O papel do hipotálamo lateral e da orexina no comportamento ingestivo: um modelo para a tradução de experiências passadas e déficits sentidos em comportamentos motivados (2014)

O hipotálamo tem sido reconhecido por seu envolvimento tanto na manutenção da homeostase como na mediação de comportamentos motivados. O presente artigo discute uma região do hipotálamo conhecida como área hipotalâmica lateral (LHA). Propõe-se que os núcleos cerebrais dentro do LHA ​​incluindo a região dorsal do hipotálamo lateral (LHAd) e área perifornical (PeF) forneçam uma ligação entre os sistemas neurais que regulam a homeostase e aqueles que medeiam os comportamentos motivadores do apetite. Dados funcionais e imuno-histoquímicos indicam que o LHA ​​promove muitos comportamentos motivados, incluindo ingestão de alimentos, ingestão de água, ingestão de sal e comportamento sexual.. Experimentos de traçado anatômico demonstram que o LHA ​​está posicionado para receber insumos de áreas cerebrais envolvidas na regulação da homeostase do fluido corporal e da energia. As regiões dentro da LHA enviam projeções densas para a área tegmentar ventral (VTA), fornecendo um caminho para a LHA influenciar os sistemas dopaminérgicos geralmente reconhecidos por estarem envolvidos em comportamentos motivados e seu reforço. Além disso, o LHA ​​contém neurônios que sintetizam orexina / hipocretina, um neuropeptídeo que promove muitos comportamentos motivadores apetitivos. O LHA também recebe entradas de áreas do cérebro envolvidas na aprendizagem relacionada à recompensa e a ativação do neurônio orexina pode se tornar condicionada a estímulos ambientais associados a recompensas. Portanto, hipotetiza-se que a LHA integre a sinalização de áreas que regulam o equilíbrio de fluidos e energia corporal e a aprendizagem relacionada à recompensa. Por sua vez, essa informação é “alimentada” nos circuitos mesolímbicos para influenciar o desempenho de comportamentos motivados. Esta hipótese pode fomentar experimentos que resultarão em uma melhor compreensão da função da LHA. Uma melhor compreensão da função da LHA pode auxiliar no tratamento de distúrbios que estão associados a um excesso ou prejuízo na expressão do comportamento ingestivo, incluindo obesidade, anorexia, deficiências na sede, glutonaria salgada e deficiência de sal.

Introdução

Para sobreviver, os animais devem manter a homeostase da energia e dos fluidos. Calorias são continuamente perdidas através de processos que mantêm funções vitais básicas e como resultado de se comportar. Da mesma forma, animais terrestres perdem continuamente água e sódio para o meio ambiente devido a processos fisiológicos e ambientais normais, incluindo respiração, transpiração, transpiração, micção e defecação. Algumas circunstâncias menos comuns representam uma ameaça significativa à energia e à homeostase dos fluidos corporais. Por exemplo, as doenças podem evocar estados de hipofagia associados a diarréia e vômitos que esgotam o corpo de água e sódio. Uma vez que o corpo tenha se tornado deficiente em calorias, água ou sódio, é fundamental que o animal procure e ingerir substâncias no ambiente para restaurar a homeostase.

