Fiação funcional dos neurônios hipocretina e LC-NE: implicações para o despertar (2013)

Sumário

Sono e vigília são dois estados mutuamente exclusivos que circulam com períodos ultradianos e circadianos por todo o reino animal. A vigília é um estado consciente em que um animal pode perceber e interagir com seu ambiente. Após período prolongado de vigília, a pressão do sono aumenta e leva ao início do sono, que é caracterizado como um período de relativa inatividade com postura estereotipada e maior limiar sensitivo.

Nos mamíferos, o sono é geralmente dividido em sono de ondas lentas (SWS, ou sono NREM em humanos) e sono de movimento rápido dos olhos (REM) (também chamado de “sono paradoxal”). Wakefulness, SWS e sono REM são estados comportamentais distintos que podem ser definidos por características eletroencefalográficas (EEG) e eletromiográficas (EMG) precisas. Durante a vigília, predominam oscilações de baixa amplitude e frequência mista. O SWS é caracterizado por oscilações lentas de alta amplitude (0.5 – 4 Hz) cuja predominância (medida pela densidade de potência do EEG) reflete a profundidade do sono. O sono REM é um estado comportamental singular, caracterizado por oscilações de frequências mistas mais rápidas, entre as quais predominam as oscilações teta (5-10 Hz) em roedores, acompanhadas de atonia muscular, bem como a flutuação das taxas cardíaca e respiratória.

Embora os estados de sono e vigília sejam qualitativamente e quantitativamente fáceis de caracterizar, é surpreendentemente difícil definir o que significa “excitação”. O termo excitação geralmente se refere ao grau de vigilância e alerta durante a vigília, manifestando-se como ativação motora aumentada, responsividade. a entradas sensoriais, reatividade emocional e processamento cognitivo aprimorado.

Os mecanismos cerebrais subjacentes à organização do ciclo vigília-sono e ao nível geral de excitação permanecem obscuros e muitos estudos clássicos identificaram várias populações de neurônios cuja atividade se correlaciona com estados comportamentais distintos. Assumiu-se originalmente que os neurônios que estão ativos antes das transições comportamentais (ou seja, os neurônios ativos antes de uma transição de sono para acordar) a promover o estado próximo, enquanto os neurônios que estão ativos durante um estado específico (vigília ou sono) são importantes a manter isto. Essa visão torna-se mais complicada pela compreensão de que os neurônios em uma rede podem mostrar atividade associada ao limite do estado devido à conectividade com outros neurônios mais causais, sem serem diretamente responsáveis ​​pelas transições de estado. No entanto, tem sido geralmente inferido que há populações neurais que desempenham um papel causal no sono e / ou estados de excitação. As populações que promovem a excitação incluem: a hipocretina (hcrt - também chamada de “orexinas”) - que expressa os neurônios no hipotálamo lateral, os neurônios que expressam o locus coeruleus (LC) noradrenérgico no tronco cerebral, os núcleos dorsais da rafe dorsal serotoninérgica (DRN) no tronco encefálico, o núcleo histaminérgico tuberomamilar (TMN) no hipotálamo posterior, o pedunculopontino colinérgico (PPT) e o núcleo tegmentar laterodorsal (LDT) no mesencéfalo, assim como neurônios colinérgicos no prosencéfalo basal (Jones, 2003). Em contraste, os neurônios inibitórios das estruturas hipotalâmicas anteriores estão ativos durante a SWS, enquanto os neurônios da Hormônio Concentrador de Melanina (MCH) do hipotálamo lateral, bem como os neurônios glutamatérgicos e GABAérgicos do tronco cerebral estão ativos durante o sono REM (Fort et al. 2009).

