Receptores de Orexin: Farmacologia e Oportunidades Terapêuticas (2012)

Annu Rev Pharmacol Toxicol. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2012 Feb 10.

Publicado na forma final editada como:

PMCID: PMC3058259

NIHMSID: NIHMS277744

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Sumário

Orexin-A e -B (também conhecidos como hipocretina-1 e -2) são neuropeptídeos produzidos no hipotálamo lateral que promovem muitos aspectos da excitação através dos receptores OX1 e OX2. De fato, eles são necessários para a vigília normal, pois a perda dos neurônios produtores de orexina causa narcolepsia em humanos e roedores. Isto gerou um interesse considerável no desenvolvimento de antagonistas do receptor da orexina de moléculas pequenas como uma nova terapia para o tratamento da insónia. Os antagonistas da orexina, especialmente aqueles que bloqueiam os receptores OX2 ou OX1 e OX2, promovem claramente o sono em animais, e os resultados clínicos são encorajadores: vários compostos estão em ensaios de Fase III. Como o sistema da orexina promove principalmente a excitação, esses novos compostos provavelmente melhorarão a insônia sem incorrer em muitos dos efeitos colaterais encontrados com os medicamentos atuais.

Palavras-chave: hipocretina, insônia, hipnótico, sedativo, narcolepsia, abuso de substâncias

INTRODUÇÃO

No 1998, dois grupos em busca de novas moléculas sinalizadoras descobriram independentemente os neuropeptídeos da orexina e seus receptores. Sakurai, Yanagisawa e colegas (1) nomearam estes peptídeos orexina-A e -B porque eles foram originalmente pensados ​​para promover a alimentação (o termo orexina vem de orexis, a palavra grega para apetite). A equipa liderada por de Lecea e Sutcliffe (2) denominados peptídeos hipocretina-1 e -2, porque são produzidos no hipotálamo e apresentam algumas semelhanças com a família das incretinas dos peptídeos. Na última década, ficou claro que, embora os peptídeos de orexina tenham apenas uma modesta influência na alimentação e no apetite, seus efeitos sobre a excitação e o sono são profundos. Na verdade, a narcolepsia, uma das causas mais comuns de sonolência, é causada pela perda dos neurônios produtores de orexina, e isso tem estimulado um forte interesse em desenvolver antagonistas da orexina como uma nova abordagem para promover o sono e tratar a insônia.

Quase todos os hipnóticos usados ​​na clínica aumentam a sinalização do ácido γ-aminobutírico (GABA) ou alteram a sinalização das monoaminas, mas esses neurotransmissores afetam inúmeras funções cerebrais, o que pode resultar em efeitos colaterais como marcha instável e confusão. Em contraste, espera-se que os antagonistas da orexina promovam o sono com menos efeitos colaterais, e estudos clínicos recentes e amplos parecem promissores. Neste artigo, revisamos a neurobiologia da sinalização da orexina, estudos pré-clínicos e clínicos recentes com antagonistas da orexina e potenciais aplicações desses compostos para o tratamento da insônia e outros distúrbios.

VISÃO GERAL DA SINALIZAÇÃO OREXINA

Peptides de Orexin

Orexin-A e -B são derivados da clivagem de prepro-orexina (1, 2). Orexin-A consiste de aminoácidos 33 com duas pontes dissulfureto, e a orexina-B é um peptídeo linear de aminoácidos 28 que provavelmente forma duas hélices alfa (3). Cada péptido é amidado no terminal C, e o terminal N de orexina-A é também ciclizado com um resíduo de piroglutamilo. Os peptídeos são empacotados em vesículas de núcleo denso e provavelmente liberados sinapticamente (2). Pouco se sabe sobre a cinética das orexinas, mas a orexina-A parece induzir efeitos comportamentais mais duradouros, talvez por causa das modificações pós-traducionais (1, 4). Os peptídeos da orexina são altamente conservados entre humanos e camundongos, com seqüências idênticas de orexina A e apenas duas substituições de aminoácidos na orexina-B (1). Muitos outros vertebrados, incluindo o zebrafish, também produzem orexins, mas os invertebrados parecem não ter peptídeos semelhantes à orexina.

Os peptídeos da orexina são produzidos por um grupo de neurônios no hipotálamo que envolve o fórnice e se estende pelo hipotálamo lateral. O cérebro humano contém neurónios produtores de orexina 50,000-80,000 (5, 6), e essas células têm projeções extensas para muitas regiões do cérebro (7). Algumas das projeções mais pesadas são os núcleos que regulam a excitação e a motivação, incluindo os neurônios noradrenérgicos do locus coeruleus, os neurônios histaminérgicos do núcleo tuberomamilar (TMN), os neurônios serotoninérgicos dos núcleos da rafe e os neurônios dopaminérgicos do tegmental anterior. área (VTA) (Figura 1). Os neurônios da orexina também inervam os neurônios colinérgicos e não-colinérgicos no prosencéfalo basal e se projetam diretamente para o córtex. Através dessas projeções, o sistema da orexina está bem posicionado para coordenar a ativação de muitos sistemas neurais envolvidos em vários aspectos da excitação.

Figura 1 

O sistema de orexina ajuda a integrar sinais motivadores em respostas de excitação. Este esquema resume os possíveis caminhos através dos quais os sinais relacionados ao sono, estresse, motivação e fome ativam os neurônios da orexina para conduzir vários aspectos da excitação. ...

Os neurônios da orexina também estão bem situados para responder a uma variedade de sinais neurais (8, 9). Eles recebem fortes contribuições de regiões cerebrais que mediam as respostas ao estresse e ao tônus ​​autonômico, como a amígdala e o córtex insular, bem como de núcleos que regulam a recompensa e a motivação, como o núcleo accumbens e a VTA. Informações relacionadas aos ritmos circadianos e ao tempo de vigília podem influenciar os neurônios da orexina através do núcleo dorsomedial do hipotálamo (DMH) (10). Integrando informações dessas diversas entradas, os neurônios da orexina podem promover adequadamente a excitação através de uma variedade de condições. Embora ainda não demonstrada, a ativação inapropriada dos neurônios da orexina à noite pode contribuir para a insônia, porque as pessoas com insônia freqüentemente exibem sinais de hiperexcitação, como aumento da taxa metabólica e do tônus ​​simpático (11, 12).

Receptores Orexin

Os péptidos da orexina ligam-se selectivamente aos receptores OX1 e OX2 (OX1R e OX2R, também conhecidos como HCRTR1 e HCRTR2) (1). Estes são receptores acoplados à proteína G que possuem domínios 7-transmembrana e alguma semelhança com outros receptores neuropeptídicos. OX1R e OX2R são fortemente conservados em mamíferos, com 94% de identidade nas sequências de aminoácidos entre humanos e ratos (1).

