Bons estudos sobre personalidade inovadora e auto-receptores de dopamina. Auto-receptores ajudam a controlar a quantidade de dopamina liberada. Baixos níveis de auto-receptores significam que mais dopamina é liberada para certos estímulos. A dopamina alta torna o romance qualquer coisa mais excitante ou estimulante para o circuito de recompensas.
A disponibilidade do receptor de dopamina do mesencéfalo está associada de maneira inversa a traços de busca de novidade em seres humanos David H. Zald, 1,2 Ronald L. Cowan, 2,3 Patrizia Riccardi, 4 Ronald M. Baldwin, 3 M. Sib Ansari, 3 Rui Li, 3 Evan S. Shelby, 1 Clarence E. Smith, 3 Maureen McHugo, 1 e Robert M. Kessler3 O Journal of Neuroscience, Dezembro 31, 2008, 28 (53): 14372-14378; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2423-08.2008 Departamentos de 1Psychology, 2Psychiatry, e 3Radiological Sciences, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee 37240, e 4Departamento de Medicina Nuclear, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, Nova York 10461
Sumário
Traços de personalidade em busca de novidade são um importante fator de risco para o desenvolvimento de abuso de drogas e outros comportamentos inseguros. Modelos de roedores de temperamento indicam que a alta resposta à novidade está associada à diminuição do controle inibitório dos neurônios dos neurônios dopaminérgicos mesencefálicos. Tem sido especulado que as diferenças individuais no funcionamento da dopamina também estão por trás do traço de personalidade da busca por novidades em humanos. No entanto, diferenças no sistema de dopamina de roedores e humanos, bem como os métodos para avaliar a resposta / busca de novidade entre as espécies, não deixam claro até que ponto os modelos animais informam nossa compreensão da personalidade humana. No presente estudo, examinamos a correlação entre características de busca por novidade em humanos e a disponibilidade do receptor tipo D2 (D2 / D3) na área da substantia nigra / ventral tegmental.
Com base na literatura sobre roedores, previmos que a busca por novidade seria caracterizada por níveis reduzidos de disponibilidade do receptor (auto) semelhante ao D2 no mesencéfalo. Trinta e quatro adultos saudáveis (homens 18, mulheres 16) completaram a Escala de Pesquisa de Novidade para a Personalidade Tridimensional e PET com o falexpride D2 / D3 [18F]. Os traços de personalidade em busca de novidade estavam inversamente associados à disponibilidade do receptor tipo D2 no mesencéfalo ventral, um efeito que permaneceu significativo após o controle da idade. Nós especulamos que a menor disponibilidade do receptor do mesencéfalo (auto) observada em indivíduos que buscam alta novidade leve a respostas dopaminérgicas acentuadas à novidade e a outras condições que induzem a liberação de dopamina.
Palavras-chave: autoreceptor; dopamina; D2; área tegmentar ventral, substantia nigra; emoção; motivação; recompensa; personalidade
Introdução
O traço de personalidade da busca por novidades explora até que ponto uma pessoa responde a novos estímulos ou situações com atividade exploratória e excitação positiva (Cloninger, 1986). O traço está entre os melhores preditores do uso de drogas e outros comportamentos de risco (Howard et al., 1997). Estudos com roedores fornecem um paralelo com a busca de novidades em humanos, na medida em que roedores que mostram respostas motoras mais altas a ambientes novos são mais vulneráveis ao desenvolvimento da auto-administração de psicoestimulantes (Piazza et al., 1989).
Estudos neurofarmacológicos indicam que roedores responsivos de alta novidade possuem maiores níveis de dopamina extracelular (DA) basal e estimulada no nucleus accumbens em comparação com respondedores de baixa novidade (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992) . Esta libertação de DA aumentada parece ser pelo menos parcialmente uma consequência do controlo de autorreceptor enfraquecido dos neurónios produtores de mesencéfalo DA, na medida em que roedores com resposta elevada revelam inibição reduzida do receptor de D2 (presumivelmente mediada por auto-receptor) de disparo de DA (Marinelli e White, 2000) .