Nos últimos anos, nós e outras pessoas começaram a usar a tecnologia optogenética com vários modelos de mouse para abordar questões como Como os sistemas de excitação regulam a vigília e a excitação? Como eles interagem funcionalmente para promover, manter ou ampliar a excitação em contextos específicos?? Em nossos estudos recentes, temos nos interessado particularmente em neurônios que expressam hcrt (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al. 1998). Os hcrt são dois peptídeos neuro-excitatórios (de Lecea et al., 1998; Sakurai et al. 1998) produzidos em neurónios ~ 3200 no hipotálamo lateral do rato (~ 6700 e 50,000 – 80,000 no cérebro de ratos e humanos, respectivamente) (de Lecea e Sutcliffe, 2005; Modirrousta et al. 2005). Esses neurônios recebem estímulos funcionais de múltiplos sistemas distribuídos no córtex, sistema límbico, áreas subcorticais, incluindo o próprio hipotálamo, tálamo e projeções ascendentes dos núcleos colinérgicos do tronco encefálico, a formação reticular, os núcleos do mesencéfalo da rafe e o cinza periaquedutal. Por sua vez, esses neurônios se projetam por todo o sistema nervoso central, incluindo os centros de estimulação e recompensa do cérebro, até os neurônios que expressam os receptores hcrt (OX1R e OX2R). As projeções aferentes e eferentes dos neurônios hcrt sugerem que elas desempenham um papel em múltiplas funções hipotalâmicas, incluindo a regulação do ciclo de sono / vigília e comportamentos orientados para objetivos. Curiosamente, descobrimos que uma projeção eferente específica dos neurônios hcrt para os neurônios neuronais noradrenérgicos medeia as transições entre o sono e a vigília e, possivelmente, aspectos mais gerais da excitação.

Aqui, resumimos experimentos optogenéticos recentes que testam a hipótese de que os neurônios hcrt e LC causam transições e manutenção do estado de excitação (Adamantidis et al., 2007; Carter et al. 2009, 2010, 2012). Primeiramente, destacamos e resumimos brevemente os relatórios anteriores sobre esses sistemas usando técnicas genéticas e farmacológicas tradicionais. Em seguida, integramos nossas próprias descobertas usando sondas optogenéticas para estimular seletivamente ou inibir esses sistemas em camundongos que se movimentam livremente. Finalmente, discutimos questões não resolvidas e especulamos sobre futuras dissecções anatômicas e funcionais dos circuitos de excitação.

Hipocretinas, vigília e narcolepsia

Os neurônios hcrt são geralmente silenciosos durante a vigília silenciosa, SWS e sono REM, mas apresentam altas taxas de descarga durante a vigília ativa e as transições sono-a-vig sono REM (Lee et al., 2005; Mileykovskiy et al. 2005; Takahashi et al. 2008; Hassani et al. 2009). Além disso, eles mostram altas taxas de descarga durante a excitação provocada por estímulos ambientais (por exemplo, um estímulo auditivo) (Takahashi et al., 2008) e comportamento orientado para metas (Mileykovskiy et al., 2005; Takahashi et al. 2008). Esses estudos sugerem que os neurônios hcrt participam das transições do sono para o despertar, assim como do aumento do estado de alerta observado durante vários comportamentos orientados por objetivos.

O bloqueio ou a supressão da sinalização hcrt demonstra a necessidade de hcrt para a integridade dos estados comportamentais em camundongos, ratos, cães, humanos e possivelmente zebrafishes (Sakurai, 2007; Yokogawa et al. 2007). De fato, a evidência de perda de função mais convincente vem da ligação entre a deficiência de hcrt e os sintomas da narcolepsia (Peyron et al., 2000; Saper et al. 2010). Pacientes narcolépticos com cataplexia têm completa ausência de hcrt transcritos gênicos no hipotálamo, bem como níveis não detectáveis ​​de hcrt no líquido cefalorraquidiano (Thannickal et al., 2000; Sakurai, 2007; Yokogawa et al. 2007). Doberman cães narcolépticos têm uma mutação em OX2R, e todos os roedores geneticamente modificados com uma deleção de hcrt, OX2R, ou células hcrt apresentam prisões comportamentais que se assemelham a cataplexia, a marca da narcolepsia (Jones, 2003; Sakurai, 2007; Sehgal e Mignot, 2011). Importante, resgate genético de hcrt expressão gênica aliviou sintomas de narcolepsia em camundongos (Liu et al., 2011; Blanco-Centurion et al. 2013).

