Rede Funcional Cérebro Disruptiva no Transtorno de Dependência de Internet: Um Estudo de Imagem de Ressonância Magnética Funcional em Estado de Descanso (2014)

Sumário

O distúrbio do vício em internet (DAI) é cada vez mais reconhecido como um distúrbio de saúde mental, particularmente entre adolescentes. A patogênese associada à DAI, no entanto, permanece obscura. Neste estudo, pretendemos explorar as características funcionais encefálicas de adolescentes IAD em repouso usando dados de ressonância magnética funcional. Adotamos uma abordagem de teoria dos grafos para investigar possíveis rupturas de conectividade funcional em termos de propriedades de rede, incluindo mundanismo, eficiência e centralidade nodal em adolescentes 17 com controles saudáveis ​​com características sócio-demográficas e IAD e 16. Testes paramétricos corrigidos de taxa de descoberta falsa foram realizados para avaliar a significância estatística de diferenças topológicas de rede em nível de grupo. Além disso, uma análise de correlação foi realizada para avaliar as relações entre conectividade funcional e medidas clínicas no grupo IAD. Nossos resultados demonstram que há uma ruptura significativa no conectoma funcional de pacientes com DAI, particularmente entre regiões localizadas nos lobos frontal, occipital e parietal. As conexões afetadas são conexões de longo alcance e inter-hemisféricas. Embora alterações significativas sejam observadas para as métricas nodais regionais, não há diferença na topologia da rede global entre os grupos IAD e saudáveis. Além disso, a análise de correlação demonstra que as anormalidades regionais observadas estão correlacionadas com a gravidade da DAI e as avaliações clínicas comportamentais. Nossos achados, que são relativamente consistentes entre atlas definidos anatômica e funcionalmente, sugerem que a DAI causa rupturas na conectividade funcional e, mais importante, que tais rupturas podem estar relacionadas a comprometimentos comportamentais.

Citação: Wee CY, Zhao Z, Yap PT, Wu G, Shi F, et al. (2014) Rede Funcional do Cérebro Interrompido no Transtorno de Vício em Internet: Um Estudo de Imagem de Ressonância Magnética Funcional em Estado de Repouso. PLoS ONE 9 (9): e107306. doi: 10.1371 / journal.pone.0107306

Editor: Satoru Hayasaka, Escola de Medicina Wake Forest, Estados Unidos da América

Recebido: Janeiro 20, 2014; Aceitaram: Agosto 11, 2014; Publicado em: 16 de Setembro de 2014

Direitos de autor: © 2014 Wee et al. Este é um artigo de acesso aberto distribuído sob os termos do Licença Creative Commons Attribution, que permite o uso irrestrito, distribuição e reprodução em qualquer meio, desde que o autor original e a fonte sejam creditados.

Financiamento: Este trabalho foi apoiado em parte pelas bolsas do National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 e CA140413, bem como pela National Natural Science Foundation of China (81171325) e o National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, coleta e análise de dados, decisão de publicar ou preparação do manuscrito.

Interesses competitivos: Os autores declararam que não existem interesses concorrentes.

Conheça

Tem sido relatado que o uso excessivo da Internet pode levar a características sócio-comportamentais alteradas que são semelhantes àquelas encontradas em vícios de substância e jogo patológico. , . Com o crescente número de usuários de internet nas últimas décadas, esse problema tem sido considerado cada vez mais um sério problema de saúde pública. . Vícios na Internet e vícios relacionados ao computador em geral parecem ser um fenômeno generalizado, afetando milhões de indivíduos nos Estados Unidos e no exterior, com as maiores taxas de incidência ocorrendo entre adolescentes e universitários em regiões em desenvolvimento da Ásia. - . O efeito da superexposição da Internet durante a idade adulta jovem é de particular importância clínica e social, já que a adolescência é um período de mudanças significativas na neurobiologia relacionadas à tomada de decisão. e, portanto, exibe uma maior suscetibilidade a transtornos afetivos e dependência - . Desde o trabalho seminal de Young o vício em internet atraiu atenção significativa de sociólogos, psicólogos, psiquiatras e educadores.

As características clínicas de problemas comportamentais relacionados ao uso da internet têm sido descritas sob vários critérios diagnósticos, incluindo o transtorno de dependência de internet (IAD). , uso patológico da internet e uso problemático de internet . A DAI tem sido classificada como um transtorno de controle de impulsos, pois envolve o uso da Internet mal-adaptativo, sem qualquer intoxicante, semelhante ao jogo patológico. A DAI manifesta características semelhantes de outras dependências, incluindo o desenvolvimento de dificuldades acadêmicas, financeiras e ocupacionais como resultado do comportamento aditivo e problemas no desenvolvimento e manutenção de relacionamentos pessoais e familiares. Indivíduos que sofrem de IAD passarão mais tempo na solidão, o que por sua vez afeta seu funcionamento social normal. Nos piores casos, os pacientes podem sentir desconforto físico ou problemas médicos, como síndrome do túnel do carpo, olhos secos, dores nas costas, dores de cabeça fortes, irregularidades alimentares e distúrbios do sono. , . Além disso, os pacientes são frequentemente resistentes ao tratamento da DAI e têm uma alta taxa de recaída e muitos deles também sofrem de outros vícios, como dependência de drogas, álcool, jogos de azar ou sexo .