O sistema nervoso central gera estados motivacionais para promover a busca e a ingestão de substâncias no ambiente. O estado motivacional da fome, ou a busca e ingestão de alimentos, é necessário para um animal restaurar os déficits na homeostase energética. Sede e apetite ao sódio (também conhecido como apetite ao sal [AKA]), ou aquisição e consumo de água e sódio, são necessários para restaurar o equilíbrio dos fluidos. Esses estados motivados são acompanhados por processos do sistema nervoso central que energizam o comportamento (isto é, produzem um estado de excitação psicológica e estimulam o comportamento locomotor) e promovem o comportamento dirigido por metas (Bindra, 1959; Bolles 1975). Tem sido demonstrado que muitos estados motivacionais são acompanhados por uma mudança hedônica onde as respostas prazerosas ou aversivas evocadas por estímulos específicos são aumentadas ou inibidas (Garcia et al., 1974; Fanselow e Birk, 1982; Berridge et al. 1984; Mehiel e Bolles, 1988; Berridge e Schulkin, 1989). Por exemplo, quando ratos repletos de sódio recebem infusões intra-orais de soluções salinas hipertônicas, eles exibem respostas comportamentais específicas da espécie, indicativas de aversão (Grill e Norgren, 1978; Berridge et al. 1984) e ratos ricos em sódio geralmente evitam soluções salinas hipertônicas (Robinson e Berridge, 2013). No entanto, quando os ratos se tornam deficientes em sódio, eles exibem comportamentos de aproximação em relação às soluções salinas e realizam respostas que são instrumentais para obter sódio (respostas operantes da AKA; Berridge et al., 1984; Clark e Bernstein, 2006; Robinson e Berridge, 2013). Sob condições de deficiência de sódio, até exibem respostas comportamentais indicativas de prazer, em vez de aversão, quando soluções salinas hipertônicas são infundidas intra-oralmente (Berridge et al., 1984). Da mesma forma, as pessoas classificam os alimentos salgados como mais palatáveis ​​quando são deficientes em sódio (McCance, 2000). 1936; Beauchamp et al. 1990).

Os estados motivados de fome, sede e apetite ao sal são fortemente influenciados pelo estado atual de energia e balanço hídrico de um animal (isto é, estado homeostático). É razoável conceituar o aparato neural que monitora a homeostase da energia e dos fluidos como sistemas sensoriais em si mesmos. Com relação ao balanço de energia, o núcleo arqueado do hipotálamo (ARH) recebeu atenção significativa por seu papel na detecção de sinais periféricos relacionados à fome e à saciedade (Schwartz et al., 2000). Um conjunto de núcleos do prosencéfalo situados ao longo da lâmina terminal (LT) são importantes para a detecção de sinais relacionados ao estado do fluido corporal (Denton et al., 1996; Johnson e Thunhorst, 1997). As estruturas específicas ao longo da LT são o órgão subfornicial (SFO), a área pré-óptica mediana (MnPO) e o órgão vasculoso da lamina terminalis (OVLT). Para facilitar a exposição, essas estruturas são coletivamente referidas como LT. O SFO e OVLT são órgãos circunventriculares sensoriais, ou áreas do cérebro que não possuem uma barreira hematoencefálica verdadeira (Johnson e Gross, 1993) que lhes permite monitorizar substâncias no sangue que actuam como indicadores do estado do fluido corporal (Johnson e Thunhorst, 1997, 2007). Vale a pena notar aqui que atualmente há um debate sobre se a ARH não tem uma barreira hematoencefálica e é um órgão circumventricular verdadeiro (Mimee et al., 2013). Como tal, foi proposto que o LT também pode funcionar para detectar sinais relacionados ao balanço energético (Mimee et al., 2013; Smith e Ferguson, 2014).

É importante perceber que a ingestão de alimentos, água e sódio requer uma atividade coordenada entre os circuitos neurais que detectam o estado de energia e fluido e os circuitos neurais envolvidos na mobilização de comportamentos motivados (Garcia et al., 1974; Roitman et al. 1997; Kelley e Berridge, 2002; Liedtke et al. 2011). Portanto, as áreas do cérebro que monitoram o estado do fluido e da energia devem ser capazes de se projetar nas áreas que regulam a motivação e a recompensa. Uma via final comum que está implicada na geração de todos os comportamentos motivacionais apetitivos investigados até agora é a projeção dopaminérgica da área tegmentar ventral (VTA) ao nucleus accumbens (AKA o sistema de dopamina mesolímbica e o grupo de células dopaminérgicas A10; Mogenson et al . 1980; Bozarth, 1994). O ARH e o LT, que estão envolvidos na detecção de energia e equilíbrio de fluidos, não parecem inervar diretamente o VTA (Phillipson, 1979; Geisler e Zahm, 2005; entretanto, o ARH projeta diretamente no núcleo accumbens; Yi et al. 2006; van den Heuvel et al. 2014). Como não há projeções diretas para o ATV, é provável que áreas no hipotálamo possam ajudar a “preencher a lacuna” entre a homeostase e os sistemas de motivação e recompensa (Mogenson et al., 1980; Swanson e Mogenson, 1981; Swanson e Lind, 1986). Por exemplo, estudos de rastreamento retrógrado mostraram que uma grande região do hipotálamo contém neurônios que se projetam para a VTA (Geisler e Zahm, 2005). Essa região se estende do hipotálamo dorsomedial (DMH) à região dorsal do hipotálamo lateral (LHAd) e parece estar presente em toda a extensão ântero-posterior do hipotálamo.