Dentro do mesencéfalo DA, os autorreceptores tipo D2 somatodendríticos fornecem regulação inibitória do disparo de neurônios DA (Aghajanian e Bunney, 1977; White e Wang, 1984; Lacey et al., 1987; Mercuri et al., 1992). Autorreceptores somatodendríticos influenciam tanto a liberação somatodendrítica local de DA como a liberação de DA em regiões terminais axônicas, com a força relativa desses efeitos variando dependendo do grupo de células DA e da região terminal (Maidment e Marsden, 1985; Westerink et al., 1996 ; Cragg e Greenfield, 1997; Chen e Pan, 2000; Adell e Artigas, 2004). Os receptores D2-short são o subtipo de autorreceptor mais abundante no mesencéfalo (Sesack e outros, 1994; Khan e outros, 1998), e fornecem a inibição potente da liberação de DA (Mercuri e outros, 1997). Foi também observado que os receptores D3 somatodendríticos (Diaz et al., 2000) desempenham uma função de autorreceptor (Levant, 1997; Tepper et al., 1997), mas são menos abundantes (Tepper et al., 1997; Gurevich e Joyce, 1999). ) e proporcionam uma influência reguladora mais limitada do que os autoreceptores D2 (Millan et al., 2000; Sokoloff et al., 2006). Uma fração menor de receptores do tipo D2 também localiza as entradas glutamatérgicas nos neurônios DA (Pickel et al., 2002), fornecendo uma rota adicional através da qual os receptores do tipo mesencefálico D2 podem aplicar a regulação inibitória das células DA (Koga e Momiyama, 2000) .
Tem sido especulado que diferenças individuais no funcionamento do DA também podem estar por trás do traço de personalidade da busca por novidades em humanos (Dellu et al., 1996). No entanto, existem diferenças substanciais entre espécies no sistema DA de roedores e humanos (Berger et al., 1991; Frankle et al., 2006). Além disso, não está claro se os modelos animais que avaliam as respostas à novidade inescapável são homólogos à busca de novidades autorreferidas em humanos. Para determinar a capacidade de tradução de modelos animais para informar os substratos neurofarmacológicos da personalidade humana, testamos se as diferenças individuais na busca de novidades autorreferidas estão relacionadas ao potencial de ligação do tipo D2 (BPND; um índice de disponibilidade de receptores não displicáveis) no mesencéfalo da humanos saudáveis. Dado que o BPND tipo D2 no mesencéfalo reflete fortemente o controle do autoreceptor dos neurônios DA, especulamos que os traços de busca por novidades seriam inversamente relacionados ao BPND tipo D2 no mesencéfalo.
Materiais e Métodos
Participantes Trinta e quatro participantes adultos destros neurologicamente e psiquiatricamente saudáveis (média de idade = 23.4, faixa 18-38; 18 homens, 16 mulheres) completaram o estudo. Todos os participantes forneceram consentimento informado por escrito aprovado pelo Conselho de Revisão Institucional da Universidade de Vanderbilt. Antes da admissão na fase PET do estudo, todos os participantes receberam um exame físico para avaliar as contraindicações para a participação no estudo. Os indivíduos completaram uma entrevista psiquiátrica (Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-IV) (First et al., 1997) para descartar a história psiquiátrica do Eixo I. Os participantes também foram excluídos se tivessem recebido psicoestimulantes em mais de duas ocasiões. Os participantes também foram excluídos se preenchessem os critérios para dependência de nicotina, ou fossem fumantes diários de cigarro.
Escala de busca de novidades. Todos os participantes completaram a Escala de Busca de Novidade do Questionário de Personalidade Tridimensional (Cloninger, 1987a). Cloninger desenvolveu a Escala de Busca de Novidade para avaliar uma hipotética "tendência hereditária para a alegria ou excitação intensa em resposta a novos estímulos ou pistas para recompensas em potencial ou alívio potencial da punição, o que leva a atividades exploratórias frequentes em busca de recompensas potenciais, bem como ativas evitação da monotonia e punição potencial ”(Cloninger, 1987b). A escala contém 34 questões verdadeiro-falso, distribuídas em quatro subescalas: NS1: excitabilidade exploratória (vs rigidez estóica), que explora a preferência e a resposta à novidade; NS2: impulsividade (vs reflexão), que aproveita a velocidade de tomada de decisão; NS3: extravagância (vs reserva), que aproveita a disponibilidade da pessoa para gastar dinheiro livremente; e NS4: desordem (vs arregimentação), que explora até que ponto a pessoa é espontânea e sem restrições por regras e regulamentos. O questionário é pontuado de forma que pontuações mais altas reflitam uma maior busca por novidades.