Embora o DAI ainda não seja considerado um vício ou transtorno mental no DSM-5 há amplos estudos, baseados principalmente em questionários psicológicos de autorrelato, mostrando consequências negativas na vida diária em termos de componentes comportamentais, fatores psicossociais, manejo dos sintomas, comorbidade psiquiátrica, diagnóstico clínico e desfecho do tratamento , - . Além dessas análises baseadas em comportamento, técnicas de neuroimagem têm sido aplicadas recentemente para explorar o efeito do uso excessivo da internet sobre as características estruturais e funcionais do cérebro humano. , - . Ressonância magnética funcional em repouso (R-fMRI), um método eficaz in vivo ferramenta para investigar atividades neuronais do cérebro, tem sido previamente empregada para identificar possíveis rupturas das características funcionais encefálicas na DAI , , , . em A análise de homogeneidade regional (ReHo), que mede a consistência das flutuações regionais de baixa frequência (LFF) dentro das redes cerebrais, revelou uma maior sincronização entre as regiões cerebrais relacionadas às vias de recompensa em pacientes com DAI. Um estudo semelhante de indivíduos com vício em jogos on-line (OGA) propôs o uso de aumento da amplitude LFF no córtex orbitofrontal medial esquerdo, que tem conexões anatômicas com várias regiões relacionadas à tomada de decisão direcionada por objetivos, como um biomarcador para a doença . Hong et ai. usaram a estatística baseada em rede (NBS) para analisar as diferenças de grupo na conectividade funcional inter-regional entre IAD e grupos de controle, e a redução generalizada da conectividade funcional foi observada no grupo IAD com, notavelmente, nenhuma interrupção global da topologia geral da rede . Em outro estudo baseado em conectividade funcional, as alterações na conectividade de rede padrão foram exploradas usando o córtex cingulado posterior (PCC) como uma região de semente . Os resultados mostraram um aumento da conectividade funcional entre o lobo posterior bilateral do cerebelo e o giro temporal médio, bem como a diminuição da conectividade entre o lóbulo parietal inferior bilateral e o giro temporal inferior direito.

No presente estudo, aplicamos a abordagem gráfico-teórica para analisar a DAI com base nos dados da R-RMf. Primeiro, avaliamos a importância da interrupção da conectividade funcional usando testes paramétricos com correção de comparação múltipla. Isso nos permite explorar completamente padrão completo de conexões funcionais do cérebro e padrões de conectividade entre redes de larga escala . Em segundo lugar, investigamos possíveis interrupções de conectividade associadas a IAD em termos de propriedades de rede global, incluindo propriedades de pequeno mundo (isto é, coeficiente de agrupamento e comprimento de caminho característico) e eficiência de rede (isto é, eficiências global e local) em um regime de pequeno mundo. Terceiro, com a mesma faixa de dispersão de rede, avaliamos a importância funcional de uma rede levando em consideração o relacionamento de uma região com todo o conectoma funcional com base nas medidas de centralidade de cada ROI. Estamos motivados a usar a centralidade da rede para melhor localize as regiões interrompidas em um nível mais local. Finalmente, nós exploramos relações entre métricas de rede e escores comportamentais e clínicos dos participantes. Investigar a conexão entre as propriedades da rede e os resultados clínicos aprimora nosso conhecimento sobre a patologia da dependência e fornece informações vitais para o desenvolvimento de técnicas de diagnóstico de DAI mais confiáveis.

Materiais e Métodos

Participantes

Trinta e três participantes destros, incluindo adolescentes 17 com mulheres IAD (15 homens e 2 mulheres) e 16, indivíduos saudáveis ​​controle (HC) e sexo, idade e educação (14 homens e 2 mulheres), participaram deste estudo . Os pacientes foram recrutados do Departamento de Psiquiatria da Criança e do Adolescente, Centro de Saúde Mental de Xangai, Faculdade de Medicina da Universidade Jiao Tong de Xangai. Os sujeitos de controle foram recrutados da comunidade local usando propagandas. O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa Médica e Conselho de Revisão Institucional do Centro de Saúde Mental de Xangai, de acordo com a Declaração de Helsinque, e o consentimento informado completo e por escrito foi obtido dos pais / responsáveis ​​de cada participante.

A duração da IAD foi estimada por meio de um diagnóstico retrospectivo. Todos os sujeitos foram solicitados a relembrar seu estilo de vida quando foram inicialmente viciados em internet. Para validar sua dependência de internet, os pacientes foram retestados de acordo com o Questionário de Diagnóstico de Young (YDQ) modificado para critérios de dependência de internet de Beard e Wolf e a confiabilidade da DAI autorreferida foi confirmada por meio de entrevista com os pais. Os pacientes IAD gastaram pelo menos horas por dia na Internet ou em jogos online, e dias por semana. Verificamos essa informação dos companheiros de quarto e de classe dos pacientes de que muitas vezes eles insistiam em ficar na internet tarde da noite, atrapalhando a vida de outras pessoas apesar das consequências. Observe que todos os pacientes eram viciados em internet há pelo menos ou mais de 2 anos. Os detalhes do YDQ modificado para os critérios de dependência de internet são fornecidos em Arquivo S1.

