Desejo de cocaína induzido por estímulo: especificidade neuroanatômica para usuários e estímulos de drogas (2000). - Ativação do cérebro para sinais de cocaína semelhantes à ativação para pornografia

A importância das experiências de desejo em perpetuar a dependência de drogas humana tem sido freqüentemente afirmada (1-3). Acredita-se que o desejo por drogas seja um poderoso estado motivacional ou um intenso desejo que leva o usuário de cocaína a procurar cocaína. No entanto, os mecanismos psicológicos específicos, afetivos e cognitivos, que fundamentam o desejo por drogas, seus determinantes e sua relação com a subsequente tomada de drogas não são totalmente compreendidos. Fenomenologicamente, os usuários de cocaína relatam que o desejo ocorre aproximadamente duas vezes por dia (com cada episódio durando aproximadamente 20 minutos ou menos [4]), é de intensidade variável e pode ser induzida por múltiplos meios. Por exemplo, a administração de cocaína pode restabelecer a resposta à cocaína em ratos (5) e foi demonstrado induzir o desejo em humanos por cocaína adicional (6). Recentemente, técnicas laboratoriais que induzem o estresse evocam o aumento do desejo de auto-relato em usuários de cocaína. (7). Um corpus de pesquisa também sugere que dicas ambientais relacionadas a drogas podem servir para provocar o desejo em usuários de drogas (3, 8, 9) e que a força desse desejo induzido pelo estímulo é positivamente correlacionada com a gravidade da dependência de cocaína (10). Childress e colegas (8) relataram que os usuários de cocaína freqüentemente citam como sugestões externas de iniciadores de desejo, como dinheiro ou um amigo que usa drogas e pistas internas, como a disforia. Uma análise dos determinantes da recaída da cocaína de crack observou que 34% de recaídas seguiu encontros com estímulos relacionados a drogas, e 11% seguiu a manipulação de dinheiro (11). No entanto, os locais neuronais e os sistemas psicológicos responsáveis ​​por iniciar e manter o desejo cocaína induzido por sugestão e como eles podem diferir de outros estados de excitação não são bem compreendidos. Tais dados parecem críticos para o desenvolvimento de novas intervenções comportamentais e farmacológicas para o tratamento da cocaína, uma situação que se torna mais urgente, uma vez que os regimes terapêuticos atuais são menos que totalmente eficazes para a maioria dos indivíduos que procuram tratamento. Técnicas não-invasivas de neuroimagem oferecem agora a oportunidade de identificar os fundamentos neuroanatômicos desses fenômenos psicológicos.

Pesquisas anteriores em neuroimagem implicaram um número de regiões corticais e subcorticais no desejo por drogas em humanos, incluindo estruturas pré-frontais e límbicas. Por exemplo, foram relatadas correlações significativas entre os escores de craving auto-relatados e o metabolismo regional de glicose cerebral no córtex pré-frontal e orbitofrontal. (12). Um envolvimento frontal semelhante foi observado por Maas e colegas (13), que por meio de ressonância magnética funcional (fMRI) relataram ativação significativa no córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e cingulado anterior que correspondeu à apresentação de estímulos relacionados à cocaína. Também foi relatado que as dicas de cocaína, em relação a pistas neutras, produziram aumentos no metabolismo de glicose cerebral regional nas regiões dorsolateral pré-frontal, orbitofrontal medial, retrosplenial, peristrário e várias regiões temporal e parietal. (14). Correlações significativas de 0.60 ou maior foram encontradas entre medidas de craving auto-referidas e metabolismo de glicose cerebral regional no córtex pré-frontal dorsolateral, cerebelo e lobo temporal medial, especificamente a amígdala. Outros estudos de neuroimagem replicaram um envolvimento frontal e límbico no desejo por cocaína (15-17). Pode-se conjecturar que a imagem emergente do envolvimento neuronal disseminado reflete a participação de vários processos cognitivos e emocionais trabalhando em conjunto para produzir a experiência subjetiva de desejo.

A determinação de que o desejo foi induzido pela exposição a dicas relacionadas à cocaína requer que certos critérios sejam atendidos. Tem sido proposto que a resposta de craving deveria ser específica para população e conteúdo, sendo observada em usuários de cocaína, mas não em sujeitos de comparação não cocaína e em resposta a estímulos de cocaína, mas não a, digamos, dicas relacionadas a opiáceos (18). Sugerimos que a adequação do critério de conteúdo específico seja contingente à escolha de estímulos de comparação. Por exemplo, um aumento na excitação pode ser um componente do desejo de cocaína induzido pela sugestão. Embora possa ser razoável exigir que essa excitação não seja induzida por estímulos neutros (por exemplo, parafernália específica de opiáceos, como demonstrado por Ehrman et al. [19]), pode-se esperar uma resposta semelhante a outros estímulos estimulantes (por exemplo, estímulos sexualmente evocativos). De fato, o grau em que a resposta neuroanatômica às dicas de cocaína é espelhada em resposta a outros estímulos evocativos é uma questão em aberto que pode iluminar alguns dos processos (comuns) evocados por ambos os conjuntos de pistas. Para este fim, o presente estudo procurou determinar se uma resposta neuroanatômica observada em usuários de cocaína, quando expostos a estímulos relacionados à cocaína, seria única para usuários de cocaína (isto é, não presentes em indivíduos que fazem comparação com cocaína) e única para os estímulos de cocaína ( isto é, não presente para estímulos neutros), mas talvez compartilhada por estímulos evocativos não medicamentosos.