A infusão intracerebroventricular (icv) de péptidos hcrt ou agonistas hcrt provoca um aumento no tempo desperto e uma diminuição do sono SWS e REM [revisão em Sakurai (2007)]. A injeção estereotáxica do peptídeo no LC, LDT, prosencéfalo basal ou hipotálamo lateral aumentou a vigília e a atividade locomotora frequentemente associadas a uma redução acentuada no SWS e no sono REM (Hagan et al., 1999). Mais recentemente, a desinibição genética de neurônios hcrt usando uma deleção seletiva do gene do receptor GABA-B apenas em neurônios hcrt induziu fragmentação grave dos estados de sono / vigília durante os períodos de luz e escuridão sem mostrar uma anormalidade na duração total do sono / vigília ou sinais de cataplexia (Matsuki et al., 2009). Coletivamente, esses dados sugerem que os peptídeos hcrt são importantes para definir limites entre os estados de sono e vigília, como mostrado pela fragmentação do estado de sono e vigília em modelos animais de narcolepsia.

Embora seja amplamente documentado que a função biológica dos peptídeos hcrt é necessária para manter a excitação e o sono apropriados, ainda não está claro qual dos dois receptores hcrt, OX1R ou OX2R, é biologicamente responsável pelos efeitos do hcrt na excitação, bem como na estabilidade do sono e controle do tônus ​​muscular. OX1R O ARNm é expresso em muitas áreas do cérebro, em particular o LC, os núcleos da rafe, o OX2R O mRNA apresenta um padrão complementar de expressão no córtex cerebral, nos núcleos da rafe, bem como no hipotálamo dorsomedial e posterior (no núcleo tuberomamilar) (Trivedi et al. 1998; Marcus et al. 2001; Mieda et al. 2011). Assim, foi proposto que o controle da vigília e do sono de NREM a acordar depende criticamente do OX2R (Mochizuki et al., 2011) enquanto a desregulação do sono REM (exclusiva da narcolepsia-cataplexia) resulta da perda de sinalização através do OX1R e OX2R (Mieda et al., 2011). No entanto, suas implicações na regulação da narcolepsia, em particular a cataplexia e o ataque do sono, permanecem incertas. Cães com narcolepsia hereditária têm uma mutação nula no OX2R gene (Lin et al., 1999) e o modelo de mouse correspondente, o OX2R Camundongos KO, apresentam sintomas menos graves que os cães (Willie et al., 2003). Embora o OX1R participe da regulação da excitação (Mieda et al., 2011), sua contribuição para os sintomas da narcolepsia continua a ser ainda mais caracterizada.

É importante ressaltar que a atividade em outros sistemas de excitação é fortemente perturbada durante a cataplexia. Neurônios LC cessam a descarga (Gulyani et al., 1999) e neurônios serotoninérgicos diminuem significativamente sua atividade (Wu, 2004), enquanto as células localizadas na amígdala (Gulyani et al., 2002) e a TMN apresentou um aumento no nível de queima (John et al., 2004). Esta associação sugere que tanto o OX1R (LC, raphe) quanto o OX2R (TMN, rafe) estão envolvidos na manutenção do tônus ​​muscular apropriado. Estudos recentes também destacaram o papel dos sistemas colinérgicos alterados no desencadeamento de cataplexia em ratos narcolépticos (Kalogiannis et al., 2011, 2010). Portanto, um importante objetivo não resolvido é identificar a fiação funcional dos neurônios hcrt, bem como a dinâmica de liberação sináptica dos terminais hcrt para delinear com precisão as projeções a jusante (de Lecea et al., 2012) que controlam a excitação, estados de sono, tônus ​​muscular e comportamentos orientados para objetivos.