Leitura de ressonância magnética. Exames de imagem por ressonância magnética (RM) do encéfalo foram realizados usando inversão de seção delgada preparada seqüências recordadas por gradiente estragado T1 [IR SPGR, tempo de eco (TE) = 3.6, tempo de repetição (TR) = 19, TI = 400, 24 cm campo de visão] nos planos sagital (espessura da fatia 1.2 mm) e coronal (espessura da fatia 1.4 mm). Além disso, foram obtidas fatias de densidade de spin axial de spin spin rápido (TE = 19, TR = 5000, 3 mm) e T2 (TE = 106, TR = 5000, 3 mm) para garantir que os participantes não tivessem quaisquer anormalidades estruturais.
Varredura de tomografia por emissão de pósitrons. A disponibilidade do receptor semelhante ao D2 foi medida com tomografia por emissão de pósitrons (PET) e o radioligando D2 / D3 de alta afinidade [18F] fallypride. A imagem PET foi concluída em um scanner GE Discovery LS PET (General Electric). Os indivíduos foram posicionados no scanner para permitir a coleta de cortes axiais paralelos ao plano orbitomedial com a borda superior do cíngulo e os córtices temporais inferiores dentro do campo de visão. [18F] Fallyprida (5 mCi, atividade específica> 2000 Ci / mmol) foi então injetada por um período de 30 s por meio de um cateter permanente. Varreduras seriais de duração crescente foram realizadas durante a primeira hora após a injeção do radiotraçador. Depois de um intervalo de 15-20 min, um segundo conjunto de varreduras foi coletado durante os 50 min seguintes. Um segundo intervalo de 20-30 minutos foi dado, seguido por um terceiro conjunto de varreduras com duração de 50 minutos. O tempo de varredura estendido permitiu que o modelo cinético estável se ajustasse nas regiões do cérebro extra-estriatal e estriado. Uma correção de atenuação medida foi realizada usando hastes rotativas de 68G / 68Ga antes de cada conjunto de varreduras.
O scanner GE Discovery LS usado neste estudo tem uma resolução axial de 4 mm e uma resolução plana de 4.5-5.5 mm de largura máxima máxima (FWHM) no centro do campo de visão. Esta resolução permite a visualização de [18F] fallypride BPND na substância negra (SN) / área tegmentar ventral (VTA) [ver Kessler et al. (1984), para uma discussão dos requisitos de resolução espacial para a detecção de atividade no SN]. A figura 1 exibe um exemplo de ligação do tipo mesclagem D2 do mesencéfalo em um único participante. Em todos os participantes, [18F] fallypride picos BPND podem ser vistos no SN. No entanto, o FWHM não fornece uma capacidade de distinguir claramente entre diferentes populações de células DA, impedindo uma clara parcellation do VTA do vizinho SN, que possui níveis mais elevados de receptores do tipo D2. Estudos prévios demonstraram uma boa confiabilidade intersubjetiva e intrateste-reteste para a medida do BPND de fallypride [18F] para o mesencéfalo DA nesta resolução do scanner (Mukherjee et al., 2002; Riccardi et al., 2006). A [18F] fallypride liga-se com alta afinidade aos receptores pré-sinápticos e pós-sinápticos tipo D2 (Mukherjee et al., 1999). No entanto, como a expressão do receptor DA no mesencéfalo é dominada pelo subtipo de receptor curto D2 (Khan et al., 1998), presume-se que a variação em [18F] fallypride BP dentro do mesencéfalo seja impulsionada por diferenças individuais no D2-short autoreceptores.
Figura 1. [18F] Fallypride BPND no mesencéfalo DA de um sujeito individual. A, Os dois picos (marcados por setas) correspondem ao SN. Níveis mais altos de BPND também podem ser vistos no lobo temporal medial e no prosencéfalo basal. B, Uma explosão da região do mesencéfalo DA no mesmo assunto. Níveis significativos de BPND também podem ser vistos no colículo na parte inferior da figura. A escala de cores muda de roxo (baixo: BPND 0.50) para amarelo (alto: BPND> 4.0).