OX1R liga orexina-A com alta afinidade (IC50 20 nM num ensaio de ligação competitiva), mas tem uma afinidade consideravelmente menor para a orexina-B (IC50 420 nM) (Figura 2). Esta seletividade para orexina-A é ainda mais aparente na medição de transientes de cálcio em células CHO transfectadas com OX1R (EC50 30 nM para orexina-A versus 2,500 nM para orexina-B) (1). OX2R compartilha 64% de homologia de aminoácidos com OX1R, mas é menos seletivo, ligando tanto orexina-A como -B com alta afinidade (IC50 38 nM e 36 nM, respectivamente) (1). Embora tenham algumas semelhanças estruturais com outros receptores neuropeptídicos, nem OX1R nem OX2R têm qualquer afinidade significativa para o neuropeptídeo Y, a secretina ou peptídeos similares (1, 13).

Figura 2 

Mecanismos de sinalização de orexina. Orexin-A sinaliza através de OX1R e OX2R, enquanto orexin-B sinaliza principalmente através de OX2R. Cascatas intracelulares mediadas por proteínas G aumentam o cálcio intracelular e ativam o trocador sódio / cálcio, que despolariza ...

Os RNAm OX1R e OX2R são amplamente expressos no encéfalo em um padrão semelhante ao dos terminais nervosos da orexina (14). Alguns núcleos, como o locus coeruleus, expressam apenas o RNAm OX1R e outros, como o TMN, expressam apenas o RNAm OX2R. Muitas regiões como os núcleos da rafe, VTA, amígdala e córtex produzem ambos os receptores, mas se OX1R e OX2R são expressos pelos mesmos neurônios permanece desconhecido. Os estudos mais confiáveis ​​mapeando os receptores de orexina examinaram a distribuição de mRNA; estudos utilizando imunocoloração para detectar proteínas receptoras de orexina devem ser vistos com cautela, porque muitos dos antisera atuais podem produzir coloração não específica.

A maioria das pesquisas se concentra no cérebro, mas pequenas quantidades de orexinas e seus receptores podem ser produzidas em outros lugares. Os testículos contêm quantidades moderadas de mRNA de prepro-orexina, mas a expressão do receptor parece baixa (1, 15). Orexin e OX2R mRNA foram detectados no córtex adrenal (15, 16). Os neurônios produtores de orexina também foram descritos nos plexos submucoso e mioentérico do estômago e do intestino delgado (17), mas esta alegação é controversa porque pode representar um péptido do tipo orexina que reage de forma cruzada com os anti-soros da orexina (18). Como a expressão do peptídeo de orexina fora do cérebro parece ser baixa, é pouco provável que os antagonistas da orexina produzam efeitos periféricos substanciais.

Mecanismos de Sinalização de Receptor Orexin

Numerosos estudos mostraram que as orexinas despolarizam os neurônios e aumentam a excitabilidade e a taxa de disparo por muitos minutos (19-22). Em geral, o OX1R é pensado para acoplar a Gqe OX2R pode sinalizar através de Gq ou Gi/Go, mas os mecanismos de acoplamento parecem diferir pelo tipo de célula e não foram completamente examinados em neurônios (16, 23).

Os efeitos agudos das orexinas são mediados por vários mecanismos iônicos. Alguns neurónios podem tornar-se mais excitáveis ​​através de uma inibição dos canais de potássio, incluindo os canais GIRK (rectificador interno regulado por proteína G) (24). Além disso, a sinalização através dos receptores de orexina pode induzir um aumento rápido e sustentado do cálcio intracelular através de canais de cálcio dependentes de voltagem, através de canais potenciais de receptores transitórios, ou de reservas intracelulares (1, 25-27). Finalmente, a ativação do trocador de sódio / cálcio pode contribuir para a excitação dos neurônios-alvo (28, 29). Além desses efeitos pós-sinápticos, as orexinas podem agir de forma pré-sináptica nos terminais nervosos para induzir a liberação de GABA ou glutamato, gerando efeitos mais complicados nos neurônios a jusante (21, 25). A sinalização da orexina também pode produzir aumentos duradouros da excitabilidade neuronal: na ATV, as orexinas aumentam o número de N-Metil-D-aspartidos (NMDA) na membrana celular, tornando os neurônios mais responsivos aos efeitos excitatórios do glutamato por várias horas (30, 31). Por meio desses mecanismos, pensa-se que as orexinas geralmente estimulam os neurônios que promovem muitos aspectos da excitação.

Os neurônios produtores de orexina também produzem glutamato, dinorfina e provavelmente outros neuropeptídeos derivados da pré-dinorfina (32, 33). Muito menos se sabe sobre os papéis desses co-neurotransmissores ou as condições sob as quais eles são liberados, mas eles podem ser fisiologicamente significativos. Por exemplo, as orexinas excitam os neurónios da TMN e a co-administração da dinorfina também reduz os potenciais pós-sinápticos inibitórios, aumentando sinergicamente a excitação dos neurónios da TMN (34). Além disso, em comparação com camundongos sem os peptídeos da orexina, os camundongos sem neurônios da orexina apresentam tendências mais fortes para a obesidade e desregulação do sono REM (rapid eye movement) (REM).35, 36). Assim, os antagonistas da orexina podem bloquear os efeitos das orexinas, mas os neurotransmissores desencadeados podem ainda ter efeitos fisiológicos.

FUNÇÕES DO SISTEMA OREXIN

Orexins e o Controle do Sono e da Vigília

Orexins exercem alguns de seus efeitos comportamentais mais potentes na excitação e no sono (Figura 1). A injeção de orexina A ou B nos cérebros de roedores aumenta acentuadamente a vigília por várias horas, provavelmente por excitação direta de neurônios no locus coeruleus, TMN, núcleos da rafe, prosencéfalo basal e córtex (4, 20, 37-40). Os neurônios da orexina são fisiologicamente ativos durante a vigília - especialmente a vigília com atividade motora - e depois silenciam durante o sono não-REM e REM (41-43). Consequentemente, os níveis extracelulares de orexina A são elevados durante o período ativo de vigília em ratos e caem para aproximadamente metade de seus níveis máximos durante o sono (44). Um padrão semelhante é visto em macacos-esquilo; os níveis mais altos ocorrem no final do dia e permanecem altos se o macaco for mantido acordado à noite (45). Assim, as orexinas provavelmente promovem a excitação durante o período ativo normal em roedores e primatas. Em humanos, a variação diurna nos níveis de orexina no líquido cefalorraquidiano (LCR) parece muito menor (46, 47), mas isto é provavelmente porque o LCR é geralmente coletado da região lombar, longe dos principais locais de liberação.

