados ansiedade da criança (SCARED) [30] e dispositivo de avaliação familiar (FAD) [31]. Todos os questionários foram inicialmente construídos em inglês e traduzidos para o chinês.
Aquisição de imagem
A imagem do tensor de difusão foi realizada em um scanner médico 3.0-Tesla Phillips Achieva. A imagem ponderada por difusão em plano unidimensional com alinhamento do plano da comissura ântero-posterior foi realizada de acordo com os seguintes parâmetros: tempo de repetição = 8,044 ms; tempo de eco = 68 ms; Fator Sense = 2; matriz de aquisição = 128 × 128 preenchido com zero para 256 × 256; campo de visão = 256 × 256 mm2; Espessura da fatia = 4 mm sem folga. Um total de seções 34 cobriu todo o cérebro, incluindo o cerebelo. Os gradientes de sensibilização à difusão foram aplicados ao longo das direcções de codificação de gradiente não colinear 15 com b = 800 s / mm2. Uma imagem adicional sem gradientes de difusão (b = 0 s / mm2) também foi adquirido. Para melhorar a relação sinal-ruído, a imagem foi repetida três vezes.
Pré-processamento de dados
Todos os dados DTI foram pré-processados pelo FMRIB's Diffusion Toolbox (FDT) dentro da FMRIB's Software Library (FSL; http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl). Em primeiro lugar, os volumes ponderados por difusão foram alinhados ao seu correspondente peso não difusivo (b0) imagem com uma transformação afim para minimizar a distorção da imagem das correntes parasitas e reduzir o movimento simples da cabeça. Em seguida, o tecido não cerebral e o ruído de fundo foram removidos de b0 imagem usando a ferramenta de extração do cérebro. Após estes passos, o tensor de difusão para cada voxel foi estimado pelo algoritmo de ajuste linear multivariado, e a matriz tensora foi diagonalizada para obter seus três pares de autovalores (λ1λ2λ3) e autovetores. E, em seguida, os valores voxelwise de FA, MD, Da (Da = λ1) e Dr (Dr = (λ2+ λ3) / 2) foram calculados.
Análise TBSS
A análise cerebral total das imagens de FA foi realizada usando TBSS [23], que foi implementado no FSL. Em resumo, os mapas FA de todos os participantes foram realinhados para um alvo comum e, em seguida, os volumes FA alinhados foram normalizados para um 1 × 1 × 1 mm3 Espaço padrão do Instituto Neurológico de Montreal (MNI152) através do modelo FMRIB58_FA. Posteriormente, as médias registradas das imagens de FA foram geradas para gerar uma média de imagem de sujeitos cruzados, e então a média da imagem de FA foi aplicada para criar um esqueleto de AF médio que representa as principais trilhas de fibra e o centro de todos os tratos de fibras comuns ao grupo. O esqueleto médio de FA foi ainda mais limitado por um valor de FA de 0.2 para excluir os tratos periféricos onde havia uma variabilidade significativa inter-sujeitos e / ou efeitos de volume parciais com a massa cinzenta. Após o limiar do esqueleto médio de FA, os dados de FA alinhados de cada participante foram projetados no esqueleto médio para criar um mapa de FA esqueletizado, pesquisando a área ao redor do esqueleto na direção perpendicular a cada trato e encontrando o maior FA local. valor e, em seguida, atribuir esse valor à estrutura esquelética correspondente.
Para identificar as diferenças de FA entre indivíduos IAD e controles normais, os dados de FA esqueletizados foram introduzidos na análise estatística de voxel que é baseada na abordagem não paramétrica utilizando a teoria do teste de permutação. O teste foi realizado pelo programa de randomização FSL, que usa permutações aleatórias 5000. Dois contrastes foram estimados: indivíduos IAD maiores que controles e controles maiores que indivíduos IAD. A idade foi inserida na análise como uma covariável para garantir que qualquer diferença observada de FA entre os grupos fosse independente das mudanças relacionadas à idade. Aprimoramento de cluster livre de limite (TFCE) [32], uma alternativa para o limite baseado em cluster convencional, que normalmente é comprometido pela definição arbitrária do limite de formação de cluster, foi usado para obter as diferenças significativas entre dois grupos em p <0.01, após contabilizar comparações múltiplas, controlando o erro familiar (FWE) taxa. A partir dos resultados das comparações de grupo por voxel, as regiões do esqueleto mostrando diferenças significativas entre os grupos foram localizadas e marcadas anatomicamente mapeando o mapa estatístico corrigido por FWE de p <0.01 para a Universidade Johns Hopkins (JHU) -ICBM-DTI-81 a matéria branca (WM) rotula o atlas e o Atlas de tractografia JHU-WM no espaço MNI.