Análise de dados. Para minimizar possíveis erros de modelagem devido ao movimento da cabeça, PETs em série foram co-registrados usando um algoritmo de corpo rígido baseado em informações mútuas (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997). Imagens paramétricas de BPND foram calculadas usando o método da região de referência completa (Lammertsma et al., 1996) com o cerebelo servindo como a região de referência. Embora o cerebelo tenha baixos níveis de receptores D2 (Hurley et al., 2003), eles têm impacto mínimo nas estimativas de [18F] fallypride BPND (Kessler et al., 2000). Mais importante ainda, a correspondência entre as estimativas de BPND derivadas da região de referência cerebelar e gráficos Logan (usando uma função de entrada plasmática corrigida de metabólito) indicam uma correlação extremamente alta (r> 0.99) em várias regiões do cérebro (Kessler et al., 2000), indicando que o uso da região de referência cerebelar não introduz nenhum erro significativo nos níveis relativos de BPND de diferentes regiões cerebrais.
A imagem BPND de cada participante foi alinhada com sua ressonância magnética ponderada em T1 com base no co-registro da média ponderada dos exames dinâmicos de PET para a ressonância magnética usando um algoritmo de corpo rígido baseado em informações mútuas (Wells et al., 1996; Maes et al., 1997 ), A imagem estrutural de MRI e BPND de cada sujeito foi distorcida em um espaço estereotáxico comum com base em um co-registro de corpo não rígido de uma imagem PET / MRI composta para um modelo de PET / MRI (Rohde et al., 2003). Para determinar o sucesso do co-registro no mesencéfalo, rotulamos manualmente vários pontos de referência ao redor do mesencéfalo, incluindo a borda posterior do colículo inferior direito e esquerdo, o ponto mais anterior do pedúnculo cerebral direito e esquerdo e a fossa interpeduncular em z = –10, e o ponto mais inferior da comissura supramamilar. Dos 34 indivíduos, 33 mostraram excelente co-registro do mesencéfalo, sem etiqueta variando em> 2 mm em qualquer direção da coordenada média da etiqueta (entre esses 33 indivíduos, a distância média em qualquer direção da etiqueta média foi <1 mm para cada tag examinada). Dada a resolução espacial das imagens PET, esse grau de erro de registro está no nível do subvoxel e terá um impacto insignificante nos resultados. O participante final apresentou maior evidência de erro de registro, principalmente no que se refere às etiquetas de colículo. Tentamos corrigir isso usando o programa FSL-FLIRT (Jenkinson et al. 2002) com a ponderação colocada em uma máscara do mesencéfalo, mas a imagem realinhada ainda mostrava evidências de erro de registro. Dado que um registro linear específico para o tronco cerebral não poderia corrigir os problemas de alinhamento, excluímos este assunto da análise final. Todas as análises primárias são, portanto, relatadas com base em 33 participantes, embora todos os resultados relatados tenham permanecido estatisticamente significativos quando este participante foi incluído.
As correlações simples (momento do produto de Pearson) e parciais foram calculadas independentemente para cada voxel das imagens BPND espacialmente normalizadas usando um software personalizado que implementou as análises de acordo com as fórmulas fornecidas por Zar (1999). Como as imagens BPND são inerentemente suaves em relação ao tamanho da estrutura de interesse, nenhuma filtragem espacial adicional foi realizada antes da análise. Os tamanhos dos clusters foram calculados como todos os voxels contíguos excedendo um limite de magnitude de p <0.05 (não corrigido). Para a região do mesencéfalo DA, exigimos um limite de extensão de 15 voxels. Este limite de extensão foi baseado no FWHM máximo medido (a partir de resíduos de imagens BPND) dentro da região do mesencéfalo DA e uma região de busca de 30 x 18 x 14 mm (a área de busca seguiu os contornos do mesencéfalo). O limite de extensão de 15 voxels atinge um limite de significância de tamanho de cluster de p <0.05, calculado pela simulação de Monte Carlo (1000 iterações) usando AlphaSim (http://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/manual/AlphaSim .pdf). Para a análise exploratória do restante do cérebro, um limite de extensão de 72 voxels foi necessário para significância, com base nos cálculos do AlphaSim com p = 0.05, o FWHM médio em todo o cérebro e a inclusão de todos os voxels com um BPND médio de 0.40. Os estudos que examinam as correlações voxelwise entre traços de personalidade e dados de neuroimagem devem realizar uma correção para lidar com o problema de comparações múltiplas. Conforme descrito acima, para nossas análises primárias, enfatizamos o critério de extensão espacial para limitar o risco de resultados falsos positivos. Essa abordagem permite leniência em termos de tamanho do efeito (consistente com o tamanho tipicamente modesto a moderado das correlações entre as escalas de personalidade e outras medidas), mas limita a capacidade de detectar associações de pequeno volume. Uma abordagem alternativa para corrigir comparações múltiplas é ajustar o valor p associado à magnitude do efeito. Para obter valores de p corrigidos, convertemos os valores de r em escores Z e determinamos os níveis de significância usando o script ptoz em FSL (Smith et al. 2004) após determinar que a região de pesquisa do mesencéfalo tinha 23 elementos de resolução. Exceto onde especificamente observado, os valores de p não corrigidos são relatados.