A evidência que apóia um papel para a LHA na integração do estado homeostático com sistemas de motivação e recompensa

Em um artigo clássico, Stellar (1954) propôs uma teoria da motivação centrada no hipotálamo. Stellar teorizou que o hipotálamo continha "centros" anatomicamente dissociáveis ​​e que cada centro desempenhava um papel crítico na promoção de comportamentos específicos motivados. Por exemplo, ele afirmou que o hipotálamo continha centros que controlam especificamente o sexo, a saciedade, a fome e o sono. A proposta de Stellar recebeu cuidadoso escrutínio experimental e foi considerada inadequada para explicar dados emergentes (Miller et al., 1964; Moleiro, 1965; Hoebel e Teitelbaum, 1966; Booth et al. 1969). Apesar do fato de que a teoria de Stellar ficou aquém de elucidar o papel do hipotálamo em comportamentos específicos motivados, evidências consideráveis ​​agora sugerem que áreas dentro do hipotálamo, de fato, desempenham um papel importante na promoção de comportamentos motivadores apetitivos em geral.

Experimentos clássicos que empregaram rajadas curtas de estimulação elétrica direcionadas à área hipotalâmica lateral (LHA) demonstraram que a LHA está envolvida em processos de motivação e recompensa. Olds e Milner (1954) originalmente descobriram que os ratos irão realizar um operante para obter estimulação elétrica aguda do LHA, um paradigma experimental às vezes chamado de auto-estimulação ou recompensa de estimulação cerebral. Eles interpretaram seu achado como significando que a estimulação elétrica da LHA era recompensadora (ou seja, a estimulação da LHA evocava um estado subjetivo de prazer). Se esta avaliação estiver correta, sugeriria que alguns neurônios dentro da LHA são funcionalmente importantes para codificar o prazer do consumo de recompensas. No entanto, outros sugeriram que a estimulação com LHA pode realmente produzir um estado subjetivo de desejo em vez de prazer. per se (Berridge e Valenstein, 1991). Se esta interpretação for verdadeira, sugeriria que um subconjunto de neurônios localizados no LHAd está envolvido no desejo que leva os animais a buscar recompensas. É provável que as propriedades motivacionais e recompensadoras da estimulação da LHA sejam o resultado da ativação de neurônios na LHA que se projetam para o sistema de dopamina mesolímbica (Phillipson, 1979; Geisler e Zahm, 2005). Experiências recentes utilizando o mapeamento anatômico de “hotsonic hotspots”, ou áreas do cérebro que parecem codificar prazer (Peciña e Berridge, 2000), mostram que os neurônios localizados no LHA ​​anterior se projetam para um ponto de acesso hedônico na camada dorsomedial do núcleo accumbens (Thompson e Swanson, 2010), e é possível que a estimulação de LHA possa ativar esses neurônios de projeção para evocar uma sensação de prazer. Curiosamente, se o LHA ​​for estimulado por intervalos suficientes (~ 10-30 s), os ratos irão realizar comportamentos motivados, incluindo comportamentos de beber, comer e copulatórios (Wise, 1968). Além disso, as lesões da LHA abolem a ingestão de alimentos e água, copulam e prejudicam ou abolem o apetite ao sódio (Anand e Brobeck, 1951; Montemurro e Stevenson, 1957; Teitelbaum e Epstein, 1962; Lobo, 1964; Lobo e Quartermain, 1967; Cagguila et al. 1973; Grossman et al. 1978; Hansen et al. 1982).