Após a pesquisa anterior do IAD , apenas os HCs que gastaram menos de 2 horas (horas gastas = ) por dia na internet foram incluídos no estudo atual. O grupo HC passou dias por semana na internet. Os HCs também foram testados com os critérios YDQ modificados para garantir que não sofriam de IAD. Todos os participantes recrutados eram falantes nativos de chinês e nunca haviam usado substâncias ilegais. Observe que o YDQ modificado foi traduzido para o chinês para a conveniência dos participantes. Para justificar ainda mais os resultados do diagnóstico, outra medida diagnóstica do IAD, Young's Internet Addiction Scale (YIAS) , foi realizado para cada participante. O YIAS é um questionário de itens 20 desenvolvido pela Dra. Kimberly Young para avaliar o grau de vício em internet. Ele categoriza os usuários da Internet em três graus de gravidade com base em um esquema de pontuação 100: usuário on-line leve ( pontos), utilizador online moderado ( pontos), e severo usuário online ( pontos).

Além do diagnóstico de DAI por meio do YDQ e YIAS modificados, as condições comportamentais dos pacientes com DAI também foram avaliadas por meio de vários questionários relacionados ao comportamento: Escala de Impulsividade de Barratt-11 (BIS-11) , Time Management Disposition Scale (TMDS) , Questionário de Pontos Fortes e Dificuldades (SDQ) e McMaster Family Assessment Device (FAD) . As versões pai e filho do SDQ foram usadas no estudo. Detalhes desses questionários são fornecidos no Arquivo S1.

Antes de serem entrevistados para história médica, todos os participantes foram submetidos a um exame físico simples (pressão arterial e testes de batimento cardíaco) para excluir distúrbios físicos relacionados aos sistemas de movimento, digestivo, nervoso, respiratório, circulatório, endócrino, urinário e reprodutivo. Os critérios de exclusão incluíram: 1) uma história de transtornos psiquiátricos e não psiquiátricos comórbidos, como transtorno de ansiedade, depressão, compulsividade, esquizofrenia, autismo ou transtorno bipolar; 2) uma história de abuso ou dependência de substâncias; 3) uma história de distúrbios físicos relacionados aos sistemas de movimento, digestivo, nervoso, respiratório, circulatório, endócrino, urinário e reprodutivo; e 4) gravidez ou período menstrual em mulheres durante o dia da digitalização. Este procedimento de exclusão é importante para garantir que os participantes deste estudo não sejam afetados por outros distúrbios físicos, neurológicos ou neuropsiquiátricos e, portanto, reduz possíveis vieses nos achados obtidos. Informações demográficas detalhadas e pontuações clínicas são fornecidas em tabela 1.

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Tabela 1. Informações demográficas dos participantes envolvidos neste estudo.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t001

Aquisição e Pré-processamento de Dados

A aquisição de dados foi realizada usando um scanner 3.0 Tesla (Philips Achieva). As imagens funcionais em estado de repouso de cada participante foram adquiridas com tempo de eco (TE) = 30 ms e tempo de repetição (TR) = 2000 ms. A matriz de aquisição foi 64 × 64 com um FOV retangular de 230 × 230 mm²e resolução de voxels de 3.59 × 3.59 × 4 mm³. A varredura incluiu volumes 220 para cada participante. Durante a aquisição de dados, os participantes foram solicitados a permanecerem quietos no scanner com os olhos fechados. Embora nenhuma técnica extra ou dispositivo tenha sido usado para medir se os sujeitos realmente mantinham os olhos fechados, os sujeitos confirmaram que estavam cientes e mantiveram os olhos fechados durante o exame.

O pré-processamento de dados foi realizado usando um pipeline padrão em duas caixas de ferramentas de processamento de R-fMRI, DPARSF e descanse . Antes de qualquer pré-processamento, os primeiros volumes 10 R-fMRI de cada indivíduo foram descartados para atingir o equilíbrio de magnetização. Volumes R-fMRI foram normalizados para o espaço MNI com resolução 3 × 3 × 3 mm³. Regressão de sinais incômodos, incluindo ventrículo, substância branca e sinais globais foi realizada. Nenhum dos participantes foi excluído com base no critério de um deslocamento de mais de 3 mm ou uma rotação angular maior que 3 em qualquer direção. Para minimizar ainda mais os efeitos do movimento da cabeça, utilizamos a correção de parâmetros FrNon 24, bem como o deslocamento médio da estrutura de voxel (FD) com limite de FD de 0.5. Antes da estimação da conectividade funcional, a série temporal média da R-RMf de cada ROI foi filtrada por Hz).