Consistentes
A análise de correlação voxelwise revelou uma associação inversa significativa entre os escores totais de busca de novidade e [18F] fallypride BPND no mesencéfalo DA bilateralmente (extensão total = 89 voxels, correlação média para todo o cluster, r = -0.44, p <0.01). O foco correlacional de pico localizado na região SN / VTA direita nas coordenadas de Talairach x = 4.5, y = –22, z = –14.5, r = –0.68, p <0.00005 (Fig. 2), com um pico menor ocorrendo no SN esquerdo (x = –13, y = –25, z = –11 r = –0.53, p <0.005). Como os níveis do receptor DA e as características que buscam novidades diminuem com a idade, realizamos uma análise de correlação parcial controlando para idade. O controle da idade teve efeito mínimo sobre os resultados (extensão total = 71 voxels, correlação média para todo o cluster, r = –0.43, p <0.05). As correlações de pico surgiram em coordenadas idênticas e permaneceram altamente significativas (direita, r = –0.64, p = 0.0001, r esquerdo = –0.51, p <0.005). Se um critério mais rigoroso para a magnitude do tamanho do efeito for aplicado, com valores de p corrigidos para o número de elementos de resolução na região de pesquisa, o foco SN / VTA direito de pico permanece significativo na análise original (p (corrigido) <0.005) e no dados corrigidos para a idade (p (corrigido) <0.01), enquanto o SN / VTA esquerdo mostra uma tendência estatisticamente significativa.
Figura 2. Correlação inversa entre [18F] fallypride BPND no mesencéfalo DA e o escore total de busca de novidades. A mostra um corte sagital através do SN direito. B fornece um gráfico de dispersão do Total Novelty Score de cada participante e [18F] fallypride BPND na coordenada de pico. C exibe uma série de cortes axiais através do mesencéfalo variando de az de –10 a –19. Em A e C, os mapas paramétricos foram limitados para mostrar apenas voxels com correlações que excedem o nível de p <0.05 (não corrigido) para magnitude, com áreas em vermelho excedendo r = –0.50. R, direito; L, esquerda.
Além disso, analisamos se o gênero influenciou a associação entre DA do mesencéfalo BPND e a busca de novidades (conforme avaliado pela interação entre gênero e mesencéfalo BPND na predição do escore de novidade). Essas análises indicaram que não houve influência do gênero na relação entre a busca de novidades e o BPND do mesencéfalo. O padrão de correlações que emergiu da análise da Escala Total de Busca de Novidade foi bastante específico e não refletiu um padrão global de níveis reduzidos de receptores semelhantes a D2 em todo o cérebro. Nenhuma outra área do cérebro mostrou correlações da magnitude ou extensão do mesencéfalo. Na verdade, apenas três outras áreas do cérebro alcançaram o limiar de voxel a priori 15 após a correção para a idade (uma correlação parcial inversa no tálamo direito, centrada em x = 22, y = –25 z = 12, pico r = –0.51, p <0.005, uma associação positiva no giro parahipocampal direito, x = 33, y = –18, z = –26, pico r = 0.54, p <0.005, e uma associação positiva no cíngulo anterior bilateralmente, pico x = - 4, y = 7, z = 28.5 r = 0.48, p <0.05), mas nenhum sobreviveu a uma correção de todo o cérebro para extensão.