Rupturas na energia ou no equilíbrio de fluidos alteram a resposta à auto-estimulação (Olds, 1958; Morris et al. 2006, 2010). Velhos (1958) originalmente descobriu que ratos que privam os alimentos e induzem o estado motivacional de fome aumentaram a resposta para a auto-estimulação. Além disso, a resposta aumentada para auto-estimulação durante a privação de alimento pode ser evitada pela administração de leptina, um hormônio que promove a saciedade (Fulton et al., 2000). Em contraste com a privação alimentar, a depleção de sódio reduz a resposta à auto-estimulação (Morris et al., 2010). Resposta reduzida para auto-estimulação é ainda observada quando ratos são feitos com sal através da administração de um hormônio exógeno que promove o apetite ao sal; apesar do fato de os ratos manterem o equilíbrio de sódio durante esse tratamento (Morris et al., 2006). Não está claro por que os estados motivacionais da fome e do apetite ao sal produzem efeitos opostos sobre a autoestimulação. No entanto, esses estudos demonstram que a fome e o apetite ao sal alteram a resposta da autoestimulação e esse efeito parece ser independente de rupturas reais na homeostase da energia ou dos fluidos. Por exemplo, a leptina normaliza a auto-estimulação respondendo sem corrigir as calorias perdidas (Fulton et al., 2000) e a resposta de auto-estimulação pode ser diminuída através de manipulações que evocam a fome de sal sem realmente induzir um déficit de sódio (Morris et al., 2006). É importante ressaltar que esses experimentos apóiam a presente hipótese mostrando que a LHA é sensível ao estado motivacional de um animal.

Algumas das evidências mais fortes que sustentam o papel do hipotálamo na promoção do comportamento motivado vêm dos estudos que examinaram a orexina (AKA hipocretina). Orexin é um neuropeptídeo que é expresso principalmente na metade caudal do hipotálamo, onde é distribuído em um arco que se estende do DMH ao LHAd (Figura (Figure1) .1). Orexin parece ser o único sistema neurotransmissor peptídico centralizado conhecido, já que os neurônios da orexina de uma área relativamente circunscrita enviam projeções distais para diversas áreas do cérebro (Peyron et al., 1998). Funcionalmente, os neurônios da orexina têm sido fortemente implicados em uma variedade de comportamentos motivados (Harris et al., 2005; Borgland et al. 2009). Orexin recebeu uma atenção significativa por sua capacidade de induzir a ingestão de alimentos robustos (daí o nome orexina; Sakurai et al., 1998; Choi et al. 2010) mas também está envolvido na promoção da sede, do apetite ao sal (Kunii et al., 1999; Hurley et al. 2013a) e comportamento reprodutivo (Muschamp et al., 2007; Di Sebastiano et al. 2010). Os neurônios Orexin podem ser putativamente organizados em três aglomerados de células no hipotálamo: um aglomerado no DMH, área perifornical (PeF) e o LHAd (Figura (Figure1) .1). Tanto o PeF quanto o LHAd são regiões localizadas no LHA, enquanto o DMH se encontra medialmente, ao lado do terceiro ventrículo. Cada cluster de orexinas contém um subgrupo de neurônios da orexina que se projetam para o VTA (Figura (Figure1; 1; Fadel e Deutch, 2002) e a orexina é capaz de despolarizar os neurônios da VTA (Korotkova et al., 2003). Portanto, os neurônios da orexina fornecem um mecanismo para as áreas dentro da LHA explorarem sistemas tradicionalmente concebidos como envolvidos na motivação e na recompensa. Evidências também indicam que os neurônios da orexina têm projeções diretas na concha do nucleus accumbens (Peyron et al., 1998; Kampe et al. 2009) onde eles podem agir para promover comportamentos motivados (Thorpe e Kotz, 2005).

 

Figura 1

Dados não publicados de autores. Co-marcação entre orexina e neurônios de projeção VTA no hipotálamo. O traçador retrógrado Fluoro-Gold (Fluorocromo, Denver CO) foi microinjetado (2% em 250 nl) no VTA, os cérebros foram coletados e fatiados em 40µm, ...