Construção de Rede e Análise de Conexões Individuais

A análise teórica do gráfico foi adotada neste estudo para investigar as alterações funcionais do conectoma cerebral causadas por DAI entre um grupo de adolescentes chineses. As redes cerebrais funcionais foram construídas em nível de macroescala, onde os nós representam as regiões cerebrais pré-definidas e as bordas representam conectividade funcional em estado de repouso inter-regional (RSFC). Para definir os nós da rede, parcellated o cérebro em regiões de interesse (ROIs), distorcendo as imagens de ressonância magnética funcional (RMF) no atlas de rotulação anatômica automatizada (AAL - Automated Anatomical Labelling) . As regiões baseadas no atlas AAL estão listadas na Tabela S1 em Arquivo S1. A série temporal representativa de cada ROI foi então obtida pela média das séries temporais regressadas sobre todos os voxels em cada ROI individual. Para medir o RSFC inter-regional, calculamos a correlação pareada de Pearson para todos os possíveis (() = 4005) pares de ROI e construíram uma matriz de conectividade simétrica para representar essas conexões. Analisamos as diferenças de nível de grupo entre cada par de ROIs em termos de força de conexão. Diferenças significativas para cada conexão funcional foram avaliadas usando massa univariada (bicaudal) -testes com um limiar de e correção de taxa de descoberta falsa (FDR).

Análise de métricas de rede e características

A matriz de conectividade funcional baseada na correlação de Pearson é densamente conectada, com muitos elementos espúrios e de baixa resistência. Para modelar melhor as redes do cérebro humano, que exibem propriedades de mundo pequeno, a matriz de conectividade funcional de cada indivíduo foi posteriormente processada para ter uma faixa de dispersão que cai dentro do regime de mundo pequeno () - . Este regime garante características de mundo pequeno relativamente consistentes para redes cerebrais de 90 ROIs . Especificamente, a matriz de correlação de Pearson de cada sujeito foi convertida em matrizes de adjacência binarizadas, , de acordo com a dispersão predefinida, onde todos são inicialmente definidos como um e, em seguida, os elementos correspondentes aos valores de correlação mais baixos são repetidamente definidos como zero até que um certo nível de dispersão seja alcançado. Com base nessas redes, empregamos métricas de rede globais e regionais para analisar a arquitetura geral e a centralidade nodal regional das redes cerebrais para comparação em nível de grupo. As métricas globais utilizadas incluíram parâmetros de pequeno mundo, nomeadamente o coeficiente de agrupamento () e comprimento do trajecto característico () , , bem como a eficiência da rede global () e eficiência da rede local (). Além disso, calculamos versões normalizadas dessas medidas usando redes aleatórias ( e ) para garantir a propriedade de pequeno mundo das redes cerebrais construídas. Nós definimos uma rede como mundo pequeno se ela atende aos três critérios a seguir: , e proporção de mundo pequeno, . Três métricas de centralidade nodal - grau (), eficiência () e betweenness () - de cada região do cérebro foram calculados para investigar as características locais da rede funcional , .

Para investigar estatisticamente as diferenças entre os grupos, foi realizada uma amostragem bicaudal e de duas amostras. -testes com um limiar de (FDR corrigido) em cada métrica de rede (global e regional) com base na área sob a curva (AUC) de cada métrica de rede construída a partir do regime de pequeno mundo . AUC fornece um resumo das características topológicas das redes cerebrais em todo o regime do mundo pequeno, em vez de considerar apenas a topologia em um único limiar de dispersão , . Especificamente, para cada métrica de rede, calculamos primeiro o valor de AUC de cada indivíduo em todas as redes com diferentes níveis de dispersão e, em seguida, executamos duas amostras -testes para quantificar estatisticamente qualquer diferença em nível de grupo entre IAD e grupos saudáveis. Vale ressaltar que, antes dos testes estatísticos, aplicamos regressões lineares múltiplas para remover os efeitos da idade, gênero e escolaridade, bem como suas interações. , - .

Confiabilidade e Repetibilidade usando o Functional Atlas

No presente estudo, as redes de conectividade funcional foram construídas a nível regional, dividindo todo o cérebro em 90 ROIs com base no atlas AAL. No entanto, também foi relatado que redes cerebrais derivadas de diferentes esquemas de parcelas ou usando diferentes escalas espaciais podem exibir arquiteturas topológicas distintas. - . Para avaliar a confiabilidade e repetibilidade de nossos resultados, repetimos os experimentos usando o atlas funcional de Dosenbach , que divide o cérebro humano em 160 ROIs, incluindo o cerebelo. Neste atlas, cada ROI é definida como um quadrado de diâmetro 10 ao redor de um ponto de semente selecionado, e a distância entre todos os centros de ROI é de no mínimo 10 mm sem sobreposição espacial, significando que algumas áreas do cérebro não são cobertas pelo conjunto de ROIs.

Relacionamentos entre métricas de rede e pontuações comportamentais

Para aquelas regiões (baseadas no atlas AAL) que mostram diferenças significativas em nível de grupo na centralidade nodal regional, usamos a correlação de Pearson em pares (, FDR corrigido) para analisar as relações entre as propriedades de rede de cada região e as pontuações comportamentais de um indivíduo. Especificamente, na análise de correlação, as métricas de rede foram tratadas como variáveis ​​dependentes, enquanto os escores comportamentais, ou seja, BIS-11, TMDS, SDQ e FAD, foram tratados como variáveis ​​independentes. Para entender melhor a relação entre as regiões cerebrais afetadas e a gravidade da doença, também calculamos o coeficiente de correlação de Pearson entre recursos de rede e pontuações YIAS.