A necessidade de orexinas na regulação da vigília normal é aparente em pessoas e camundongos sem sinalização de orexina. Indivíduos com narcolepsia têm sonolência crônica, muitas vezes severa, e aqueles com o fenótipo completo de narcolepsia têm cerca de 90% de perda dos neurônios produtores de orexina, além de uma redução acentuada nos níveis de orexina A no CSF ​​(5, 33, 48, 49). Camundongos knockout de peptídeo Orexin também parecem ter sonolência severa, com uma incapacidade de manter longos períodos de vigília durante seu período ativo (50, 51). Curiosamente, esses camundongos têm quantidades totais de vigília quase normais, mas suas crises de despertar são muito mais curtas que o normal e passam rapidamente da vigília para o sono (52). Ratos e cães com sinalização interrompida da orexina também apresentam comportamento semelhante, com breves períodos de vigília interrompidos por breves períodos de sono (53, 54). Estas observações fornecem evidências convincentes de que os peptídeos de orexina são necessários para a manutenção normal e estabilização da vigília.

Além da sonolência diurna crônica, a narcolepsia produz sintomas que provavelmente refletem a desregulação do sono REM. Normalmente, o sono REM ocorre apenas durante o período normal de sono, mas em pessoas e animais com narcolepsia, o sono REM pode ocorrer a qualquer hora do dia (Figura 3) (36, 55, 56). Além disso, indivíduos narcolépticos freqüentemente apresentam alucinações hipnagógicas vivas ou paralisia do sono por um ou dois minutos quando cochilam ou acordam, embora esses sintomas também possam ocorrer em indivíduos normais que foram privados de sono. O mais impressionante é que as pessoas com narcolepsia costumam ter episódios breves de paralisia, conhecidos como cataplexia, que são desencadeados por emoções fortes e positivas, como aquelas associadas a rir ou ouvir uma piada. Episódios leves podem se manifestar como uma fraqueza sutil da face ou do pescoço que dura apenas alguns segundos, mas, em episódios graves, um indivíduo pode desmoronar no chão e permanecer imóvel por meio de um ou dois minutos (57). Camundongos e cães com sinalização de orexina geneticamente modificada também apresentam episódios abruptos de cataplexia no meio da vigília (50, 51, 54). Aproximadamente metade de todas as pessoas com narcolepsia não têm cataplexia, e frequentemente apresentam alucinações hipnagógicas menos graves e paralisia do sono. A maioria desses indivíduos menos afetados apresenta níveis normais de orexina no LCR, sugerindo que eles podem ter uma lesão menos extensa nos neurônios produtores de orexina (49, 58). Mais pesquisas clínicas são necessárias para determinar se os antagonistas da orexina podem causar alucinações, paralisia ou outros sinais de desregulação do sono REM, porque o bloqueio agudo da sinalização da orexina pode ter efeitos diferentes daqueles que surgem da perda crônica dos peptídeos da orexina.

Figura 3 

Quantidades médias de sono de movimento ocular rápido (REM) em indivíduos controle e narcolépticos em repouso contínuo no leito para 24 h. As gravações foram iniciadas entre 7 e 8 AM e os sujeitos foram autorizados a dormir ad lib (n = 10 em cada grupo). Adaptado da referência ...

Sabe-se menos sobre os papéis específicos de OX1R e OX2R no controle da excitação e do sono. A deleção genética de OX1R em camundongos não tem impacto óbvio na vigília e no sono (59), mas a interrupção de OX2R produz sonolência moderada sem cataplexia (60). Camundongos sem os dois receptores têm sonolência severa semelhante à observada em camundongos knockout de peptídeos de orexina, e eles também exibem alguma cataplexia (61). Consideradas em conjunto, estas observações sugerem que os fármacos que bloqueiam o OX2R devem ser moderadamente eficazes na promoção do sono, e os fármacos que bloqueiam o OX1R e o OX2R devem ser muito eficazes.

Orexins e o Controle do Apetite, Recompensa e Outros Comportamentos

Como o nome indica, os peptídeos da orexina também desempenham algum papel no controle do apetite. Quando administrada durante o período de luz, a orexina aumenta a ingestão de alimentos em ratos, embora a resposta seja muito menor do que a observada com os peptídeos estimuladores do apetite clássicos, como o neuropeptídeo Y (1, 62). No entanto, quando a orexina A é administrada no período escuro, quando os ratos normalmente comem, ela não aumenta a ingestão de alimentos, sugerindo que o aumento na alimentação durante o período de luz pode surgir de um aumento na excitação (63). Ainda assim, os neurônios da orexina respondem claramente aos sinais de apetite: Vários estudos mostraram que os dias de jejum ativam os neurônios da orexina e duplamente dobra o mRNA da prepro-orexina.1, 64). Em parte, esses sinais de apetite podem ser mediados por estímulos neurais dos núcleos arqueado e ventromedial do hipotálamo (8, 9). Além disso, os neurônios da orexina respondem diretamente aos sinais metabólicos: são excitados pela grelina ou baixos níveis de glicose (indicativos de fome) e inibidos pela leptina (um indicador de amplos estoques de energia) (65-67). Quando privados de comida por mais de 12 h, os ratos têm muito mais vigília e atividade locomotora, o que pode ser uma resposta à fome que estimula o forrageamento. No entanto, camundongos sem neurônios da orexina mostram respostas muito menores quando o alimento é privado, sugerindo que os sinais relacionados à fome agem através dos neurônios da orexina para estimular a excitação, o forrageamento e outros comportamentos adaptativos (66).

Despertar em resposta à fome pode ser parte de um papel muito mais amplo do sistema da orexina na resposta a estímulos salientes e potencialmente recompensadores. Os neurônios dopaminérgicos da VTA inervam fortemente os neurônios do nucleus accumbens, e essa via mesolímbica desempenha um papel central na dependência da maioria das drogas de abuso. Esse caminho também pode contribuir para os aspectos hedônicos e motivadores de estímulos cotidianos, como alimentação e comportamento sexual. Os neurônios da orexina são ativados por recompensas como comida ou morfina (64, 68) e orexinas estimulam diretamente os neurônios da VTA e do nucleus accumbens via OX1R e OX2R (69, 70). As orexinas também tornam os neurônios VTA mais excitáveis ​​aumentando a expressão dos receptores NMDA na superfície celular por muitas horas (30, 31). Esta forma de potenciação a longo prazo pode ser subjacente à sensibilização locomotora observada em ratos tratados repetidamente com cocaína, uma vez que ambas as respostas podem ser bloqueadas pelo pré-tratamento com um antagonista de OX1R (30, 71). Assim, a orexina pode agudamente e cronicamente aumentar a atividade em vias que motivam os animais a procurar drogas, alimentos ou outras recompensas.