O locus coeruleus, norepinefrina e excitação

O LC é adjacente ao 4^th ventrículo no tronco cerebral e contém neurônios que sintetizam a monoamina norepinefrina (NE). Embora quatro outras populações de células também produzam NE (os grupos de células A1, A2, A5 e A7), a LC produz ~ 50% da NE total do cérebro e é a única fonte para o córtex. Existem muitos receptores NE funcionais localizados em todo o cérebro, com os receptores α1 e β geralmente causando potenciais pós-sinápticos excitatórios e os receptores α2 geralmente causando potenciais pós-sinápticos inibitórios. Os receptores α2 são densamente encontrados nos neurônios LC (Berridge e Waterhouse, 2003) e servem como autoreceptores inibitórios para suprimir a atividade intrínseca.

Gravações em animais com comportamento desperto mostram que os neurônios LC disparam tonicamente a 1-3 Hz durante estados acordados, disparam menos durante o sono SWS e são virtualmente silenciosos durante o sono REM (Aston-Jones e Bloom, 1981; Jones, 2003; Saper et al. 2010). O LC também dispara de forma faseada em rajadas curtas de 8 – 10 Hz durante a apresentação de estímulos salientes que podem aumentar a duração da vigília. Como os neurônios hcrt, alterações na taxa de descarga precedem as mudanças nas transições sono-a-vigília (Aston-Jones e Bloom, 1981), sugerindo que essas células são importantes para transições para a vigília ou atenção.

Curiosamente, lesões físicas do LC não provocam mudanças consistentes no EEG cortical ou índices comportamentais de excitação (Lidbrink, 1974; Blanco-Centurion et al. 2007). A ablação genética da dopamina beta-hidroxilase, uma enzima necessária para a síntese de NE, também não interrompe os estados de sono-vigília (Hunsley et al., 2006). Isto sugere a presença de circuitos neurais redundantes, externos à estrutura da LC, suportando a atividade cortical e os mecanismos de desenvolvimento compensatório, respectivamente. No entanto, injeções centrais de antagonistas farmacológicos dos receptores α1 e β noradrenérgicos (Berridge e España, 2000) ou agonistas de autoreceptores α2 inibitórios (De Sarro et al., 1987) têm efeitos sedativos substanciais. A administração central de NE diretamente nos ventrículos ou no prosencéfalo promove a vigília (Segal e Mandell, 1970; Flicker e Geyer, 1982). Estimulação de neurônios no CL usando microinjeções locais de um agonista colinérgico (betanecol) produz ativação rápida do EEG do prosencéfalo em ratos anestesiados com halotano (Berridge e Foote, 1998). 1991). Recentemente, o sistema LC-NE demonstrou ser crítico para manter o potencial aumentado de membrana dos neurônios corticais em estado de vigília em comparação com os estados de sono (Constantinople e Bruno, 1998). 2011). Em conjunto, estes estudos implicam que o sistema LC-NE dessincroniza a atividade cortical e aumenta o potencial da membrana cortical para aumentar o despertar.

Dissecção optogenética do controle hcrt e LC-NE da excitação

A atividade dos neurônios hcrt e LC-NE correlaciona-se com as transições sono-a-vigília, entretanto, tem sido difícil estimular seletivamente ou inibir populações específicas de hcrt e LC-NE com uma resolução temporal relevante para episódios de sono ou vigília e seletividade espacial para sondar essas células sem afetar as células vizinhas ou as fibras-de-passagem. Em um esforço para entender melhor a dinâmica temporal dos circuitos neurais da vigília, recentemente aplicamos a optogenética para manipular reversivelmente e seletivamente a atividade dos neurônios hcrt e LC em animais que se movimentam livremente (Adamantidis et al., 2007; Carter et al. 2009, 2010, 2012). Optogenetics usa atuador opsina moléculas (por exemplo, channelrodopsina-2 (ChR2) ou halorodopsina-NpHR) para seletivamente ativar ou silenciar células geneticamente direcionadas, respectivamente, com flashes de luz em comprimento de onda específico (Boyden et al., 2005). Mais informações sobre a tecnologia optogenética podem ser encontradas em muitas outras excelentes revisões (Zhang et al., 2006; Miesenbock, 2009; Scanziani e Häusser, 2009; Yizhar et al. 2011; Deisseroth, 2012).