Outras funções importantes da orexina incluem promover a excitação (Hagan et al., 1999) e respostas do sistema nervoso simpático, incluindo a elevação da pressão arterial (Samson et al., 1999; Ferguson e Samson, 2003; Kayaba et al. 2003) e liberação de hormônios do estresse (Kuru et al. 2000; Spinazzi et al. 2006). É provável que os neurônios da orexina sejam ativados enquanto um animal está com deficiência calórica, hidratada ou de sódio ou está em estado de excitação sexual. A liberação subsequente da orexina em todo o neuroeixo estimula o desempenho do comportamento direcionado por objetivos, ativando os sistemas cerebrais envolvidos na promoção da excitação, atenção, atividade simpática e comportamento motivado. A ativação simpática apoia a mobilização de energia (por exemplo, aumento da pressão arterial e dos níveis de glicose disponíveis e liberação de hormônio do estresse), bem como a redistribuição do sangue necessária para suportar o aumento da atividade locomotora. Juntas, essas respostas centrais e periféricas servem para aumentar a probabilidade de um animal buscar com sucesso e consumir reforçadores ambientais que restaurem a energia e a homeostase hidrativa.

Estudos anatômicos e imuno-histoquímicos sustentam a idéia de que o LHA ​​auxilia na integração da sinalização de peptídeos orexígenos com neurocircuitos envolvidos na motivação e recompensa. O neuropeptídeo Y (NPY) é expresso em neurônios do HAR (Hahn et al., 1998) e este neuropeptídeo induz a alimentação (Schwartz et al., 2000). Curiosamente, os neurônios do NPY enviam projeções densas que estão em justaposição com os neurônios da orexina localizados na LHA (Broberger et al., 1998). Tratamentos que induzem fome, como hipoglicemia ou administração de peptídeos orexígenos, incluindo grelina e NPY induzemfos expressão em neurônios contendo orexina (Moriguchi et al., 1999; Niimi et al. 2001; Toshinai et al. 2003). Além disso, comprometer a neurotransmissão da orexina atenua a alimentação induzida pela administração de NPY ou grelina. Neurônios da ARH dorsomedial, uma região da HAR que contém a maioria dos neurônios NPY, também projetam para o FEN e possivelmente para o LHAd (Figura (Figure2; 2; Hahn e Swanson, 2010).

 

Figura 2

Dados não publicados de autores. Marcação retrógrada do LHAd e PeF para o LT e núcleo arqueado do hipotálamo. 2% Fluoro-Gold em soro fisiológico foi iontoforado em PeF e LHAd (UMA). A marcação retrógrada foi observada em todo o ...

Em contraste com os estudos sobre a ingestão de alimentos, relativamente pouco trabalho foi feito delineando como o LT pode influenciar a motivação e recompensar os circuitos neurais. O LT não parece projetar diretamente para o VTA (Phillipson, 1979; Geisler e Zahm, 2005) ou o nucleus accumbens (Brog et al., 1993), mas, de alguma forma, as áreas que detectam e processam informações relacionadas à homeostase dos fluidos corporais devem explorar a motivação e recompensar os neurocircuitos. O SFO foi mostrado para enviar projeções para o DMH, PeF e LHAd (Swanson e Lind, 1986; Hurley et al. 2013a). Além disso, experimentos recentes em nosso laboratório mostraram que a aplicação iontoforética do traçador retrógrado Fluoro-Gold na porção posterior do DMH, PeF e LHAd revela marcação retrógrada em toda a LT (um exemplo de marcação retrógrada de uma injeção que propagação do PeF para o LH é apresentado na Figura Figure2) .2). Outros mostraram que o PeF recebe projeções de toda a LT (Hahn e Swanson, 2010). Além disso, descobrimos recentemente que os neurônios da orexina são ativados quando ratos depletados de água e sódio podem ingerir água e solução salina hipertônica e que a microinjeção de um antagonista do receptor de orexina na VTA atenuou a ingestão combinada de água e sódio em ratos depletados (Hurley e cols. . 2013a). Portanto, é provável que a LT projeta para o DMH, PeF e LHAd que, por sua vez, enviam projeções orexinérgicas para o VTA. A liberação de orexina na ATV promove a ingestão de água e sódio. Esses experimentos fornecem suporte anatômico e funcional à hipótese de que o LHA ​​integra informações sobre o estado homeostático com sistemas de motivação e recompensa.