Consistentes

Características demográficas e clínicas

Não há diferença significativa em termos de idade, sexo e anos de escolaridade (todos com ) entre os grupos IAD e HC. No entanto, existem diferenças significativas no uso da Internet em termos de dias por semana () e horas por dia (). Embora não haja diferença significativa entre os grupos para os escores do BIS-11 e TMDS (todos com ), o SDQ-P (), SDQ-C () e FAD () os escores são significativamente maiores no grupo IAD, conforme tabela 1 e Figura 1. Notavelmente, o YIAS (), a medida clínica utilizada para classificar a DAI, mostra a diferença mais significativa entre os grupos.

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Figura 1. Diferenças entre grupos em termos de medidas clínicas e comportamentais.

(YIAS = Young's Internet Addiction Scale, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Strengths and Difficulties Questionnaire versão para pais, SDQ-C = Strengths and Difficulties Questionnaire versão para crianças, FAD = McMaster Dispositivo de avaliação familiar).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g001

Conectividade funcional individual

Comparado ao grupo HC, apenas três conexões funcionais experimentaram alteração significativa após a correção do FDR. Duas conexões inter-hemisféricas, uma entre o giro angular esquerdo (lobo parietal) e o córtex orbitofrontal médio direito (lobo frontal) e outra entre o giro fusiforme esquerdo (lobo occipital) e giro angular direito (lobo parietal), exibem aumento da força de conectividade em Pacientes IAD. Uma conexão intra-hemisférica, entre o caudado direito (córtex subcortical) e o giro supramarginal direito (lobo parietal), mostra uma conectividade diminuída no grupo da doença. Essas conexões funcionais significativamente alteradas são ilustradas Figura 2. As conexões de cor vermelha e azul denotam as conectividades funcionais aumentadas e diminuídas, respectivamente, no grupo IAD. Observe que a maioria das conexões funcionais afetadas envolve regiões localizadas no hemisfério direito e no lobo parietal.

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Figura 2. Conexões funcionais significativamente alteradas em pacientes com DAI (corrigida pelo FDR).

Vermelho: maior conectividade funcional, Azul: diminuição da conectividade funcional. (FRO: Frontal, INS: Insula, TEM: Temporal, PAR: Parietal, OCC: Occipital, LIM: Límbico, SBC: Subcortical). Esta visualização é criada usando o pacote BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv) e as Circos (http://circos.ca/).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g002

Características globais das redes funcionais

Exploramos as propriedades topológicas das redes cerebrais funcionais intrínsecas, comparando seus comportamentos de mundo pequeno com redes aleatórias comparáveis ​​em vários níveis de dispersão da rede, . Em particular, investigamos parâmetros de mundo pequeno (por exemplo, coeficiente de agrupamento, comprimento de caminho característico e proporção de pequeno mundo, ), bem como as eficiências globais e locais. As redes aleatórias utilizadas no estudo preservaram o número de nós e bordas, bem como as distribuições de grau das redes cerebrais reais em questão através da técnica de religação descrita em . Análises estatísticas usando duas amostras -testes (, FDR corrigido) nos valores de AUC sobre o regime de pequeno mundo não demonstrou diferença significativa entre os grupos IAD e HC em termos de propriedades de rede global.

Características Nodais Regionais das Redes Funcionais

Apesar da topologia comum de pequeno mundo, houve diferenças significativas no nível do grupo observadas na centralidade nodal regional. Neste estudo, consideramos uma região do cérebro significativamente alterada no grupo de DAI se pelo menos uma de suas três métricas nodais regionais tem um -valor menor que 0.05 (FDR corrigido) com base em seus valores AUC. tabela 2 resume as regiões que são significativamente alteradas em pacientes com DAI. Comparado ao grupo HC, os pacientes com DAI apresentaram alterações de centralidade nodal localizadas predominantemente no lóbulo parietal inferior esquerdo (LIP), tálamo esquerdo (ATQ) e outras regiões, como o sistema límbico, especificamente o giro cingulado anterior direito (GCA) e direito giro do cíngulo médio (MCG). Notavelmente, o IPL e o ACG são componentes da rede de modo padrão (DMN), que foi previamente ligada à conectividade alterada na dependência de substâncias. - .

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Tabela 2. Regiões mostrando centralidades nodais anormais nos pacientes IAD em comparação com controles saudáveis ​​(HC) com base no atlas AAL.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t002

Confiabilidade e Repetibilidade usando o Functional Atlas

Quando o atlas de Dosenbach é usado para definir ROIs, diferenças significativas entre os grupos são observadas principalmente nas conexões frontais e parietais com o cerebelo. Essas descobertas são resumidas em tabela 3. Embora essas conexões sejam diferentes daquelas identificadas com base no atlas AAL, a maioria das conexões interrompidas envolve os mesmos lobos do cérebro, exceto as regiões do cerebelo. Em termos de métricas de rede global, não encontramos diferença entre os grupos IAD e HC, semelhante aos resultados baseados no atlas AAL. Para as métricas da rede local, descobrimos que algumas das regiões identificadas estão localizadas espacialmente próximas às regiões identificadas com base no atlas AAL, como o ACG e o THA, conforme tabela 4.

