Nat Med. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2011 Mar 16.
Publicado na forma final editada como:
PMCID: PMC3058782
NIHMSID: NIHMS277755
O deus romano Janus exibe duas faces, uma olhando para trás e a outra para o que vem pela frente. Como Janus, podemos olhar para trás ao longo dos últimos anos e apreciar o quanto aprendemos sobre os papéis dos neuropeptídeos da orexina na regulação da vigília e do sono, o controle do peso corporal e do metabolismo e a regulação da motivação e do vício.1. Olhando para o futuro, em breve poderemos ver a aplicação dessas descobertas na prática clínica.
Nesta edição, Brisbare-Roch et ai. descreve um novo medicamento administrado por via oral que produz sonolência através do bloqueio seletivo da sinalização da orexina2. Muito possivelmente, este fármaco pode ser clinicamente útil para promover o sono e, ao modular os circuitos de recompensa, pode tornar-se um novo tratamento para a dependência de drogas.
Orexin-A e orexina-B (também conhecidas como hipocretina-1 e hipocretina-2) são produzidas por um aglomerado de neurônios no hipotálamo lateral posterior (FIG. 1). Os neurônios da orexina ajudam a promover e manter o estado de vigília, fornecendo estímulo excitatório para uma variedade de regiões cerebrais que controlam a excitação e o estado de alerta. Além disso, orexins são reguladores essenciais do sono REM, a fase do sono caracterizada por sonhos vívidos e paralisia de quase todos os músculos.
A importância da orexina é especialmente clara em pessoas com narcolepsia. Esses indivíduos têm uma perda adquirida dos neurônios produtores de orexina, o que resulta em sonolência crônica e intrusões na vigília de fenômenos parecidos com o sono REM, incluindo alucinações oníricas e cataplexia (episódios emocionalmente desencadeados de fraqueza muscular semelhantes à paralisia do sono REM3-5).
Brisbare-Roch et ai. descobriram que um novo antagonista da orexina (ACT-078573) bloqueia seletivamente ambos os receptores de orexina (OX1 e OX2) em concentrações nanomolares, mas com pouca afinidade por outros receptores acoplados à proteína G2. A droga era ativa por via oral e entrou rapidamente no cérebro. Quando administrados a ratos durante o período ativo, aumentaram o sono REM e não-REM por pelo menos 12 horas, e os cães tratados passaram mais tempo em uma postura de sono, como mostrado por análise de vídeo. Em um pequeno número de pessoas tratadas com a droga durante o dia, muitas se sentiam sonolentas e, quando permitiam a sesta, adormeciam rapidamente. Muitos sedativos podem produzir sensações de embriaguez ou instabilidade, mas esses e outros efeitos colaterais eram incomuns com esse antagonista da orexina.
A sonolência produzida por essa droga afirma que as orexinas promovem a vigília nas pessoas, como sugerido por muitas pesquisas em animais. Mais importante, esta droga pode ter várias aplicações clínicas úteis.
À primeira vista, pode-se pensar que um antagonista da orexina poderia ser um complemento útil para a atual seleção de medicamentos para a insônia. Muitos dos medicamentos agora utilizados para promover o sono, como os benzodiazepínicos e os agentes mais novos, como o zolpidem, aumentam a sinalização através do GABA.A receptores. Outras opções incluem GABAB agonistas, anti-histamínicos e agonistas da melatonina, mas os pacientes às vezes acham os fármacos atuais ineficazes ou os efeitos colaterais intoleráveis.
As primeiras descobertas com esse antagonista da orexina mostram que ele pode promover o sono, mas nem todos com problemas de sono podem achá-lo eficaz. Os autores mostram que este composto foi moderadamente eficaz na promoção do sono quando administrado a ratos e cães durante o período ativo, mas, em contraste marcante com sedativos tradicionais, não teve efeito quando administrado durante seus períodos de descanso. Orexins são liberados durante a vigília ativa, mas não durante o período de sono6-8, então esta droga pode não beneficiar a maioria das pessoas com insônia. Por outro lado, pode ser muito eficaz em trabalhadores em turnos ou pessoas com jet lag tentando dormir quando seu relógio biológico está sinalizando a vigília.
Em camundongos, ratos, cães e pessoas, a sinalização da orexina interrompida causa narcolepsia com cataplexia3-5,9-11. Embora o novo antagonista da orexina bloqueie completamente a sinalização da orexina e produza sonolência, surpreendentemente não parece produzir cataplexia. Em parte, isso pode ser uma consequência da definição de cataplexia dos autores, que difere de estudos anteriores em roedores narcolépticos (nos quais o padrão EEG durante a cataplexia se assemelha ao observado no sono REM; ver refs. 10,12). Mas mesmo quando essa droga foi dada às pessoas, não houve cataplexia óbvia.
Esta falta de cataplexia pode ser devido às condições experimentais: a cataplexia nas pessoas é muitas vezes provocada pelo riso, e a alegria sincera é muito difícil de obter no laboratório. Também é possível que a cataplexia se desenvolva apenas com a perda crônica da sinalização da orexina, por isso, será importante avaliar cuidadosamente se a cataplexia se desenvolve após semanas de tratamento com o antagonista.
Outro uso possível deste antagonista da orexina é sugerido por novos trabalhos indicando que os neurônios da orexina desempenham um papel essencial na modulação de vias de recompensa.13. Recompensar estímulos como cocaína, morfina e alimentos desencadeiam a liberação de dopamina das projeções de dopamina mesolímbica, e a atividade excessiva nesse caminho pode causar dependência. Orexins aumentam a sinalização nesta rede de recompensas, e camundongos sem orexinas não só comem menos, mas também mostram um comportamento menos viciante com morfina ou anfetaminas.14,15. Assim, ao reduzir a atividade nas vias de recompensa, um antagonista da orexina pode ser útil no tratamento da obesidade ou dependência de drogas, reduzindo o desejo por comida ou drogas e o risco de recaída. Ainda assim, isso pode não ser tão simples como parece: ratos e cães tratados com o antagonista da orexina eram lentos e moviam-se menos em torno de suas gaiolas. Não está claro se eles se moveram menos porque estavam com sono ou porque seus caminhos de recompensa foram inativados (reduzindo sua motivação para se mover).
Assim, um antagonista da orexina pode ajudar as pessoas incomodadas pelo abuso de substâncias apenas se puder ser administrado em uma dose que amortece a atividade em vias de recompensa sem produzir muita sedação ou uma falta geral de motivação.
Uma grande quantidade de pesquisas em animais demonstrou a importância das orexinas na promoção da excitação, regulando a recompensa e estimulando o apetite, e esse novo antagonista oferece uma oportunidade para entender melhor as funções das orexinas no comportamento humano. As primeiras descobertas com essa droga são animadoras, mas ainda há muito a ser feito antes que ela seja levada à clínica. Primeiro, será essencial definir quais pacientes são mais propensos a se beneficiar das ações de sedação dessa droga; então, as gravações do sono precisarão ser examinadas em detalhes para garantir que o uso agudo e crônico do antagonista produza sono de boa qualidade sem provocar cataplexia quando os pacientes estiverem acordados. Também pode valer a pena testar este antagonista como uma nova terapia para o tratamento do abuso de substâncias.
No entanto, como as duas faces de Janus, será importante, ao avaliar os antagonistas da orexina, ter cuidado com as implicações de sua outra face: reduzir a motivação que é o entusiasmo da vida.
Referências