Para fornecer esses atuadores a neurônios hcrt ou LC, usamos ferramentas de entrega de genes de vírus adeno-associados lentivirais e cre-dependentes (AAV), respectivamente, sob o controle de promotores específicos do tipo de célula (Adamantidis et al., 2007). Para fornecer luz ao campo hcrt ou LC, projetamos interfaces óptico-neurais nas quais fibras ópticas foram cronicamente implantadas no crânio do camundongo, como descrito em outro lugar (Adamantidis et al., 2005, 2007; Aravanis et al. 2007; Zhang et al. 2010). Usando esta estratégia, fomos capazes de controlar a atividade neural hcrt tanto in vitro e in vivo com estimulação óptica milissegundo-precisa (Adamantidis et al., 2007). A alta precisão temporal e espacial da estimulação permitiu imitar a faixa fisiológica das taxas de descarga dos neurônios hipocretina (1-30 Hz) (Hassani et al., 2009). Na verdade, usamos trens de pulso de luz para nossa estimulação optogenética que foram baseados em parâmetros na análise de freqüência real de neurônios hcrt in vivo (isso também é verdade para o controle optogenético dos neurônios LC-NE descritos abaixo). Descobrimos que a estimulação óptica unilateral direta de neurônios hcrt aumentou a probabilidade de transições para a vigília de sono SWS ou REM (Figura (Figure1A) .1A). Curiosamente, a estimulação óptica de alta frequência (trens de pulso de luz 5-30 Hz) reduziu a latência para a vigília, enquanto os trens 1 Hz não, sugerindo uma liberação sináptica dependente de freqüência de neurotransmissores (glutamato) e neuromoduladores, incluindo hcrt ou dinorfina dos terminais. Mostramos ainda que os efeitos da estimulação de neurônios hcrt poderiam ser bloqueados pela injeção de um antagonista de OX1R ou pela deleção genética do gene hcrt, sugerindo que os peptídeos hcrt mediam, pelo menos em parte, as transições sono-acorda induzidas optogeneticamente. Estes resultados mostram que a liberação de hcrt de neurônios que expressam hcrt é necessária para as propriedades promotoras da vigília desses neurônios. É importante ressaltar que esses resultados demonstram uma ligação causal entre a ativação do neurônio hcrt e as transições entre o sono e a vigília, consistentes com estudos correlativos anteriores. Isto foi ainda apoiado pelo fato de que o silenciamento óptico de neurônios hcrt promove SWS (Tsunematsu et al., 2011).

 

Figura 1

Dissecção optogenética dos circuitos de excitação do cérebro. (UMA) A estimulação dos neurônios hcrt com ChR2 causa uma diminuição na latência do sono até a vigília em 10 Hz, mas não 1 Hz (dados de Adamantidis et al., 2007). (B) Estimulação de neurônios LC com ChR2 causa imediata ...

Estes resultados foram recentemente confirmados por Sasaki e colaboradores (Sasaki et al., 2011), que utilizaram uma abordagem farmacogenética denominada Designer Receptors Exclusively Activated por Designer Drugs (DREADDs) para ativar e suprimir a atividade neural hcrt. A tecnologia DREADD permite a modulação bimodal da atividade neural com resolução temporal de várias horas (Dong et al., 2010). Eles descobriram que a ativação da atividade neural hcrt aumentou a vigília, enquanto a supressão da atividade hcrt promoveu o SWS.