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Tabela 3. Conexões funcionais nos indivíduos IAD que experimentaram alterações significativas com base no atlas de Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t003

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Tabela 4. Regiões mostrando centralidades nodais anormais em pacientes com IAD em comparação com controles saudáveis ​​(HC) com base no atlas de Dosenbach.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.t004

Relações entre métricas de rede e medidas comportamentais

Não há significância (, FDR corrigido) correlação entre as métricas da rede global (, , e ) e escores comportamentais e clínicos. No entanto, as métricas nodais regionais de várias regiões são significativamenteCorrigidos pelo FDR) correlacionados com escores comportamentais e clínicos. O ACG direito está positivamente correlacionado com o escore YIAS. O MCG correto está correlacionado positivamente com o escore YIAS. O THA esquerdo está positivamente correlacionado com os escores YIAS e SDQ-P. No entanto, o IPL esquerdo não está significativamente correlacionado com qualquer escore clínico ou comportamental. As regiões do cérebro que estão significativamente correlacionadas com os escores comportamentais e clínicos são mostradas em Figura 3.

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Figura 3. As regiões do cérebro que estão significativamente correlacionadas com escores comportamentais e clínicos no grupo IAD (FDR corrigido).

Esta ilustração foi criada usando o pacote BrainNet Viewer (http://www.nitrc.org/projects/bnv) (YIAS = Young's Internet Addiction Score, BIS-11 = Barratt Impulsiveness Scale-11, TMDS = Time Management Disposition Scale, SDQ-P = Strengths and Difficulties Questionnaire versão dos pais, SDQ-C = Strengths and Difficulties Questionnaire versão infantil.).

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.g003

Discussão

Alterações da Conectividade Funcional Individual

O conhecimento do mecanismo de desenvolvimento do cérebro humano é importante para uma melhor compreensão dos fundamentos patológicos das doenças que afetam crianças e adolescentes, levando a um possível tratamento precoce. Com base na análise teórica de gráficos de dados de R-fMRI, foi sugerido que a organização funcional do cérebro humano amadurece e evolui da infância à adolescência até a idade adulta seguindo uma tendência única - maior segregação funcional em crianças e maior integração funcional em adultos em o nível do cérebro inteiro - . Em particular, a organização das redes cerebrais funcionais passa da conectividade local para uma arquitetura mais distribuída com desenvolvimento , , onde adultos tendem a ter conectividade funcional de curto alcance mais fraca e conectividade funcional de longo alcance mais forte do que crianças .

Nossas descobertas demonstram que as conexões interrompidas observadas em DAI, embora apenas um punhado após a correção de FDR, são conexões funcionais de longo alcance e inter-hemisféricas que são importantes para a comunicação de longa distância no cérebro humano. A interrupção de conexões inter-hemisféricas de longo alcance é um sintoma comum em muitas anormalidades comportamentais, incluindo o autismo - esquizofrenia dependência de opiáceos , e vício em cocaína . O comprometimento de conexões de longo alcance pode ser visto como uma falha do processo de integração dentro de uma rede funcional distribuída do cérebro humano , , , um desvio da trajetória normal do neurodesenvolvimento. Assim, especulamos que o desenvolvimento anormal de conectividade inter-hemisférica e de longo alcance em adolescentes com DAI, observado neste estudo, é uma das possíveis razões para seu comportamento aditivo.

Alterações nas propriedades de rede global

O cérebro humano é considerado como um sistema dinâmico interconectado, complexo e grande, com várias propriedades topológicas importantes, como o mundo pequeno, alta eficiência a baixo custo de fiação e hubs altamente conectados. , - . Em uma rede de pequeno porte, os nós são agrupados localmente em favor do processamento modular de informações e são conectados remotamente por meio de um pequeno número de conexões de longo alcance para um roteamento geral eficiente. . Ambos os grupos IAD e HC demonstraram propriedades de pequeno mundo, ou seja, altos coeficientes de agrupamento () e comprimentos de trajetória semelhantes (), quando comparado com redes aleatórias comparáveis. No entanto, observamos coeficientes de agrupamento normalizados consistentemente maiores e comprimento do trajeto característico normalizado semelhante no grupo IAD em comparação com o grupo HC sobre a densidade de conexão, em linha com estudos anteriores de R-fMRI . O maior coeficiente de agrupamento reflete a integração neuronal interrompida entre regiões distantes, que mostram conexões funcionais relativamente escassas e relativamente densas, de curta distância e relativamente densas, nos grupos IAD e HC. A progressão dos estágios clínicos, de leve a grave, pode causar mais comprometimento ou desconexão de conexões de longa distância e, portanto, possivelmente encorajar o estabelecimento de conexões de curta distância dentro do cluster como caminhos alternativos para preservar a transmissão de informações entre duas regiões distantes. No entanto, o estabelecimento de conexões de curta distância pode introduzir clusters anormais que aumentam o risco de gerar um fluxo descontrolado ou aleatório de informações por toda a rede. Por outro lado, todas as redes cerebrais demonstraram um processamento semelhante de informações paralelas de eficiências globais e locais em comparação com a rede aleatória comparável. . Estas descobertas apoiam o conceito de um modelo de mundo pequeno do cérebro humano que fornece uma combinação equilibrada de especialização local e integração global. . Nossa observação de que não há diferença significativa entre os grupos IAD e HC em termos de propriedades de rede global pode implicar que as mudanças na estrutura de rede funcional em IAD sejam sutis. Consequentemente, pesquisas adicionais sobre biomarcadores de DAI específicos para a região podem revelar informações significativas sobre a patologia da doença e sobre a dependência em geral.