Os neurônios da orexina também podem contribuir para as respostas comportamentais e autonômicas a algumas formas de estresse (72). Estímulos estressantes, como o choque do pé, ativam os neurônios da orexina, mais provavelmente através do fator liberador de corticotropina (73). Quando confrontados com o estresse de um rato intruso em sua gaiola, camundongos knockout peptídeo orexina têm menores aumentos na pressão arterial e locomoção do que o tipo selvagem (WT) ratos (74). Além disso, o antagonista do OX1R / OX2R reduz as respostas autonômicas a vários estressores, especialmente aqueles que exigem um alto nível de vigilância (75). Ainda assim, há poucas evidências de que os antagonistas da orexina reduzam a ansiedade, e permanece uma questão em aberto se as orexinas regulam as respostas ao estresse independentemente de seus efeitos sobre a excitação.

Os peptídeos da orexina também influenciam o controle autonômico e o metabolismo. Orexins estimulam diretamente os neurônios que regulam o tônus ​​autonômico (76, 77) e orexinas aumentam a pressão arterial, a freqüência cardíaca, o tônus ​​simpático ea norepinefrina plasmática (78). Em condições normais, as orexinas provavelmente têm uma pequena influência no tônus ​​autonômico basal e na taxa metabólica porque os camundongos knockout de orexina têm pressão arterial levemente mais baixa, e os camundongos sem neurônios de orexina têm menor gasto energético durante o período de descanso e são levemente obesos (35, 79, 80). De fato, muitas pessoas com narcolepsia têm leve excesso de peso apesar de comerem menos que o normal (81, 82). Isto poderia resultar de uma taxa metabólica mais baixa ou talvez menos atividade física, como camundongos knockout de peptídeo orexina têm muito menos atividade locomotora do que o normal (51, 83).

Considerados em conjunto, esses efeitos comportamentais e fisiológicos sugerem que os neuropeptídeos da orexina coordenam muitos aspectos da excitação. As orrexinas promovem e estabilizam a vigília, inibem e regulam o sono REM e aumentam a locomoção e o tônus ​​simpático. Muito provavelmente, o sistema da orexina é envolvido durante todo o período de vigília, e pode ser especialmente ativo quando conduzido por sinais internos, como estresse ou sinais externos, como a perspectiva de uma recompensa. Essas observações, juntamente com as limitações das terapias atuais, fornecem a principal justificativa para o desenvolvimento de antagonistas da orexina como uma nova e seletiva abordagem para reduzir a excitação e melhorar a insônia.

INSOMNIA

Visão geral da insônia

A insônia é um problema clínico comum que tem numerosos impactos nos indivíduos e na sociedade. Pessoas com insônia muitas vezes têm dificuldade em iniciar ou manter o sono, e as consequências diurnas incluem fadiga, desatenção e dificuldade na escola ou no trabalho. A maioria das pessoas experimentou insônia transitória relacionada a estresse, doença ou mudanças no cronograma, mas 10-20% de pessoas têm insônia crônica - isto é, problemas persistentes em dormir mais de 3 noites a cada semana (84, 85). Indivíduos com insônia muitas vezes experimentam fadiga diurna, mau humor e comprometimento da qualidade de vida de forma comparável a indivíduos com insuficiência cardíaca congestiva ou depressão (86). As pessoas com insônia também têm produtividade reduzida, taxas mais altas de falta de trabalho e um risco aumentado de desenvolver depressão ou abuso de substâncias (87, 88). Na 1995, os custos diretos atribuíveis à insônia nos Estados Unidos foram estimados em US $ 14 bilhões por ano, com US $ 2 bilhões gastos em medicamentos (89), e os custos agora são certamente muito maiores.

A insônia é um distúrbio no qual um indivíduo é propenso a interrupções do sono, e uma variedade de fatores pode piorar o sono (90). A insônia é mais prevalente em mulheres e idosos e é comum em pessoas com depressão, ansiedade, demência, abuso de substâncias e outros transtornos psiquiátricos. Comportamentos desadaptativos, como horários de dormir irregulares, uso excessivo de cafeína e dependência de álcool, muitas vezes contribuem. A insônia também ocorre com distúrbios que perturbam o sono, como dor, apnéia do sono, síndrome das pernas inquietas e distúrbios do ritmo circadiano, nos quais o relógio interno do corpo está fora de sincronia com a hora de dormir desejada. Ocasionalmente, a insônia não tem nenhuma causa médica ou psiquiátrica óbvia e é considerada insônia primária. Assim, muitos médicos se concentram primeiro em tratar a depressão do paciente, comportamentos contraproducentes ou outros fatores agravantes (91), mas essas abordagens às vezes são insuficientes ou impraticáveis, e muitos pacientes se beneficiam de medicamentos que promovem o sono.

Tratamentos atuais para insônia

Os médicos freqüentemente tratam a insônia com agonistas do receptor benzodiazepínico (BzRAs), que são moduladores alostéricos positivos do GABA.A sinalização que inibe amplamente a atividade neuronal. As não benzo-diazepinas (p. Ex., Zolpidem, zaleplon) diferem na estrutura das benzodiazepinas tradicionais (por exemplo, lorazepam, diazepam) e algumas ligam preferencialmente a α1 subunidade do GABAA receptor. Como eles promovem o sono é desconhecido, mas eles podem aumentar a inibição GABAérgica de neurônios promotores da vigília e reduzir globalmente a atividade cortical. As BzRAs freqüentemente aceleram o início do sono, reduzem o número de despertares do sono e podem aumentar a quantidade total de sono. Alguns estudos também mostraram melhorias no estado de alerta diurno e no bem-estar (92). A tolerância a BzRAs é incomum, e dois estudos de não-benzodiazepínicos mostraram boa eficácia por até meses 6 (92, 93).

Os antidepressivos sedativos, como a trazodona, a amitriptilina e a doxepina, também são populares no tratamento da insônia, talvez porque possam melhorar a depressão concomitante e podem ser menos propensos a causar tolerância e dependência. Como esses medicamentos promovem o sono não é bem compreendido, mas podem fazê-lo bloqueando os efeitos de neurotransmissores promotores de ativação, como serotonina, histamina, norepinefrina e acetilcolina. Embora os antidepressivos estejam entre os hipnóticos mais populares, há pouca pesquisa clínica sobre sua eficácia e segurança na insônia (94).

Uma variedade de outros medicamentos é usada para tratar a insônia. A melatonina e o ramelteon agonista de melatonina são moderadamente eficazes na melhora do início do sono e têm poucos efeitos colaterais além de cefaleia ocasional (95). Ramelteon não foi tão amplamente prescrito como previsto, talvez porque as melhorias no sono são modestas e os pacientes experimentam pouco da sedação oferecida por BzRAs. Os antipsicóticos, como a olanzapina, podem ser muito sedativos, mas têm uma incidência relativamente alta de efeitos colaterais. A difenidramina anti-histamínica é popular em medicamentos para dormir, mas, assim como os antidepressivos, poucos estudos abordaram a eficácia clínica e a segurança dessa e de outras medicações mais antigas.