Análise do volume de interesse dos índices de difusão
A fim de explorar os mecanismos microestruturais das mudanças observadas na FA, a análise do volume de interesse (VOI) foi realizada para investigar as mudanças nos índices de difusividade (Da, Dr e MD) nas regiões que mostram anormalidades na FA. Para fazer isso, as máscaras de VOI foram primeiro extraídas com base nos clusters que mostram diferenças significativas de AF entre os grupos. Essas máscaras de VOIs foram então retroprojetadas nas imagens originais de cada sujeito, e os valores médios dos índices de difusão dentro dos VOIs foram calculados. Depois de confirmar a distribuição normal dos dados por um teste de Kolmogorov-Smirnov de uma amostra, a análise de covariância (ANCOVA) unilateral com o grupo como variável independente e os índices de difusão como variáveis dependentes foi realizada, controlando para a idade dos indivíduos. Foi utilizado um nível de significância estatística de p <0.05 (correção de Bonferroni para comparações múltiplas).
As análises de correlação de Pearson foram usadas para testar as correlações entre as mudanças de AF nos VOIs e as medidas comportamentais. Um p <0.05 (não corrigido) foi considerado estatisticamente significativo. Análises de regressão múltipla passo a passo com valores médios de FA nos VOIs como variável dependente e idade, educação, gênero, YIAS, SDQ, SCARED, FAD, TMDS e BIS como variáveis independentes foram realizadas para verificar se a FA mais baixa encontrada nos VOIs poderia ser previsto pelas pontuações dos testes comportamentais.
Medidas demográficas e comportamentais
tabela 1 lista as medidas demográficas e comportamentais para IAD e assuntos de controle. Não houve diferenças significativas nas distribuições de idade, gênero e anos de escolaridade entre os dois grupos. Os indivíduos com IAD apresentaram maiores escores de YIAS (p <0.0001), SDQ (p <0.001), SCARED (p <0.0001) e FAD (p = 0.016) do que os controles. Não foram encontradas diferenças nos escores de TMDS e BIS entre os grupos.
Resultados do TBSS
Utilizou-se um valor de 0.2 para limitar o volume médio do esqueleto de FA, de tal modo que um total de voxels 131962 foi inserido na análise de TBSS baseada em voxel. A distribuição espacial das regiões cerebrais que apresentam FA reduzida no grupo IAD é apresentada em FIG. 1 e tabela 2. Em comparação com os indivíduos de controle, os indivíduos com IAD tiveram AF significativamente reduzida (p <0.01; TFCE corrigido) na substância branca órbito-frontal bilateral, corpo caloso, fibras de associação com o envolvimento de fascículo frontal-occipital inferior bilateral e cíngulo anterior bilateral, fibras de projeção que consistem em radiação coroa bilateral anterior, superior e posterior, ramo anterior bilateral da cápsula interna, cápsula externa bilateral e giro pré-central esquerdo. Não houve regiões de substância branca onde os controles tiveram valores de FA significativamente mais baixos em comparação com os participantes do IAD.
Figura 1. Painel do Análise TBSS dos volumes de anisotropia fracionada (FA).
As áreas em vermelho são regiões onde a AF foi significativamente menor (p <0.01, corrigido por TFCE) em adolescentes com transtorno de dependência de Internet (IAD) em relação aos controles normais sem IAD. Para ajudar na visualização, as regiões que mostram FA reduzido (vermelho) são engrossadas usando o script tbss_fill implementado no FSL. Resultados são mostrados sobrepostos no modelo MNI152-T1 e no esqueleto médio de FA (verde). O lado esquerdo da imagem corresponde ao hemisfério direito do cérebro.
doi: 10.1371 / journal.pone.0030253.g001
Tabela 2. Regiões neuroanatômicas com AF reduzida em adolescentes com transtorno de dependência à Internet em relação aos controles normais. (p <0.01, TFCE corrigido).
doi: 10.1371 / journal.pone.0030253.t002
Resultados VOI
As regiões cerebrais 22 mostrando FA significativamente reduzida no grupo IAD foram extraídas para análise baseada em VOI de outros índices de difusão. Os resultados estão listados em tabela 3. Dezessete dos 22 VOIs mostraram aumento significativo do Dr (p <0.05, correção de Bonferroni para 22 comparações). Nenhuma diferença significativa foi detectada em Da em qualquer um dos VOIs.