A evidência que apóia um papel para o LHA ​​na aprendizagem relacionada à recompensa

Experimentos que examinaram o efeito da estimulação sustentada de LHA em comportamentos motivados forneceram algumas das primeiras evidências de que a LHA pode estar envolvida na aprendizagem relacionada à recompensa. Quando ratos individuais recebem estimulação com LHA, exibem inicialmente um comportamento motivado específico (Valenstein et al., 1970). Alguns ratos comem, enquanto outros bebem ou se envolvem em comportamentos copulatórios. O comportamento motivado em que cada rato se envolve é chamado de comportamento prepotente. Importante, o comportamento prepotente realizado durante a estimulação com LHA pode ser modificado pela experiência (Valenstein et al., 1970). Se o objeto de meta preferido for removido durante a estimulação de LHA, os ratos direcionarão seu comportamento motivado para outro objeto de meta que esteja presente no ambiente. Por exemplo, se um rato comer durante a estimulação com LHA, os alimentos podem ser removidos enquanto permanecer um bocal. Nesta situação o rato estimulado beberá agora do bico. É importante ressaltar que, quando a LHA é estimulada em testes futuros quando a comida e a água estão presentes, o rato essencialmente divide seu tempo entre comer e beber. Portanto, o emparelhamento estimulação LHA ​​com a presença de um objecto objetivo inicialmente não-preferida faz com que um rato para dirigir um pouco do seu comportamento em relação ao objecto meta anteriormente ignorado. Parece que a estimulação de LHA e o consumo subseqüente de um objetivo objetivo resultam em uma forma de aprendizagem associativa que é expressa através de mudanças em comportamentos preponderantes.

A ativação dos neurônios Orexin também pode se tornar condicionada a estímulos no ambiente. Nos paradigmas condicionados de preferência de lugar, um novo contexto ambiental está associado a uma recompensa. Após repetidos pareamentos de um contexto ambiental com uma recompensa, os ratos exibirão uma preferência pelo contexto que foi emparelhado com a recompensa. A preferência que se desenvolve nos paradigmas de preferência de lugar condicionado parece estar associada à ativação do neurônio orexina. Neurônios Orexin expressam cfos em resposta a contextos ambientais que se tornaram associados a drogas de abuso e sexo (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al. 2011). Além disso, a lesão de neurônios da orexina com saporina conjugada orexina impede que ratos machos exibam uma preferência condicionada por um contexto ambiental associado à cópula (Di Sebastiano et al., 2011).

Evidências adicionais que apóiam o envolvimento da LHA em formas associativas de aprendizagem de recompensa provêm do fenômeno da alimentação induzida pela sugestão. No paradigma de alimentação induzida por estímulo, os ratos privados de comida podem comer na presença de uma sugestão ambiental. Esta sugestão torna-se essencialmente um estímulo condicionado (CS +) que é capaz de induzir a ingestão de alimentos. Quando o CS + é apresentado aos ratos, mesmo quando estão em estado saciado, eles começam a comer (Petrovich et al., 2007). Curiosamente, os ratos só ingerem quantidades significativas dos alimentos específicos emparelhados com o CS +, mas não alimentos novos ou familiares (Petrovich e Gallagher, 2007). Portanto, parece que a apresentação do CS + evoca um desejo específico pela comida emparelhada com o CS +, em vez da fome per se. A LHA é uma área que é crítica para o desempenho da alimentação induzida pela sugestão (Petrovich e Gallagher, 2007; Petrovich et al. 2005). A LHA recebe contribuições de áreas envolvidas em formas associativas de aprendizagem de recompensa, incluindo a amígdala (Krettek e Price, 1978; Everitt et al. 1999) e córtex pré-frontal (Gallagher et al., 1999). Os neurônios que se projetam para o LHA ​​a partir da amígdala basolateral / basomedial e córtex pré-frontal orbitomedial são ativados em resposta à apresentação do SC + (Petrovich et al., 2005). Além disso, lesões assimétricas contralaterais da amígdala basolateral e LHA impedem a alimentação induzida por estímulo (Petrovich et al., 2005). Orexin também parece desempenhar um papel na alimentação induzida por estímulos, uma vez que os ratos expostos aofos neurônios de orexina positivos no PeF (Petrovich et al., 2012).