Limitações dos hipnóticos atuais

A maioria dos medicamentos usados ​​para o tratamento da insônia altera a neurotransmissão em sistemas GABA, monoaminérgicos e colinérgicos amplamente utilizados, de modo que o fato de esses medicamentos poderem produzir uma variedade de efeitos adversos não é surpreendente (tabela 1). O GABA é o principal neurotransmissor inibitório no cérebro e afeta quase todos os sistemas comportamentais, incluindo os que governam a cognição, a marcha, o equilíbrio e o humor. Os BzRAs são geralmente bem tolerados, mas a sedação e a nebulosidade mental pela manhã podem ser incômodos, especialmente com agentes de ação mais longa. Ocasionalmente, os pacientes podem ter amnésia por eventos no momento da dosagem e, com pouca frequência, os BzRAs podem levar a sonambulismo e comportamentos semelhantes. Depois que um BzRA é interrompido, pode ocorrer insônia rebote por uma ou duas noites, principalmente com drogas de curta duração. A depressão respiratória não é uma preocupação comum com doses normais, mas esses sedativos podem piorar a apneia do sono. Em adultos mais velhos, quedas, lesões e confusão são mais comuns tanto com BzRAs como com antidepressivos (96, 97). Dependência e abuso de BzRAs podem ser uma preocupação, especialmente em pacientes com histórico de abuso de substâncias (98, 99).

tabela 1 

Efeitos adversos dos hipnóticos convencionais e efeitos potenciais dos antagonistas da orexina. Os efeitos colaterais das drogas convencionais estão bem documentados, mas pouco se sabe sobre os efeitos clínicos dos antagonistas da orexina. Alguns efeitos, como a sedação matinal ...

Alguns médicos percebem que os antidepressivos são mais seguros que os BzRA, mas, em geral, os efeitos colaterais são mais comuns com os primeiros. Tal como acontece com os BzRAs, os efeitos colaterais podem incluir sedação diurna e confusão. Os antidepressivos com propriedades anticolinérgicas podem causar boca seca ou retenção urinária, e aqueles que bloqueiam a sinalização noradrenérgica ocasionalmente causam hipotensão ortostática. Ganho de peso e arritmias também são preocupações. Os antipsicóticos podem produzir hipotensão, ganho de peso e reações extrapiramidais, e os anti-histamínicos podem causar sedação persistente, cognição prejudicada e ganho de peso.

Como o sistema da orexina promove principalmente a excitação, os antagonistas da orexina têm o potencial de promover seletivamente o sono e causar menos efeitos colaterais. Dependência e abuso devem ser menos preocupantes, pois estudos em animais mostraram que os antagonistas da orexina na verdade reduzem a procura de drogas (69, 100-102). Desequilíbrio e quedas não devem ser um problema, pois não há evidências de que o sistema da orexina afete o equilíbrio ou a marcha diretamente. As consequências de uma sobredosagem não devem ser demasiado preocupantes, uma vez que os antagonistas da orexina não devem deprimir significativamente a respiração nem afectar a pressão arterial. Efeitos colaterais potenciais dos antagonistas da orexina, incluindo a desinibição do sono REM, são discutidos abaixo, mas no geral, muitos pesquisadores antecipam que esses medicamentos devem promover o sono sem muitos dos efeitos colaterais encontrados com os medicamentos atuais. Além disso, como os antagonistas da orexina têm um novo mecanismo de ação, eles têm o potencial de melhorar a insônia em pacientes que descobriram que outros agentes são ineficazes. Estudos clínicos em andamento devem definir melhor os benefícios e limitações dos antagonistas dos receptores da orexina.

FARMACOLOGIA DOS ANTAGONISTAS DE OREXINA

Vários grupos desenvolveram e caracterizaram rapidamente antagonistas da orexina de moléculas pequenas (para revisões, ver Referências 103-106). Muitos destes compostos aumentam potencialmente o sono em roedores e cães, e os antagonistas do OX1R / OX2R, o almorexant e o MK-4305, promovem o sono em humanos (107, 107a).

Farmacologia Pré-Clínica

Logo após a descoberta das orexinas, a GlaxoSmithKline (GSK) começou a desenvolver antagonistas, incluindo uma série de compostos heterocíclicos de ureia (108-110). Entre estes, o antagonista de OX1R, SB-334867, tem sido extensivamente estudado porque tem uma farmacocinética pré-clínica favorável e está prontamente disponível (tabela 2) Sua afinidade para OX1R é ~ 50 vezes maior do que para OX2R, mas alguns estudos in vivo usando altas doses devem ser vistos com cautela porque essas doses podem bloquear ambos os receptores. Além disso, a GSK descreveu outros antagonistas seletivos, incluindo SB-408124 e SB-410220, que têm seletividade de ~ 50 vezes para OX1R humano em estudos de ligação, e SB-674042, que é> 100 vezes seletivo (108, 109, 111, 112). Em 2009, a GSK anunciou que o SB-649868, um antagonista duplo de OX1R / OX2R, promoveu o sono REM e não-REM em ratos e saguis (113). Dados farmacológicos pré-clínicos aprofundados sobre esta molécula não foram publicados, mas o SB-649868 entrou em estudos clínicos de Fase II (114).

tabela 2 

Estruturas de alguns dos principais antagonistas da orexina e suas afinidades para os receptores OX1 e OX2

Na 2007, a Actelion publicou uma descrição detalhada do almorxant (ACT-078573), um potente antagonista duplo do receptor de orexina, com IC50 valores de 13 nM e 8 nM em ensaios baseados em células para OX1R e OX2R humanos, respectivamente (103, 107). O almorexant parece ser um antagonista competitivo do OX1R e um antagonista não competitivo do OX2R (115). É altamente seletivo, com pouca afinidade para mais de 90 outros alvos potenciais; é ~ 99% de proteína ligada em ratos e humanos; tem baixa a moderada biodisponibilidade com dosagem oral em ratos (8-34%) e cães (18-49%); e penetra bem no cérebro. Almorexant tem boa absorção em cães (Tmax = 0.5 – 2 h) com meia-vida de eliminação de 8 – 9 h. A administrao oral de almorexant em ratos aumentou de um modo dependente da dose o sono REM e REM quando administrado durante o perdo activo, sem perda de eficia durante as noites de tratamento com 5 (107, 116). Em contraste, os ratos tratados com zolpidem tiveram mais sono não REM, menos sono REM e desenvolveram tolerância ao longo de algumas noites de dosagem (107). No entanto, quando o almorexant foi administrado durante o período de descanso, teve menos efeito no sono, sugerindo que o medicamento é mais eficaz quando o tom de orexina e o acionamento de esteira são altos (107, 117) (mas também veja Referência 112). Os efeitos do almorexante no tônus ​​autonômico são relativamente pequenos; em ratos autorizados a explorar, reduziu a frequência cardíaca e a pressão sanguínea ligeiramente, mas teve pouco efeito no período de descanso (75). Em cães, reduziu a actividade locomotora sem efeitos significativos na temperatura corporal, pressão arterial ou frequência cardíaca (107). Com esta farmacologia favorável e fortes efeitos promotores do sono em animais, a Actelion prosseguiu com estudos clínicos de almorxant, que são descritos abaixo.