Para determinar se as subescalas individuais de Busca de Novidade estavam relacionadas a [18F] fallypride BPND no mesencéfalo, realizamos análises correlacionais post hoc voxelwise com cada subescala. Todas as 4 subescalas da Escala de Busca de Novidade mostraram pelo menos correlações negativas moderadas com a região do mesencéfalo DA, mas nenhuma excedeu a magnitude ou extensão produzida pela análise da pontuação total de Busca de Novidade. Pelo menos 15 voxels mostrando significância em p <0.05 estavam presentes para cada subescala (análises exploratórias adicionais das subescalas Busca de Novidade são descritas em materiais suplementares online, disponíveis em www.jneurosci.org).
Discussão
Os dados atuais indicam que os traços de personalidade em busca de novidades em humanos estão associados à redução da disponibilidade de receptores do tipo D2 no SN / VTA. Como os receptores semelhantes ao D2 do mesencéfalo são dominados por autoreceptores somatodendríticos, esses resultados sugerem uma relação inversa específica entre os traços de busca de novidades e a disponibilidade do autoreceptor. Essa observação converge com os achados da redução da autoinibição em roedores responsivos de alta novidade (Marinelli e White, 2000).
Porque o autoreceptor DA é um potente regulador da capacidade das células DA de disparar (Aghajanian e Bunney, 1977; Lacey et al., 1987; Mercuri et ai., 1992, 1997; Adell e Artigas, 2004) diferenças individuais neste autoinibidor Espera-se que o mecanismo de controle leve a diferenças substanciais nas propriedades de impulso dos neurônios DA e, portanto, na liberação de DA. De fato, em roedores existe uma correlação inversa entre as taxas de queima de células DA e a extensão em que esta atividade pode ser suprimida pela aplicação local de DA (White e Wang, 1984; Marinelli e White, 2000). Os roedores de elevada capacidade de resposta revelam uma actividade de ruptura DA substancialmente mais frequente e duradoura do que os roedores de resposta baixa (Marinelli e White, 2000), o que pode explicar os níveis mais elevados de libertação basal do estriado observada em roedores altamente sensíveis (Bradberry e outros, 1991; Piazza e outros, 1991a; Hooks e outros, 1992; Rougé-Pont e outros, 1993, 1998) (figo 3). Além de fornecer feedback negativo agudo na queima estimulada, estudos recentes de neurônios DA em roedores cultivados sugerem que os autoreceptores do tipo D2 influenciam a atividade do marcapasso das células DA em cursos mais longos, de tal forma que indivíduos com controle de autorreceptor menor podem ter uma razão maior de burst disparando para atividade tônica (Hahn et al., 2006).
Figura 3. Modelo de controle de autoreceptores e diferenças individuais na busca de novidades. Devido ao seu menor número de autorreceptores somatodendríticos disponíveis, a liberação somatodendrítica local de DA no SN / VTA produz menos autoinibição do disparo de células DA em buscadores de alta novidade em relação aos que buscam baixa novidade.
Como consequência, os que buscam alta novidade liberam mais DA nas regiões alvo dos axônios quando estimulados pela novidade ou outras condições que causam o disparo das células DA do mesencéfalo.
O papel específico da regulação dos autorreceptores DA em influenciar o comportamento de busca de novidades provavelmente reflete a habilidade privilegiada de novos estímulos para disparar SN / VTA (Ljungberg et al., 1992). Três estudos recentes de ressonância magnética funcional observaram respostas dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD) na região SN / VTA quando humanos saudáveis anteciparam ou viram novas imagens ou associações (Schott et al., 2004; Bunzeck e Düzel, 2006; Wittmann et al., 2007). Presumivelmente, isso reflete uma explosão de disparos de células DA em resposta à novidade. Kakade e Dayan (2002) sugerem que este tipo de disparo fásico de neurônios DA induzida por novidade fornece um “bônus de exploração” motivador que encoraja a exploração de estímulos ou ambientes. Com base em nossos dados atuais, os indivíduos com níveis de autoreceptor mais baixos teriam um “bônus de exploração” maior do que aqueles com níveis de autoreceptor mais altos.