Tabela 3. Agrupar as diferenças nos índices de difusividade a partir do volume de interesses (corrigido pela idade).
doi: 10.1371 / journal.pone.0030253.t003
Para os 22 VOIs, a análise de correlação de Pearson demonstrou correlações significativamente negativas entre os valores de FA no joelho esquerdo do corpo caloso e SCARED (r = −0.621, p = 0.008, não corrigido; Figura 2A), e entre os valores de FA na cápsula externa esquerda e YIAS (r = −0.566, p = 0.018, não corrigido;Figura 2B) nas disciplinas de IAD. A análise de regressão linear múltipla mostrou que os efeitos de SCARED no AF no joelho esquerdo do corpo caloso foram estatisticamente significativos (β padronizado = −0.621, t = −3.07, p = 0.008), mas não de idade, sexo, educação e outras variáveis psicométricas. A análise de regressão linear múltipla também demonstrou que os efeitos do YIAS no AF dentro da cápsula externa esquerda foram estatisticamente significativos (β padronizado = −0.566, t = −2.66, p = 0.018), mas não de idade, sexo, educação e outros variáveis psicométricas.
Figura 2. Painel do Análise de correlação entre anisotropia fracionada (AF) e medidas comportamentais no grupo transtorno de dependência de internet (IAD).
Para facilitar a visualização, as regiões que apresentam correlações significativas (vermelho) são espessadas usando o script tbss_fill implementado no FSL. Figura 2A mostra que os valores de FA no joelho esquerdo do corpo caloso se correlacionam negativamente com a Tela de Transtornos Emocionais Relacionados à Ansiedade Infantil (SCARED) (r = −0.621, p = 0.008). Figura 2B mostra que os valores de FA na cápsula externa esquerda se correlacionam negativamente com a escala de vício em Internet de Young (YIAS) (r = −0.566, p = 0.018).
doi: 10.1371 / journal.pone.0030253.g002
Discussão
Neste estudo, utilizamos o DTI para investigar a integridade da substância branca em adolescentes com DAI por meio da análise de TBSS baseada em voxel cerebral em todo o observador independente. Comparados com a idade, sexo e controles pareados de educação, os indivíduos IAD reduziram significativamente a AF na substância branca orbito-frontal, juntamente com o cíngulo, fibras comissurais do corpo caloso, fibras de associação incluindo o fascículo frontoccipital inferior e fibras de projeção a radiação corona, cápsula interna e cápsula externa (Figura 1 e tabela 2). Estes resultados fornecem evidências de déficits generalizados na integridade da substância branca e refletem uma ruptura na organização dos tratos da substância branca na DAI.. A análise de VOI mostrou que a diminuição da FA observada na DAI foi principalmente resultado do aumento da difusividade radial (tabela 3), talvez uma manifestação de desmielinização. Além disso, os resultados das análises de correlação mostraram FA no joelho esquerdo do corpo caloso correlacionada negativamente com o SCARED, e o AF na cápsula externa esquerda foi negativamente correlacionado com o YIAS (Figura 2). Esses achados sugerem que a integridade da substância branca pode servir como um potencial novo alvo de tratamento para a DAI, e a FA pode ser usada como um biomarcador qualificado para entender os mecanismos neurais subjacentes da lesão ou para avaliar a eficácia de intervenções precoces específicas na DAI.
Integridade anormal da substância branca no IAD
O córtex orbito-frontal possui extensas conexões com as regiões pré-frontal, visceromotora e límbica, bem como as áreas de associação de cada modalidade sensorial [33]. Ela desempenha um papel crítico no processamento emocional e nos fenômenos relacionados à dependência, como o desejo compulsivo, os comportamentos compulsivos e repetitivos e a tomada de decisão mal-adaptativa. [34], [35]. Estudos anteriores descobriram que a integridade anormal da substância branca no córtex órbito-frontal tem sido freqüentemente observada em indivíduos expostos a substâncias que causam dependência, como o álcool. [36]cocaína [37], [38]maconha [39]metanfetamina [40]e cetamina [41]. Nosso achado de que a DAI está associada à integridade da substância branca prejudicada nas regiões órbito-frontais é consistente com esses resultados anteriores.