Características Nodais Regionais das Redes Funcionais

As alterações relacionadas à DAI da centralidade nodal são encontradas principalmente nos componentes do sistema límbico, incluindo ACG e MCG, IPL e THA. As perturbações dessas regiões, bem como seus caminhos de conexão relacionados, podem ser interpretadas para refletir a menor eficiência do processamento de informações, possivelmente espelhando as interrupções funcionais no IAD.

O giro cingulado (CG), parte integrante do sistema límbico, está envolvido na formação e processamento de emoções, aprendizado e memória, função executiva e controle respiratório. . Recebe entradas do THA e do neocórtex e projeta-se no córtex entorrinal através do cíngulo. Este caminho se concentra em eventos emocionalmente significativos e regula comportamentos agressivos . A interrupção das funções relacionadas ao CG pode prejudicar a capacidade de um indivíduo de monitorar e controlar seus comportamentos, especialmente os comportamentos relacionados à emoção . A maioria das análises de dependência de substância e comportamento mostraram alterações significativas nas partes anterior e posterior do CG (ACG e PCG), incluindo dependência de álcool jogo patológico e IAD , . Em usuários de cocaína, alterações adicionais semelhantes no MCG também foram relatadas . Em estudos anteriores de ressonância magnética funcional, também foi demonstrado que o GC anterior, médio e posterior são afetados em condições de recompensa e punição. . Devido ao papel do MCG no processamento de emoções positivas e negativas, não é de surpreender que a região apresente problemas significativos de conectividade em pacientes com DAI.

O THA é um painel de informações do cérebro e está envolvido em muitas funções do cérebro, incluindo o processamento de recompensas. , comportamentos direcionados a objetivos e funções cognitivas e motoras . Transmite sinais sensoriais e motores de regiões subcorticais para o córtex cerebral . Através do THA, o córtex orbitofrontal recebe projeções diretas e indiretas de outras regiões do cérebro límbico envolvidas com o reforço de drogas, como a amígdala, o CG e o hipocampo. , para controlar e corrigir comportamentos relacionados a recompensa e punição . Circuitos tálamo-corticais anormais encontrados em viciados em jogos online pode sugerir um comprometimento do funcionamento da THA relacionado a padrões crônicos de má qualidade do sono e foco atento avassalador no computador. Além disso, o THA é conectado funcionalmente ao hipocampo como parte do sistema estendido do hipocampo, que é crucial para funções cognitivas como a navegação espacial e a consolidação de informações da memória de curto prazo para a memória de longo prazo , .

Observamos alterações significativas das centralidades nodais no LIP, em consonância com os resultados relatados em recentes estudos de DAI baseados em R-RMf. , . Semelhante ao THA, o IPL é massivamente conectado aos córtices auditivo, visual e somatossensorial, e é capaz de processar diferentes tipos de estímulos simultaneamente. Como uma das últimas estruturas desenvolvidas do cérebro humano no curso do desenvolvimento, a LIP pode ser mais vulnerável à exposição excessiva de estímulos auditivos e visuais, particularmente durante a infância. A deficiência de IPL induzida pelo uso excessivo da Internet pode suprimir a capacidade de um indivíduo mediar adequadamente a inibição da resposta à regulação de impulsos , , danificando sua capacidade de resistir a desejos de internet induzidos pela sugestão, o que pode prejudicar ainda mais o IPL. Tais padrões circulares são freqüentemente vistos em substâncias e viciados comportamentais.

Regiões do DMN são geralmente mais ativas em repouso do que executar tarefas direcionadas por objetivos . Essas regiões são conhecidas por estarem envolvidas na modulação emocional e atividades autorreferenciais, incluindo a avaliação da saliência de sinais internos e externos, a lembrança do passado e o planejamento do futuro. , , que são os critérios importantes no diagnóstico IAD. Foi anteriormente sugerido que a conectividade alterada envolvendo as regiões DMN contribui para vários comportamentos sintomáticos em doenças , incluindo vícios de substâncias , e vícios comportamentais , . Nossos achados de alteração da conectividade funcional envolvendo várias regiões do DMN são parcialmente consistentes com as observações anteriores, o que sugere que o DMN tem o potencial de servir como um biomarcador para identificar pacientes com DAI.

Confiabilidade e Repetibilidade usando o Functional Atlas

Algumas das regiões anormais do cérebro identificadas com base no atlas AAL também foram identificadas usando o atlas funcional, suportando a confiabilidade e a repetibilidade de nossos resultados. Uma razão possível dos resultados ligeiramente diferentes é o regime de usado neste estudo. As características de mundo pequeno das redes de conectividade construídas com base no atlas AAL dos 90 ROIs são mais consistentes dentro dessa faixa . No entanto, esse intervalo de dispersão pode não ser ideal para atlas com números diferentes de ROIs. Além disso, os ROIs obtidos do atlas de Dosenbach são definidos funcionalmente e não cobrem todo o cérebro . Neste atlas, os centros de todas as ROIs 160 são primeiro identificados e uma esfera com um raio de 5 mm é cultivada a partir de cada centro, produzindo uma ROI esférica de 10 mm. O centro de cada ROI também está definido para ser pelo menos 10 mm além dos centros de outras ROIs, levando a um atlas espacialmente sem sobreposição. Por outro lado, o atlas AAL cobre o tecido da substância cinzenta de todo o cérebro. Essas diferenças na definição do ROI e na área total coberta podem contribuir para as variações dos resultados. Portanto, pesquisas adicionais usando uma coorte maior são necessárias para determinar a extensão em que a escolha do esquema de parcelas cerebrais afeta a caracterização da topologia da rede.