A Merck desenvolveu uma gama de antagonistas do receptor da orexina em várias classes estruturais distintas (104, 105, 118, 119). DORA-1 é um potente antagonista duplo do receptor da orexina de uma série de amidas120). Tem propriedades farmacológicas favoráveis ​​em animais, tem alta afinidade tanto para OX1R quanto OX2R, tem boa penetração no cérebro e é moderadamente biodisponível em ratos. In vivo, o DORA-1 bloqueia o aumento da locomoção induzida pela orexina e promove, de forma dependente da dose, o sono em ratos (121). Outro antagonista do receptor de orexina dupla oralmente biodisponível, DORA-5, origina-se N, N-substituído por 1,4-diazepano -substituído (118, 122). Este composto é potente em ensaios baseados em células e antagoniza a queima neuronal induzida pela orexina A em neurónios da rafe dorsal de rato. O DORA-5 também reduziu a atividade locomotora do rato e reduziu eficientemente a ativação ativa enquanto aumentava o sono REM e não-REM (122). O MK-4305 é um antagonista potente e seletivo do receptor de orexina dupla da série diazepane, exibindo antagonismo nanomolar em ensaios baseados em células (OX1R IC50 = 50 nM, OX2R IC50 = 56 nM) e seletividade> 6,000 vezes contra um painel de 170 receptores e enzimas. Este composto é biodisponível por via oral, tem boa penetrância cerebral e demonstra ocupação do receptor de orexina no cérebro de rato. Em estudos de sono em roedores, o MK-4305 reduziu a vigília ativa de forma dependente da dose e aumentou o sono REM e não REM quando administrado por via oral a 10, 30 e 100 mg kg−1. Apoiado por estes resultados pré-clínicos encorajadores, o MK-4305 passou para o desenvolvimento clínico (123).

Hoffmann-La Roche desenvolveu um potente antagonista de OX2R conhecido como EMPA que exibe seletividade> 900 vezes na ligação a OX2R sobre OX1R (124). Este composto reduz a locomoção espontânea e bloqueia o aumento da locomoção induzida por um fragmento de orexina B, mas seus efeitos promotores do sono não foram divulgados.

Pesquisadores da Johnson & Johnson descreveram 4-fenil- [1,3] dioxanos potentes substituídos com seletividade> 800 vezes para antagonizar OX2R (125). Este grupo relatou recentemente que o JNJ-10397049 (um antagonista de OX2R) e o almorexant aumentaram significativamente o sono REM e não-REM e reduziu o despertar ativo (112). Em contraste, o antagonista de OX1R SB-408124 não teve efeitos significativos no sono em ratos, apoiando a observação geral de que os efeitos promotores da vigília das orexinas são mediados principalmente por OX2R ou uma combinação de OX1R e OX2R.

Outras empresas identificaram antagonistas da orexina, mas os dados disponíveis são limitados principalmente à caracterização in vitro (ver Referências 105 e 106 para comentários). O Banyu Tsukuba Research Institute descreveu uma série de compostos de tetraidroisoquinolina amida com seletividade de 45 a 250 vezes para OX2R sobre OX1R, com boa solubilidade e seletividade contra um painel de> 50 receptores e enzimas (126). A Sanofi-Aventis apresentou patentes para vários antagonistas com seletividade variando de 20 a 600 vezes para OX1R, assim como antagonistas mais balanceados com seletividade 5 a 20 para OX1R sobre OX2R. A Biovitrum reportou compostos com potências que variam de 30 nM a 2 mM para OX1R.

Farmacologia clínica

Nenhum antagonista do receptor da orexina foi submetido à aprovação das agências reguladoras, mas a Actelion, a GlaxoSmithKline e a Merck relataram o desenvolvimento clínico ativo de antagonistas dos receptores da orexina para insônia.

A Actelion apresentou dados encorajadores da Fase I sobre os efeitos do almorxantante promotores do sono em 2007 (107). Em homens saudáveis ​​e jovens, o almorexant foi bem tolerado até 1000 mg sem eventos adversos graves (107). O composto apresentou rápida absorção (Tmax = 1.0 para 2.3 horas) e aumentos proporcionais na exposição com base nas medições da AUC plasmática em doses de 100 mg a 1000 mg. Almorexant teve cinética de eliminação bifásica, com uma meia-vida de 6.1 para 19.0 horas. Doses de 200 até 1000 mg reduziram significativamente a latência para entrar no sono não REM, aumentaram a quantidade de sono e aumentaram as sensações subjetivas de sonolência (107).

Em uma Fase II, estudo duplo-cego de pacientes com 147 com insônia primária, 200 ou 400 mg fornecido antes do período de sono aumentou a eficiência do sono de forma dependente da linha de base de ~ 75% a 85% da noite (127). As mesmas doses também tiveram uma tendência para melhorar o despertar após o início do sono por minutos 35-55 e encurtaram a latência para o sono persistente. Impressões subjetivas de latência do sono e quantidades de sono também tendem a melhorar. Como esperado, a latência para entrar no sono REM foi levemente encurtada, e a quantidade de sono REM foi levemente aumentada. Desde a 2008, a Actelion tem realizado estudos de Fase III com Almorexant em doses de 100 mg e 200 mg.

A GlaxoSmithKline informou que o seu antagonista OX1R / OX2R SB-649868 aumentou de forma dependente da dose o sono em 10 e 30 mg num modelo de insónia em que o sono de voluntários saudáveis ​​foi interrompido pelo ruído (113). Este composto também parecia não ter qualquer sedação matinal residual. Estudos em pacientes com insônia mostraram que o SB-649868 reduziu a latência para o sono persistente e acordou após o início do sono, e aumentou o tempo total de sono (114). Devido a uma toxicidade pré-clínica não descrita, o desenvolvimento de SB-649868 foi suspenso no final do 2007, mas está atualmente listado como estando em desenvolvimento de Fase II (128). A GSK fez uma parceria com a Actelion na 2008 para desenvolver o almorexant para a insônia.