Finalmente, o LHA ​​foi implicado em formas não-associativas de aprendizado relacionado à recompensa. Quando os ratos são repetidamente esgotados de sódio, eles exibem um aumento na ingestão de sódio (Falk, 1965; Sakai et al. 1987, 1989), um fenômeno denominado sensibilização do apetite ao sódio (Hurley et al., 2013b). A sensibilização do apetite ao sódio é provavelmente uma forma de aprendizagem não associativa (Falk, 1966; Frankmann et al. 1986) que é dependente da plasticidade neural dependente do receptor NMDA glutamatérgico (Hurley e Johnson, 2013). A evidência sugere que o apetite de sódio sensibilização envolve plasticidade neural em dois circuitos neurais:. Um circuito que regulam a homeostase de fluido corporal e outro circuito que medeiam motivação e recompensa (Roitman et ai, 2002; Na et al. 2007). c-fos a expressão induzida pela depleção de sódio é elevada em ratos com histórico de depleção de sódio na OFS, amígdala basolateral, córtex pré-frontal medial e núcleo accumbens em comparação com ratos sem histórico de depleções de sódio (Na et al., 2007). Além disso, ratos com histórico de depleções de sódio exibem arborização dendrítica aumentada e comprimento no nucleus accumbens (Roitman et al., 2002). Muitas das áreas que parecem sofrer sensibilização durante a depleção de sódio também enviam projeções para o LHA, incluindo a OFS, o córtex pré-frontal e a amígdala basolateral. O LHA envia projeções para o VTA, que por sua vez é capaz de induzir plasticidade neural em neurônios do núcleo accumbens (Mameli et al., 2009). Finalmente, evidências adicionais corroboram a possibilidade de que os neurônios da orexina passem por plasticidade neural a partir da depleção de sódio (Liedtke et al., 2011). Proteína associada ao citoesqueleto regulada pela atividade, que desempenha um papel crítico na plasticidade neural (Tzingounis e Nicoll, 2006; Pastor e Urso, 2011), é regulada nos neurônios PeF orexina durante a depleção de sódio (Liedtke et al., 2011).

Síntese e conclusões

Os experimentos revisados ​​apóiam a hipótese de que o LHA ​​contribui para a integração de informações relacionadas ao estado homeostático e experiências passadas com sistemas de motivação e recompensa. Um resumo dos dados anatômicos e funcionais é apresentado na Figura Figura 3.3. Núcleos dentro da LHA, incluindo o PeF e LHAd, recebem projeções de áreas cerebrais que regulam a homeostase de energia e de fluidos corporais, além de áreas envolvidas na aprendizagem associativa (Broberger et al., 1998; Petrovich et al. 2005; Hurley et al. 2013a). Por sua vez, essas áreas da LHA enviam projeções para o VTA, onde promovem comportamentos motivados, pelo menos parcialmente, através da liberação de orexina no VTA (Phillipson, 1979; Fadel e Deutch, 2002; Geisler e Zahm, 2005). Embora figura Figura 33 exibe um modelo hierárquico de funcionamento da LHA dominado por conexões eferentes a áreas do cérebro a jusante, pode ser o caso de que esse circuito é na verdade uma rede neural que consiste em entradas bidirecionais entre áreas envolvidas no aprendizado, homeostase, motivação e recompensa. A este respeito, o uso de co-injeções de traçador anterógrado e retrógrado forneceria utilidade para identificar se essas áreas formam uma rede neuronal (por exemplo, ver Thompson e Swanson, 2010).