Correlação entre métricas de rede e medidas comportamentais

Neste estudo, não observamos qualquer correlação entre métricas de rede global e medidas comportamentais, implicando a ausência de alterações na topologia de toda a rede cerebral. Esse achado também pode sugerir que as variações da rede cerebral são sutis devido à plasticidade do cérebro humano (neuroplasticidade). , na recuperação da maioria de suas funções diárias através de vias alternativas (circuitos neurais). A plasticidade cerebral envolve reorganização de conexões entre células nervosas ou neurônios e pode ser influenciada por uma miríade de fatores. - . Ocorre de maneira relacionada à idade, com maior prevalência durante a infância e adolescência do que a idade adulta, sugerindo uma melhor recuperação das conexões neuronais prejudicadas em adolescentes com DAI. Além disso, tem sido demonstrado que uma variedade de condições comportamentais, que vão desde dependência de distúrbios neurológicos e psiquiátricos, estão correlacionadas com alterações localizadas em circuitos neurais. . Portanto, não é surpresa que as medidas de redes globais de nível grosseiro, como o coeficiente de agrupamento médio, o comprimento de trajetória característico e as eficiências de rede, sejam menos sensíveis na detecção de alterações nos circuitos cerebrais no grupo de DAI.

No entanto, as métricas nodais regionais de várias regiões cerebrais estão correlacionadas com algumas das medidas comportamentais. Em particular, a versão parental do SDQ (SDQ-P), que mede tanto a capacidade de um indivíduo de lidar adequadamente com a impulsividade quanto a gravidade dos problemas emocionais e de comportamento pró-social com base nas informações fornecidas pelos pais dos adolescentes estudados, é positiva. correlacionados com as regiões cerebrais funcionalmente afetadas encontradas na DAI. A incapacidade de controlar comportamentos impulsivos e emoções é um dos principais sintomas comportamentais. É comum que os pacientes não estejam cientes das mudanças em suas emoções e comportamentos, embora essas mudanças sejam relativamente óbvias para as pessoas ao seu redor. Esta pode ser a principal razão pela qual nenhuma das medidas da rede está correlacionada com a versão infantil do SDQ (SDQ-C) devido à sua natureza de autoavaliação. Por outro lado, não há correlação significativa entre as medidas da rede regional e outras medidas comportamentais, incluindo BIS-11, FAD e TMDS. Esta descoberta é apoiada pelo grande -valores para estas medidas entre os grupos IAD e os grupos saudáveis ​​(tabela 1). Esses achados podem sugerir que algumas dessas medidas comportamentais são úteis para determinar as regiões afetadas e, assim, ajudar no diagnóstico de DAI, embora ainda seja necessária uma quantidade significativa de trabalho para entender melhor o papel dessas medidas em vícios ou distúrbios comportamentais.

Questões Metodológicas / Limitações

Existem várias limitações que devem ser destacadas neste estudo. Primeiro, o diagnóstico de DAI baseou-se principalmente em resultados de questionários autorreferidos, que podem afetar a confiabilidade dos diagnósticos. No futuro, ferramentas diagnósticas padronizadas para identificação de DAI devem ser desenvolvidas para melhorar a confiabilidade e a validade dos diagnósticos de DAI. Segundo, nosso estudo é limitado pelo pequeno tamanho da amostra e pelo desequilíbrio do gênero dos participantes (31 machos e 4 fêmeas), o que pode reduzir o poder estatístico e a generalização dos achados, embora esses fatores tenham sido controlados na análise. O efeito do gênero na prevalência de DAI ainda é uma questão debatida. Baseado nas descobertas de Young , um grande número de mulheres exibe dependência da internet. Em contraste, um estudo recente relatou que os homens apresentam um risco maior de comportamento de IAD . No entanto, também foi relatado que não há relação entre gênero e DAI. , . Futuras experiências usando uma coorte maior, com uma razão de gênero mais equilibrada, são necessárias para avaliar melhor a relação entre gênero e suscetibilidade à DAI.

Informações de Apoio

Arquivo S1.

Materiais Suplementares.

doi: 10.1371 / journal.pone.0107306.s001

(PDF)

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado em parte pelas bolsas do National Institutes of Health (NIH) EB006733, EB008374, EB009634, AG041721 e CA140413, bem como pela National Natural Science Foundation of China (81171325) e o National Key Technology R&D Program 2007BAI17B03.

Contribuições do autor

Concebeu e desenhou as experiências: CYW ZZ PTY GW FS TP YD JX YZ DS. Realizou os experimentos: CYW ZZ YD JX YZ DS. Analisou os dados: CYW PTY DS. Reagentes / materiais / ferramentas de análise: ZZ YD JX YZ. Escrevi o jornal: CYW PTY TP DS.