Em um segundo estudo (Carter et al., 2009), demonstramos que o controle hcrt das transições entre sono e vigília está sob a dependência dos processos de homeostase do sono, uma vez que as transições sono-a-vigília mediadas por hcrt são bloqueadas pelo aumento da pressão do sono (causada pela privação do sono). No entanto, o efeito de estimulações optogenéticas de hcrt persistiu em camundongos knockout de histamina descarboxilase (ratos que são incapazes de sintetizar histamina), sugerindo que outro alvo que o sistema histaminérgico é responsável pelo efeito do hcrt. Finalmente, mostramos que os centros de excitação a jusante, como os neurônios LC, aumentaram sua atividade (medida pela expressão de c-Fos) em resposta à estimulação optogênica hcrt. Porque o trabalho anterior mostrou um efeito excitatório de hcrt em neurônios LC NE (Bourgin et al., 2000), investigamos a conexão hcrt-LC e focamos nossas investigações experimentais no CL noradrenérgico como um novo alvo para a manipulação optogenética.

Em um terceiro estudo (Carter et al., 2010), nós direcionamos geneticamente os neurônios LC-NE por injeção estereotáxica de um vírus adeno-associado dependente de recombinase Cre (rAAV) em camundongos knock-in expressando seletivamente Cre em neurônios de tirosina hidroxilase (TH) (Atasoy et al., 2008; Tsai et al. 2009). Descobrimos que tanto o NpHR quanto o ChR2 eram funcionais e poderiam inibir e ativar, respectivamente, os neurônios LC-NE in vitro e in vivo (Figura (Figure1B) .1B). Descobrimos que a estimulação optogenética de baixa frequência (1-10 Hz) dos neurônios LC-NE causou transições entre o sono SWS e REM, imediatas (menores que 5 s). A estimulação dos neurônios do CL durante a vigília aumentou a atividade locomotora e o tempo total desperto, confirmando o forte efeito de excitação. Em contraste, o silenciamento mediada por NpHR dos neurônios LC-NE diminuiu a duração dos episódios de vigília, mas não bloqueou as transições entre o sono e a vigília quando os animais estavam dormindo. Em conjunto, este estudo mostrou que a ativação de neurônios LC-NE é necessária para manter durações normais de vigília (experimento NpHR) e suficiente para induzir transições imediatas de sono para vigília, vigília prolongada e aumento da excitação locomotora. Assim, propusemos que os neurônios LC-NE agem como um sistema de ajuste rápido para promover transições entre o sono e a vigília e a excitação geral. Curiosamente, descobrimos que a ativação óptica sustentada de neurônios LC-NE induz a parada locomotora (Carter et al., 2010). Tais detenções comportamentais compartilham sintomas comuns com cataplexia, catatonia ou congelamento comportamental, tanto em modelos animais como em pacientes humanos (Scammell et al., 2009). Possíveis mecanismos podem envolver a depleção de NE dos terminais de sinapse LC-NE ou a superexcitação LC-NE de núcleos motores de tronco encefálico que levariam à paralisia. Mais estudos são necessários para desvendar os mecanismos subjacentes.

Em nosso estudo mais recente (Carter et al., 2012), testamos a hipótese de que a atividade de LC bloqueia os efeitos do neurônio hcrt nas transições de sono para vigília. Como as populações neurais hcrt e LC estão localizadas em regiões distintas do cérebro, é fisicamente possível acessar ambas as estruturas simultaneamente no mesmo animal. Portanto, adotamos uma abordagem optogenética dupla para estimular os neurônios hcrt ao mesmo tempo que inibimos ou estimulamos os neurônios LC noradrenérgicos durante o sono SWS. Descobrimos que silenciar os neurônios LC durante a estimulação hcrt bloqueou as transições sono-vigília mediadas por hcrt (Figura (Figure1C) .1C). Em contraste, descobrimos que aumentar a excitabilidade dos neurônios LC através da ativação da opsina step-function (SFO) - que aumenta as células alvo (Berndt et al., 2009) - durante a estimulação hcrt (usando um protocolo de estimulação de LC que por si só não aumenta as transições do sono para a vigília) aumentou as transições do sono para o sono mediadas por hcrt (Figura (Figure1D) .1D). Em conjunto, nossos resultados mostram que o LC serve como um efetor necessário e suficiente a jusante para transições SWS-acordadas mediadas por hcrt durante o período inativo.