Dados crescentes em primatas humanos e não humanos indicam que os neurônios DA do mesencéfalo disparam em resposta a dicas de recompensa preditiva e recompensas imprevistas ou subestimadas (Schultz e Dickinson, 2000; O'Doherty et al., 2002; Bayer e Glimcher, 2005; D 'Ardenne et al., 2008; Murray et al., 2008). Como um dos principais alvos das projeções de VTA, o estriado ventral mostra atividade aumentada em conjunto com dicas de recompensa e erros de predição positiva (Berns et al., 2001; O'Doherty et al., 2002; Pagnoni et al., 2002; Knutson e Adcock, 2005; Abler et al., 2006; Yacubian et al., 2006). Na verdade, a magnitude das respostas BOLD estriatal associadas a erros de previsão é modulada por manipulações de DA (Pessiglione et al., 2006). Dados os dados atuais sobre busca de novidade e auto-regulação de DA, segue-se que os buscadores de alta novidade terão respostas estriadas aumentadas durante condições que liberam DA. Consistente com essa hipótese, Abler et al. (2006) demonstraram recentemente que indivíduos com pontuação alta na subescala de excitabilidade exploratória (NS1) mostram maiores respostas BOLD do estriado ventral do que indivíduos com pontuação baixa quando expostos a erros de predição positiva. Assim, as diferenças na autorregulação podem levar não apenas a respostas diferenciais à novidade, mas a uma ampla gama de processos motivacionais e de aprendizagem que dependem do DA.
A correlação entre os traços de personalidade em busca de novidades e o funcionamento dos autorreceptores também pode contribuir para o aumento da vulnerabilidade ao vício de pessoas que buscam novidades. Em roedores, respondedores de alta qualidade mostram aumento da liberação de DA em resposta a psicoestimulantes (Hooks et al., 1991, 1992). Embora a relação entre o midbrain DA BPND para [18F] fallypride e responsividade a psicoestimulantes em humanos seja atualmente desconhecida, vários estudos têm relatado uma relação entre a busca de novidades e respostas à anfetamina, com alta procura de novidades mostrando resposta subjetiva e psicofisiológica aumentada à D-anfetamina. (Sax e Strakowski, 1998; Hutchison e outros, 1999). Da mesma forma, Leyton et al. (2002) relatou uma correlação entre o Novelty Seeking e a quantidade de liberação de DA induzida por anfetamina (medida pelo [11C] deslocamento de racloprida) no estriado ventral em uma pequena amostra de indivíduos humanos saudáveis. Boileau et al. (2006) indicam ainda que a busca por novidades prediz o grau em que a sensibilização se desenvolve com doses repetidas de anfetamina. Ambos os achados podem ser uma conseqüência direta do baixo controle do autoreceptor associado à busca por novidades.
Os dados presentes deixam em aberto a questão de por que há disponibilidade de receptores semelhantes ao mesencéfalo D2 em indivíduos que buscam grandes novidades. A resposta a esta pergunta tem uma relação direta com nossa interpretação das consequências funcionais de BPND semelhante a D2. Uma possibilidade é que haja uma proporção reduzida de autoreceptores para neurônios DA, de modo que haja menos controle de autoreceptores para cada neurônio DA. Isso seria diretamente consistente com os modelos animais. No entanto, existem duas outras explicações possíveis que seriam inconsistentes com os dados do animal, mas, mesmo assim, merecem consideração. Em primeiro lugar, a disponibilidade reduzida de autoreceptores pode surgir se a proporção de autoreceptores para neurônios DA for normal, mas os que buscam novidades têm menos neurônios DA. Isso levaria a uma redução geral do funcionamento do DA, em vez de reduzir o controle do autoreceptor. No entanto, isso é inconsistente com os dados que indicam que os pacientes com Parkinson (que sofrem de reduções nos neurônios DA) reduziram os traços de personalidade em busca de novidades (Menza et al., 1993; Fujii et al., 2000). Além disso, uma hipótese de densidade de neurônios de DA reduzida é inconsistente com a literatura de roedores, indicando que respondedores de alta novidade têm níveis elevados de DA extracelular no estriado (Bradberry et al., 1991; Piazza et al., 1991a; Hooks et al., 1992 ) Uma segunda possibilidade é que a disponibilidade reduzida de autoreceptor em buscadores de novidades resulta de diferenças individuais nos níveis de DA endógenos. [18F] Fallypride BP no mesencéfalo é