O córtex cingulado anterior (ACC) conecta-se aos lobos frontais e ao sistema límbico, desempenhando um papel essencial no controle cognitivo, processamento emocional e desejo [42]. A integridade anormal da substância branca no cíngulo anterior também tem sido consistentemente observada em outras formas de dependência, como o alcoolismo [36]dependência de heroína [43]e vício em cocaína [38]. A observação da diminuição da AF dentro do cingulado anterior de indivíduos IAD é consistente com esses resultados anteriores e com o relato de que o uso excessivo da Internet[17] está associada ao controle cognitivo prejudicado. Mais interessante ainda, o mesmo grupo de indivíduos IAD demonstrou ter uma diminuição significativa da densidade de substância cinzenta no ACC esquerdo, em comparação com o controle [12]. Resultados semelhantes também foram relatados por outro grupo [13].
Outra estrutura principal que mostra FA reduzida em indivíduos com DAI é o corpo caloso, que é a maior área da fibra da matéria branca que liga o neocórtex dos dois hemisférios. [44]. As partes anteriores do corpo caloso conectam os córtices frontais, enquanto o corpo e o esplênio conectam regiões homotópicas parietal, temporal e occipital. [45]. Conectividade fibrosa comprometida dentro do corpo caloso é um achado comum em indivíduos com dependência de substâncias [46]. Em indivíduos dependentes de cocaína, reduziu significativamente a AF no joelho e corpo rostral [47] e o corpo e esplênio do corpo caloso [48] foi reportado. Abusadores de metanfetamina mostraram redução da integridade da substância branca no joelho [49] e corpo rostral [50] do corpo caloso. O alcoolismo também está associado à diminuição da AF no joelho, corpo e esplênio do corpo caloso [51], [52]. Mais recentemente, Bora et al. [53] observaram reduções de FA no joelho e no istmo do corpo caloso em pacientes dependentes de opiáceos. Nossos achados de FA reduzida principalmente no joelho bilateral e corpo do corpo caloso em indivíduos com DAI sugerem que o uso excessivo da internet, similar ao abuso de substâncias, pode prejudicar a microestrutura da substância branca do corpo caloso.
Comparados aos controles, os indivíduos IAD também mostraram FA significativamente reduzida no membro anterior da cápsula interna, cápsula externa, radiação corona, fascículo fronto-occipital inferior e giro pré-central. Novamente, anormalidades similares da substância branca também foram observadas em outras formas de dependência. Por exemplo, alterações da substância branca no membro anterior da cápsula interna e cápsula externa foram relatadas em abuso de álcool [54], [55] e dependência de opiáceos [53]. A diminuição da FA no membro anterior da cápsula interna pode ser indicativa de alterações nos circuitos frontal-subcorticais. Esta via fornece conexões entre as regiões do tálamo / estriado e cortical frontal e compreende um sistema que desempenha um papel na recompensa e no processamento emocional [56]. Cápsula externa conecta o córtex pré-frontal ventral e medial ao estriado. A coroa radiada é composta de fibras de substância branca que ligam o córtex cerebral à cápsula interna e fornecem conexões importantes entre os lobos frontal, parietal, temporal e occipital. [57]. A integridade anormal da substância branca na coroa radiata foi anteriormente observada em cocaína [58]abuso de metanfetamina [59]e dependência de álcool [54]. O fascículo fronto-occipital inferior é um feixe de associação que liga o frontal aos lobos parietal e occipital. Em comparação com os bebedores leves, os alcoólatras têm menor FA nesta região [54]. O giro precentral anormal também foi relatado na dependência de heroína [43] e adolescentes que usam maconha e álcool [39].
No geral, nossos achados indicam que a DAI tem integridade anormal da substância branca em regiões cerebrais envolvendo geração e processamento emocional, atenção executiva, tomada de decisão e controle cognitivo. Os resultados também sugerem que a DAI pode compartilhar mecanismos psicológicos e neurais com outros tipos de dependência de substâncias e transtornos de controle de impulsos.