O MK-4305 é um antagonista OX1R / OX2R desenvolvido pela Merck para o tratamento da insônia. Este composto tem propriedades farmacocinéticas favoráveis ​​e boa eficácia pré-clínica (123). Na 2009, a Merck realizou estudos de Fase II com o MK-4305 em pacientes com insônia, e na 2010, eles anunciaram que o MK-4305 havia entrado no desenvolvimento da Fase III.

Essas melhorias na iniciação e manutenção do sono com antagonistas da orexina fornecem suporte importante para o desenvolvimento de antagonistas da orexina como um novo tratamento para a insônia. Vários compostos desenvolvidos independentemente mostram efeitos similares, com aumentos no sono não-REM e REM que são distintos do padrão visto com os hipnóticos convencionais.

Potenciais efeitos adversos

Até agora, pouca informação está disponível publicamente sobre os efeitos adversos dos antagonistas da orexina, mas com base nas evidências disponíveis e nos efeitos previstos do bloqueio da orexina, pode-se prever que os antagonistas da orexina terão um perfil de eventos adversos melhor do que muitos hipnóticos atualmente disponíveis. (tabela 1). Os antagonistas da orexina podem ter seu próprio conjunto de preocupações, e dados clínicos adicionais são necessários. No entanto, ao contrário dos BzRAs, eles devem ter pouco potencial para abuso ou marcha instável e, ao contrário dos antidepressivos sedativos, é improvável que causem efeitos colaterais autonômicos, como a ortostase.

A sonolência matinal ou diurna pode ser uma preocupação para as drogas que continuam a bloquear a sinalização da orexina ao acordar. Possivelmente, essa sonolência apresentaria diferentemente de como se apresenta com BzRAs porque as pessoas com narcolepsia freqüentemente se sentem alertas ao despertar e depois ficam sonolentas no final do dia. Assim, em ensaios clínicos, será importante monitorar a sonolência durante todo o dia, não apenas pela manhã.

Ao contrário de outros hipnóticos, os antagonistas da orexina podem causar alguma desregulação do sono REM, como é encontrado na narcolepsia. Alucinações hipnagógicas e paralisia do sono podem ocorrer em torno do início do sono ou ao despertar, embora não tenham sido relatadas. Em geral, esses sintomas são perturbadores, mas passageiros, e devem ser controlados com a educação do paciente e a redução da dose. O potencial de cataplexia é uma preocupação maior porque uma queda súbita pode causar danos, mas as pessoas com narcolepsia raramente têm cataplexia durante o período de sono, e nenhuma cataplexia foi observada com o uso de almorxant em ratos, cães e humanos apesar dos altos níveis de bloqueio dos receptores (107). No entanto, esses estudos podem ter negligenciado a tendência para a cataplexia, porque geralmente é desencadeada por emoções fortes e positivas (por exemplo, rindo de uma grande piada) e é difícil evocá-la no laboratório (57, 129). Além disso, animais e sujeitos foram autorizados a dormir na maioria dos estudos, o que poderia ter mascarado qualquer tendência à cataplexia. Muito provavelmente, a cataplexia será uma preocupação apenas em circunstâncias incomuns, inconsistentes com o uso clínico pretendido, como, por exemplo, se um paciente estiver bem acordado e socializando depois de tomar uma dose alta de um antagonista da orexina.

Considerando que as orexinas promovem a vigília e suprimem o sono REM, pode-se achar estranho e surpreendente que algumas pessoas com narcolepsia possam ter sono moderadamente fragmentado, sonambulismo durante o sono não REM e movimentos durante o sono REM conhecido como transtorno de comportamento do sono REM (130). Possivelmente, esses sintomas são uma consequência da deficiência crônica de orexina ou lesão de neurônios que não sejam os produtores de orexinas. Como esses sintomas são difíceis de explicar com os modelos atuais, é difícil prever se eles podem ocorrer com antagonistas da orexina. No entanto, em cães, o aumento de espasmo dos membros distais dos membros durante o sono (107), e os estudos clínicos devem monitorar os movimentos ou outras interrupções do sono.

A sinalização da orexina parece aumentar a atividade nas vias mesolímbicas que regulam a recompensa e a motivação, e a redução da atividade nesse sistema pode piorar o humor ou a motivação. Pessoas com narcolepsia podem ter maior prevalência de depressão (131), embora não se saiba se isso é uma consequência direta da redução da sinalização da orexina ou uma resposta ao desafio de ter uma doença crônica. Alternativamente, dormir melhor em pacientes com depressão pode melhorar o humor. Como muitos pacientes com insônia têm depressão, os médicos devem observar qualquer alteração no humor.

Os BzRAs podem deprimir a respiração e piorar a apneia obstrutiva do sono ou doença pulmonar grave, e a superdosagem pode ser fatal, especialmente se usada em combinação com álcool ou outros sedativos. Como os camundongos nocautes orexínicos têm ventilação basal relativamente132), parece improvável que os antagonistas da orexina reduzam significativamente o drive respiratório. No entanto, eles podem reduzir a resposta à hipercarbia. Altos níveis de CO2 aumentar a frequência respiratória e o volume corrente, e os antagonistas da orexina podem atenuar essa resposta, especialmente durante a vigília (132, 133). Assim, pode ser aconselhável avaliar de perto os antagonistas da orexina em pacientes com hipercarbia, como indivíduos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) grave ou fraqueza muscular respiratória.

Se a orexina afeta o apetite ou o metabolismo em seres humanos ainda não está claro, mas pessoas e camundongos com narcolepsia tendem a estar um pouco acima do peso, apesar de aparentemente comer menos que o normal (35, 80, 81). Assim, a deficiência de orexina pode diminuir a taxa metabólica, e os antagonistas da orexina poderiam promover um leve ganho de peso se administrados cronicamente. Na prática, os antagonistas da orexina serão administrados principalmente à noite, e a sinalização normal da orexina durante o dia deve compensar qualquer redução no metabolismo ou fome à noite.

BzRAs e antidepressivos sedativos podem produzir marcha instável, tontura e quedas, mas é improvável que essas preocupações sejam relacionadas aos antagonistas da orexina, já que o núcleo cerebelar e vestibular carece essencialmente de fibras ou receptores de orexina (7, 14). Camundongos knockout Orexin correr a uma velocidade normal (51, 83), e os ratos tratados com EMPA ou com um balanceamento de almorcoxante bem numa haste rotativa (124, 134). Estudos piloto de almorxant em humanos mostraram apenas pequenos aumentos na oscilação corporal 1-3 h após a administração (135), portanto, parece improvável que os antagonistas da orexina aumentem substancialmente o risco de quedas.