influenciada pelos níveis endógenos de DA, de modo que aumentos nos níveis extracelulares de DA levam a diminuir [18F] fallypride BPND, e diminuições nos níveis extracelulares de DA aumentam [18F] fallypride BPND (Riccardi et al., 2006 , 2008). Será que os caçadores de novidades poderiam ter reduzido a disponibilidade de autoreceptores porque aumentaram os níveis extracelulares endógenos de DA no mesencéfalo, levando a uma maior ocupação de seus autoreceptores? Embora possível, isso parece improvável como uma explicação singular. A variabilidade no SN do BPND entre os sujeitos é maior do que a quantidade de mudança no BPND induzida por manipulações farmacológicas que alteram substancialmente os níveis de DA extra-sinápticos (Riccardi et al., 2006, 2008). Além disso, apesar de sua sensibilidade aos níveis endógenos de DA, a maioria da variação nos níveis de BPND entre os indivíduos permanece constante durante essas manipulações farmacológicas. Por exemplo, a reanálise dos dados da região de interesse do estudo de Riccardi et al. (2008), em que os níveis endógenos de DA foram reduzidos com -metil-para-tirosina, indica que> 75% da variância no SN BPND no estado esgotado foi explicada pelo BPND no estado não esgotado. Isso significa que, pelo menos em participantes psiquiatricamente saudáveis, os níveis relativos de autoreceptores mesencéfalos disponíveis permanecem razoavelmente constantes, mesmo diante de manipulações farmacológicas que alteram os níveis de DA extra-sinápticos. Assim, parece improvável que a grande variabilidade em [18F] fallypride BPND através de indivíduos poderia ser explicada exclusivamente com base nos níveis extracelulares tônicos de DA.
Duas questões metodológicas adicionais merecem atenção ao considerar os resultados presentes. Primeiro, os estudos de PET em humanos são limitados pela resolução espacial, o que dificulta a especificação da extensão do envolvimento VTA versus SN. O foco da literatura animal tem sido, naturalmente, no VTA, dado suas projeções para o estriado ventral. No entanto, as diferenças individuais nos fatores autoregulatórios podem afetar tanto a VTA quanto a SN (consulte a discussão em materiais on-line suplementares, disponível em www.jneurosci.org). Assim, mesmo com maior resolução espacial, não está claro se a região correlacionada estaria restrita à VTA. Em segundo lugar, a extensão em que os resultados refletem D2, D3 ou ambos os subtipos de receptores é desconhecida. Embora os receptores D3 sejam menos prevalentes do que os receptores D2, um estudo recente encontrou um funcionamento reduzido do receptor D3 no mesencéfalo de roedores responsivos de alta novidade (Pritchard et al., 2006). Infelizmente, seriam necessários radioligandos mais específicos para distinguir as contribuições relativas dos receptores D2 e D3 para a busca de novidades em humanos.
Em resumo, os dados presentes mostram uma convergência impressionante entre roedores e humanos na relação entre fatores autorregulatórios do mesencéfalo e características temperamentais relacionadas com a novidade. Essa convergência emergiu apesar do fato de que avaliamos a busca de novidades por meio de uma medida de autorrelato que reduz as preferências por novidades, ao passo que os estudos com roedores normalmente medem as respostas a ambientes inovadores inescapáveis. Esta é uma diferença crítica em que as respostas à novidade inescapável não são altamente correlacionadas com as preferências reais por novidade em roedores (Klebaur et al., 2001; Cain et al., 2004; Zhu et al., 2007) e podem se relacionar a uma corticosterona. resposta ao estresse (Piazza et al., 1991b; Rougé-Pont et al., 1998). Nós especulamos que os fatores autoreguladores da AD influenciam múltiplos aspectos de como os organismos respondem à novidade e à recompensa, e que as diferenças individuais nesses fatores se manifestam em características temperamentais sobrepostas, embora não-idênticas, entre as espécies.
Notas de rodapé
Recebido May 28, 2008; revisto em outubro 14, 2008; aceito em novembro 5, 2008.
Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde Grant 1R01 DA019670-02.
A correspondência deve ser endereçada ao Dr. David H. Zald, Departamento de Psicologia, PMB 407817, 2301 Vanderbilt Place, Nashville, TN 37240. O email: [email protected]
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