Possíveis mecanismos subjacentes à diminuição da FA
Embora a diminuição da FA seja um biomarcador bem estabelecido para a integridade da substância branca prejudicada, seu significado neurobiológico exato ainda precisa ser totalmente compreendido. FA de fibras / feixes de substância branca pode ser afetada por muitos fatores, incluindo mielinização, tamanho e densidade dos axônios, geometria do trajeto e espaço de água extracelular entre as fibras [20]. Neste estudo, descobrimos que a redução da FA no cérebro de indivíduos IAD foi principalmente impulsionada por um aumento na difusividade radial, sem muitas alterações observadas na difusividade axial (tabela 3). Isso também parecia ser verdade em outras formas de dependência de substâncias, como a cocaína [60], [61]ópio[53]e abuso / dependência de metanfetamina [62]. Embora ainda seja um assunto de debate, geralmente acredita-se que a difusividade radial reflete principalmente a integridade e espessura das folhas de mielina que cobrem os axônios [22], enquanto a difusividade axial pode indexar a organização da estrutura da fibra e integridade do axônio[63]. Se essa suposição for verdadeira em nosso caso, pode-se concluir que a redução da FA observada no cérebro de indivíduos com DAI é mais provavelmente uma manifestação de integridade interrompida da mielina nas regiões afetadas do cérebro.
Relação entre AF e medidas comportamentais em IAD
A avaliação comportamental demonstrou que os sujeitos da DAI tiveram escores significativamente mais elevados em YIAS, SDQ, SCARED e FAD, comparados ao controle. Estes achados são consistentes com os resultados de estudos neuropsicológicos anteriores em indivíduos com DAI. [9], [64]. A compreensão das associações entre a integridade da substância branca e as características comportamentais fornece informações importantes sobre os mecanismos neurobiológicos subjacentes a diferentes aspectos dos sintomas da dependência. Por exemplo, Pfefferbaum e colegas [65] relataram uma correlação positiva entre os valores de AG no esplênio e memória de trabalho em alcoólatras crônicos. Na dependência de cocaína, observou-se correlação negativa significativa entre AF no corpo caloso anterior e impulsividade e correlação positiva entre AF e discriminabilidade. [47]. AF no sub-giral frontal direito de indivíduos dependentes de heroína foi encontrado negativamente correlacionado com a duração do uso de heroína [43]. Controle cognitivo mais pobre foi associado a menor AF no joelho do corpo caloso em usuários de metanfetaminas [49].
Neste estudo, investigamos os correlatos comportamentais da redução da AF nas regiões cerebrais afetadas nos indivíduos com DAI. A redução do AF no joelho esquerdo do corpo caloso dos sujeitos do DAI correlacionou-se significativamente com o aumento do escore SCARED; enquanto escores mais altos de YIAS pareciam estar associados a uma integridade mais severa da substância branca na cápsula externa esquerda.
O SCARED é um questionário de autorrelato confiável e válido que mede sintomas de transtornos de ansiedade em crianças [30]. Estudos neuropsicológicos revelaram que os adolescentes DAI tinham escore SCARED significativamente maior do que aqueles sem DAI [64]. A associação negativa entre os escores SCARED e FA no joelho esquerdo do corpo caloso pode surgir de uma conexão disruptiva entre os córtices pré-frontais bilaterais envolvidos nos transtornos de ansiedade. O YIAS avalia o grau em que o uso pesado da Internet afeta negativamente o funcionamento social e os relacionamentos [26]; e é um instrumento amplamente utilizado para avaliar a dependência da Internet. Estudos psicométricos anteriores demonstraram que os indivíduos IAD tinham escores YIAS mais elevados do que aqueles sem DAI [9]. A correlação negativa entre os escores YIAS e os valores de FA na cápsula externa esquerda implicava que os indivíduos IAD com maiores escores de YIAS pareciam ter menor integridade da substância branca na via fronto-temporal conectada através da cápsula externa.
Além disso, as associações entre a integridade da substância branca e as características comportamentais indicam um novo alvo em potencial para o tratamento de indivíduos com DAI, o que é consistente com recentes apelos para se concentrar no aprimoramento cognitivo entre populações dependentes, incluindo indivíduos com DAI. [66], [67]. Estudos recentes demonstraram que tratamentos físicos ou farmacológicos podem melhorar a integridade da substância branca. Por exemplo, Schlaug e colegas relataram que a fisioterapia poderia melhorar a integridade da substância branca na área de linguagem correta e melhorar a fala em pacientes afásicos com lesões na área de linguagem esquerda. [68]. Portanto, os achados de associações significativas entre a integridade da substância branca prejudicada em regiões extensas e medidas neuropsicológicas mais pobres em indivíduos com DAI sugerem que a integridade da substância branca pode servir como um preditor de abstinência ou um potencial novo alvo de tratamento para a DAI.