Antagonistas da orexina provavelmente devem ser evitados em pacientes com narcolepsia, pois podem piorar alguns dos sintomas dos pacientes. Esses compostos também podem ter um risco maior de produzir efeitos semelhantes à narcolepsia durante o dia em outros distúrbios em que os neurônios produtores de orexina são lesados, como a doença de Parkinson e lesões cerebrais traumáticas graves (136-138). Assim, nesses pacientes, os médicos podem considerar o início do tratamento com doses baixas.

Alguns pesquisadores questionam se há valor na produção de efeitos comportamentais semelhantes à narcolepsia (139), mas no geral, parece que os antagonistas da orexina devem promover o sono com menos efeitos colaterais menos nocivos do que muitos hipnóticos atuais. Ensaios clínicos em andamento estão observando de perto quaisquer sintomas relacionados à desregulação do sono REM, e observar o sono fragmentado, os movimentos durante o sono e a piora do humor também serão importantes. A sedação diurna não deve ser uma grande preocupação para compostos com cinética favorável que permitam a sinalização normal da orexina durante o dia.

FUTUROS DESENVOLVIMENTOS

Quais pacientes com insônia podem se beneficiar mais de um antagonista da orexina? Não sabemos de nenhuma evidência de que pessoas com insônia tenham um tom anormalmente alto de orexina (49), mas, na maioria das condições, qualquer redução na sinalização da orexina deve facilitar o adormecimento e o retorno ao sono. Essas drogas podem ser especialmente eficazes em trabalhadores em turnos ou indivíduos com jet lag que estão tentando dormir durante seu período ativo biológico quando o tom de orexina é alto. Eles também podem ser úteis em muitos pacientes com insônia que apresentam um tônus ​​simpático elevado (11) porque o tom simpático alto retarda o início do sono (140) e a ativação simpática pode estimular a excitação excitando os neurônios da orexina. Especialmente em idosos, os BzRAs podem causar desequilíbrio e confusão (141Assim, os antagonistas da orexina podem ser uma boa escolha para alguns pacientes mais velhos, porque eles podem ser menos propensos a causar esses efeitos colaterais. Por outro lado, drogas que bloqueiam a sinalização da orexina podem ser menos eficazes em pessoas que sofrem de insônia causada por ansiedade ou dor; Não há evidências de que os antagonistas da orexina reduzam a ansiedade ou aumentem os limiares sensoriais, como os benzodiazepínicos.

Os antagonistas da orreína também podem fornecer uma nova abordagem para o tratamento do abuso de substâncias e distúrbios alimentares, como bulimia e alimentação noturna, porque eles podem reduzir a atividade no sistema de recompensa mesolímbico. Em ratos, a auto-administração de cocaína, álcool ou nicotina é reduzida pelo antagonista SB1 de OX334867R (100-102). A preferência por lugar condicionado (mudança para o local de administração do fármaco) para a morfina é muito reduzida em ratinhos sem neurónios de orexina e em ratinhos tratados com SB-334867 (69). Trabalhos recentes também sugerem que o SB-334867 reduz a motivação para trabalhar com estímulos salientes, recompensadores, como cocaína ou alimentos ricos em gordura (142). Os antagonistas da orexina também podem ajudar na retirada da droga e manter a abstinência, pois os sintomas de abstinência de morfina são reduzidos em camundongos tratados com SB-334867 e em camundongos knockout de peptídeos de orexina (143, 144). Nos animais em que a procura de droga foi extinta, a reinserção da procura de droga por stress ou outras sugestões é reduzida por um antagonista de OX1R (68, 145). O SB-334867 também reduz a ingestão de alimentos com alto teor de gordura em ratos, talvez bloqueando as mesmas vias de recompensa (146, 147). Pode também aumentar a saciedade e até promover a perda de peso em roedores (148). Se o OX1R desempenha um papel semelhante em humanos, um antagonista seletivo do OX1R pode reduzir o desejo por drogas ou alimentos sem muita sedação.

Por outro lado, o desenvolvimento de agonistas orexina poderia ser imensamente útil para indivíduos com sonolência diurna, especialmente aqueles com narcolepsia. O desenvolvimento de um agonista de orexina de molécula pequena pode ser desafiador, mas a produção de moduladores alostéricos que seletivamente melhoram a sinalização da orexina pode ser possível. Se OX2R contribui pouco para a atividade mesolímbica, então um composto que aumenta seletivamente a sinalização OX2R pode promover a vigília com pouco potencial para dependência.

A descoberta do sistema da orexina forneceu muitos insights sobre a neurobiologia da excitação e do sono, e os recentes estudos sobre os antagonistas da orexina em animais e humanos são encorajadores. Nos próximos anos, esperamos aprender muito mais sobre a eficácia desses compostos, sua segurança e quais pacientes com insônia serão mais beneficiados.

Agradecimentos

A redação desta revisão foi apoiada pelos Institutos Nacionais de Subsídios de Saúde NS055367 e HL095491. Os autores apreciam os comentários ponderados de T. Mochizuki, JK Walsh e JJ Renger no texto.

Glossário

  • TMN
  • núcleo tuberomamilar
  • VTA
  • área tegmental ventral
  • DMH
  • núcleo dorsomedial do hipotálamo
  • Canal GIRK
  • Canal de retificador interno regulado por proteína G
  • NMDA
  • N-Metil-D-participe
  • Sono dos movimentos rápidos dos olhos (REM)
  • uma fase do sono caracterizada por sonhos vívidos, ativação cortical cerebral, movimentos oculares sacádicos e paralisia geral dos músculos esqueléticos
  • Sono não-REM
  • um estágio do sono com pensamentos menos vívidos ou completa inconsciência e atividade cortical lenta
  • CSF
  • líquido cefalorraquidiano
  • Alucinações hipnagógicas
  • alucinações oníricas em torno do início ou no final do sono
  • Paralisia do sono
  • uma incapacidade de se mover após o despertar ou quando cochilando
  • A cataplexia
  • paralisia parcial ou completa com consciência preservada, com duração de alguns segundos até alguns minutos; muitas vezes desencadeada por fortes emoções positivas, como o riso
  • Sensibilização locomotora
  • quantidades aumentadas de locomoção em resposta à mesma dose de droga
  • Insônia primária
  • insônia que não resulta de uma causa psiquiátrica ou médica óbvia
  • BzRAs
  • agonistas dos receptores benzodiazepínicos
  • Eficiência do sono
  • a porcentagem do tempo na cama dormida
  • Acordar após o início do sono
  • a quantidade de tempo gasto acordado após o início do sono

Notas de rodapé

DECLARAÇÃO DE DIVULGAÇÃO

TES prestou consultoria sobre o assunto de antagonistas da orexina para Merck & Co., GlaxoSmithKline (GSK), Hoffmann – La Roche e Actelion. CJW é funcionário da Merck Sharp & Dohme Corp. e possui ações e possui opções de ações na empresa.

LITERATURA CITADA

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