dinâmica do sistema hcrt e LC-NE

Em nossos estudos experimentais, observamos que a manipulação optogenética dos neurônios hcrt e LC-NE afeta as transições do sono para o despertar com dinâmica temporal dramaticamente diferente (Adamantidis et al., 2007; Carter et al. 2009, 2010, 2012). A ativação óptica aguda dos neurônios hcrt causa transições entre o sono e a vigília ao longo de um período de tempo de 10-30 s, enquanto a estimulação dos neurônios LC causa transições entre o sono e a vigília em menos de 5 s. Uma explicação é que os neurônios hcrt podem atuar como um integrador de excitação a montante durante as funções relacionadas ao hipotálamo, enquanto o sistema LC-NE atua como um efetivo primário para excitação, estresse e atenção. No entanto, os sistemas efetores neuronais são provavelmente redundantes e ativados por conjuntos distintos de entradas. Portanto, não podemos descartar que o bloqueio de outros sistemas de excitação, como os sistemas histaminérgicos centrais e colinérgicos, também afetaria severamente as transições do estado comportamental induzidas por hcrt em outras condições experimentais.

Além desses efeitos de curto prazo, também é interessante que os experimentos de fotoestimulação sustentada (isto é, semi-crônica) de ~ 1-4 h de neurônios hcrt aumentaram as transições do sono para a vigília sem alterar a duração total da vigília, enquanto a longo prazo fotoestimulação de neurônios LC-NE aumentou significativamente a duração da vigília. Esses resultados sugerem que o sistema hcrt pode regular os limites de sono-vigília, enquanto os neurônios LC-NE podem controlar a duração da vigília aumentando o potencial da membrana cortical e dessincronizando o EEG cortical.

A localização hipotalâmica dos neurônios hcrt implica que essas células têm um papel proeminente de excitação durante os processos homeostáticos, incluindo comportamento sexual, forrageamento de alimentos, resposta ao estresse e motivação. Além do controle da vigília, os sistemas de excitação também participam de comportamento de busca de recompensa, atividade sexual, respostas de fuga ou de luta, etc. Essa redundância pode ter uma função consolidada de excitação através da evolução e mecanismos cerebrais diversificados que apoiam a vigília e os comportamentos relacionados à excitação sobrevivência. Por exemplo, a ativação do sistema LC-NE aumenta a excitação e causa comportamentos semelhantes à ansiedade (Itoi e Sugimoto, 2010). Em contraste, o sistema neuropeptídeo S (NPS), um peptídeo produzido por uma população neuronal restrita ventral ao LC, também aumenta a excitação, mas diminui ansiedade (Pape et al., 2010). Assim, para suportar tais funções comportamentais diversas, os circuitos de excitação devem ter atingido um alto nível de especificação, possivelmente através de uma compartimentalização seletiva de suas conexões aferentes e eferentes, capacidades de liberação de transmissores / moduladores e atividade coerente com outros circuitos de excitação.

Perspectivas

Nos últimos cinco anos, a combinação de optogenética, modelos de camundongos geneticamente modificados e análise de EEG / EMG do sono forneceu um conjunto exclusivo e poderoso de ferramentas para entender melhor as contribuições dos sistemas hcrt e LC para a excitação, bem como outras populações de neurônios que regulam os graus de sono e vigília. Direcionar sondas optogenéticas para outras populações de neurônios no cérebro irá determinar seus papéis individuais e combinados nos limites do sono / vigília. Além disso, essas ferramentas nos permitirão determinar o mecanismo do cérebro subjacente aos estados de vigília com base em projeções anatômicas, neurotransmissão sináptica e dinâmica de liberação do transmissor. A capacidade de direcionar e manipular seletivamente esses circuitos com alta precisão temporal (<1 s) permite ainda a possibilidade de investigar seu papel em um amplo espectro de comportamentos, como ingestão de alimentos, dependência, estresse, atenção e excitação sexual. Em última análise, esses estudos podem desvendar os mecanismos fisiopatológicos dos transtornos psiquiátricos, como ansiedade crônica, vício, déficit de atenção e depressão.

Agradecimentos

Referências