TBSS vs. VBM
Nosso estudo anterior mostrou que não houve atrofia da substância branca na mesma coorte [12]e isso pode parecer inconsistente com os achados deste estudo. A densidade da matéria cinzenta ou branca medida por VBM é definida como a concentração relativa de estruturas cinzentas ou de substância branca em imagens espacialmente normalizadas (ou seja, a proporção de matéria cinzenta ou branca para todos os tipos de tecido dentro de uma região), que não deve ser confundida com célula densidade de empacotamento medido cytoarchitectonically ” [69]. Na análise DTI / TBSS, o valor de FA é usado como um substituto da integridade estrutural da substância branca, que pode ocorrer por meio de fatores como mielinização, tamanho e densidade dos axônios, geometria do caminho e espaço de água extracelular entre as fibras. [20]. Portanto, a densidade derivada de VBM e a integridade estrutural medidas por DTI representam diferentes aspectos da massa branca. Pode haver regiões de substância branca que não apresentem atrofia por VBM, mas estruturalmente prejudicadas, conforme detectado pelas medidas de AF (isto é, é exatamente o caso em nosso estudo de DAI) e vice-versa. Tomando os achados dos dois estudos em conjunto, pode-se concluir que a DAI na adolescência não está associada a alterações morfológicas da substância branca em nível macroscópico, mas prejudicou a integridade microestrutural da substância branca, o que pode ser atribuído à desmielinização.
Limitações do Estudo
Existem várias limitações que devem ser mencionadas neste estudo. Em primeiro lugar, o diagnóstico de DAI baseou-se principalmente nos resultados dos questionários autorreferidos, o que pode causar alguma classificação de erro. Portanto, o diagnóstico de DAI precisa ser aprimorado com ferramentas de diagnóstico padronizadas para melhorar a confiabilidade e a validade. Em segundo lugar, embora tenhamos tentado ao máximo excluir substâncias comórbidas e transtornos psiquiátricos, é possível reconhecer que isso pode não ter sido feito de forma suficiente (ou seja, nenhum exame de urina foi feito, hábitos e horários de sono e sonolência diária não foram controlados no experimento) , de tal forma que as alterações da substância branca observadas não podem ser atribuídas à IAD per se. Também é admitido que este não é um estudo controlado dos efeitos do uso da internet na estrutura do cérebro. Em terceiro lugar, o tamanho da amostra neste estudo foi relativamente pequeno, o que pode reduzir o poder da significância estatística e generalização dos resultados. Devido a essa limitação, esses resultados devem ser considerados preliminares, que precisam ser replicados em estudos futuros com um tamanho amostral maior. Por fim, como estudo transversal, nossos resultados não demonstram claramente se as características psicológicas precederam o desenvolvimento da DAI ou se foram consequência do uso excessivo da Internet. Portanto, futuros estudos devem tentar identificar as relações causais entre a DAI e as medidas psicológicas.
Em conclusão, usamos a análise de DTI com TBSS para investigar a microestrutura da substância branca entre os adolescentes IAD. Os resultados demonstram que a DAI é caracterizada pelo comprometimento das fibras da substância branca, conectando regiões cerebrais envolvidas na geração e processamento emocional, atenção executiva, tomada de decisão e controle cognitivo. Os achados também sugerem que o DAI pode compartilhar mecanismos psicológicos e neurais com outros tipos de transtornos do controle de impulsos e dependência de substâncias. Além disso, as associações entre os valores de FA em regiões de substância branca e medidas comportamentais indicam que a integridade da substância branca pode servir como um potencial novo alvo de tratamento para DAI, e a DTI pode ser valiosa em fornecer informações sobre prognóstico para DAI, e AF pode ser um biomarcador para avaliar a eficácia de intervenções precoces específicas na DAI.
Agradecimentos
Agradecemos aos dois revisores anônimos por suas observações e sugestões construtivas. Agradecemos também aos adolescentes estudantes e famílias que participaram voluntariamente deste estudo.
Contribuições do autor
Concebeu e desenhou as experiências: FL YZ YD JX HL. Realizou os experimentos: YZ LQ ZZ. Analisou os dados: FL HL. Reagentes / materiais / ferramentas de análise: YZ YD FL. Escreveu o papel: FL HL.
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