 

Figura 3

Um resumo esquemático das experiências revisadas. As áreas envolvidas no aprendizado associativo (verde) e manutenção da homeostase (azul) se projetam para o LHA. O LHA envia projeções para áreas de motivação e recompensa (vermelho) para iniciar comportamentos motivados. o ...

Como a orexina não está exclusivamente envolvida na mediação de apenas um único comportamento motivado, é provável que a orexina atue para fortalecer as respostas direcionadas aos objetivos associadas a vários estados motivados (Borgland et al., 2009). As dicas relacionadas à apresentação e ao consumo da recompensa também podem induzir a ativação dos neurônios da orexina (Harris et al., 2005; Di Sebastiano et al. 2011; Petrovich et al. 2012), sugerindo que a experiência passada influencia a atividade neuronal orexina. Portanto, existem pelo menos duas condições que induzem a atividade neuronal da orexina: (1) a busca e o consumo real de recompensas; e (2) aprendeu associações com recompensas. Com relação ao segundo ponto, é importante ressaltar que a orexina pode induzir a plasticidade neural na própria VTA (Borgland et al., 2006). É improvável que a orexina medie todos os efeitos em comportamentos motivados observados através de manipulações do LHA, já que muitas projeções do hipotálamo para o VTA são não orexinérgicas.

Trabalhos futuros que visem investigar cuidadosamente o papel dos núcleos localizados no LHA ​​serão proveitosos. O LHA na verdade consiste em uma coleção de áreas cerebrais heterogêneas que têm conexões neuroanatômicas únicas e citoarquitetura (Swanson et al., 2005; Hahn e Swanson, 2010). Além disso, parece que os clusters separados de neurônios da orexina são ativados sob diferentes condições experimentais (Harris et al., 2005; Harris e Aston-Jones, 2006; Petrovich et al. 2012). As manipulações optogenéticas fornecem um método para testar se esses agrupamentos de células de orexina têm uma projeção funcionalmente significativa para a ATV ou para o nucleus accumbens. Além disso, a inativação de aglomerados celulares de orexina deve influenciar a atividade dos neurônios VTA e nucleus accumbens. Finalmente, vale a pena notar que muitos dos experimentos discutidos não dissociaram e definiram os papéis dos núcleos cerebrais dentro do LHA ​​e não discutiram o papel do DMH em comportamentos motivados. O DMH também recebe projeções de áreas de homeostase de fluidos corporais (Swanson e Lind, 1986), envia projeções para o VTA (Geisler e Zahm, 2005), e contém neurônios da orexina (Fadel e Deutch, 2002), todos potencialmente envolvidos em comportamentos homeostáticos.

Implicações para a saúde

De uma perspectiva comportamental, alguns distúrbios podem ser concebidos como problemas de ingestão. Por exemplo, anoréxicos não conseguem ingerir quantidades suficientes de comida, enquanto aqueles que sofrem de obesidade ingerem muita comida. Da mesma forma, alguns indivíduos ingerem muito sódio; um fenômeno às vezes chamado de glutonaria salgada (Schulkin, 1986), enquanto outros ingerem pouco sódio e, consequentemente, tornam-se deficientes em sódio, levando-os a apresentar disfunção autonômica e cardiovascular (Bou-Holaigah et al., 1995). Além disso, os idosos podem apresentar diminuição da sede e subsequente desidratação (Rolls e Phillips, 1990; Warren et al. 1994). Uma abordagem para entender essas doenças que são marcadas por um excedente ou excesso de comportamento ingestivo é concebê-las como problemas de funcionamento do sistema nervoso central relacionados à manutenção da homeostase e apropriadamente envolvidos em comportamentos motivados. Como a LHA está criticamente envolvida tanto na manutenção da homeostase como na mediação de comportamentos motivados, uma melhor compreensão da LHA pode auxiliar no diagnóstico e no tratamento de distúrbios de ingestão.

Declaração de conflito de interesse

Os autores declaram que a pesquisa foi realizada na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Agradecimentos

Referências