Assuntos

No total, 24 experimentou usuários de cocaína e 18 comparando indivíduos saudáveis ​​participaram deste estudo. Os sujeitos foram recrutados através de anúncios de jornais locais e foram pagos pela sua participação. Os usuários de cocaína foram selecionados para que apenas aqueles cujo método primário de administração de cocaína fosse através do freebase (crack) fossem incluídos. Nenhum sujeito preencheu critérios para qualquer eixo de condição psiquiátrica que não o abuso ou dependência de cocaína. Dezassete utilizadores de cocaína (14 homens e três mulheres; média de idade = 34 anos, faixa etária = 27-44) e 14 (nove homens e cinco mulheres; média de idade = 26 anos, faixa etária = 19-39) passaram todos os casos excludentes critérios e foram incluídos nas análises do fMRI. Dos usuários de cocaína da 17, nove eram caucasianos e oito afro-americanos; 13 eram fortemente destros, um era canhoto e três eram ambidestros. Dos indivíduos de comparação 14, 12 eram caucasianos, um era asiático e um era hispânico; 13 eram fortemente destros e um era canhoto. Os usuários de cocaína tiveram em média 11 anos de uso de cocaína (faixa = 2-25) com uma despesa média mensal de cocaína de $ 1,025 (faixa = $ 150– $ 5,000). Os sujeitos de comparação não relataram história de uso de cocaína. Após a descrição completa, todos os participantes assinaram um termo de consentimento livre e esclarecido para participar deste estudo, que foi aprovado pelo conselho de revisão institucional da Faculdade de Medicina de Wisconsin.

Procedimento

Após a chegada na unidade de ressonância magnética, cada participante preenchia formulários de consentimento e recebia instruções e praticava uma tarefa de memória de trabalho que seria executada durante a sessão de escaneamento. Segmentos de filme de vídeo e a tarefa de memória de trabalho foram projetadas de volta em uma tela aos pés do sujeito e foram vistas com o auxílio de lentes de prisma presas ao interior da bobina de cabeça de radiofreqüência. O diálogo de vídeo foi entregue aos sujeitos por via aérea através de tubos de plástico através de tampões de ouvido que atenuaram o ruído do scanner. Três filmes com diferentes conteúdos foram utilizados. O filme sobre cocaína mostrava dois homens afro-americanos envolvidos em diálogos específicos sobre drogas enquanto fumavam “crack cocaína” (que na verdade era benzocaína feita para parecer cocaína crack) e bebiam “álcool” (que era água em uma garrafa de gim). Os homens eram experientes usuários de cocaína; o filme foi feito em consulta com, e revisado por, um número de antigos e atuais usuários de cocaína para garantir a autenticidade. TO filme natural continha imagens cênicas ao ar livre; o filme sexual continha atividade heterossexual explícita em grupo. Cada filme teve duração de 4 minutos e cada um foi precedido por uma tela azul em branco com 3 minutos. Todos os sujeitos viram primeiro o filme da natureza, e a ordem dos filmes de sexo e cocaína foi contrabalançada entre os sujeitos. Imediatamente após cada filme, os sujeitos realizaram uma tarefa de memória de trabalho visuoespacial para 5 minutos. Assim, cada execução de varredura consistia de um período de descanso de 3 minutos, um filme de minuto 4 e uma tarefa de memória de trabalho de minutos 5. Após os testes de memória de trabalho que se seguiram a cada filme, os participantes completaram as medidas retrospectivas de autorrelato avaliando sua resposta ao conteúdo do filme anterior. Perguntas focadas nas respostas do sujeito ao filme (tabela 1). A tarefa da memória de trabalho tinha um duplo propósito: como um disfarce para minimizar qualquer conversa fiada entre os filmes e como uma sonda para determinar os efeitos do desejo no desempenho cognitivo da tarefa e na ativação cerebral. Os resultados desta parte da experiência serão relatados em outro lugar.

Não pudemos controlar o papel que as expectativas de obter cocaína ou sexo após o estudo podem ter sobre os sujeitos. Todos os usuários de cocaína receberam uma breve intervenção terapêutica após o exame e não foram autorizados a deixar o hospital até que o psiquiatra assistente certificasse que eles não estavam mais cravando cocaína. Em um estudo anterior (20), nenhum uso adicional de drogas após a participação em um experimento de cocaína intravenosa foi relatado, o que sugere pouca transferência de um contexto experimental relacionado ao medicamento para o contexto do mundo real.

Procedimentos de digitalização fMRI

Cortes sagitais de 7-mm contíguos cobrindo todo o cérebro foram coletados usando-se uma seqüência de pulso eco-planar com eco gradiente blipping (TE = 40 ms; TR = 6000 ms; campo de visão = 24 cm; 64 × 64 matriz; resolução do plano = 3.75 × 3.75 mm). Todo o varrimento foi efectuado num digitalizador 1.5-T Signa (GE Medical Systems, Milwaukee) equipado com uma bobina de gradiente local de três eixos de diâmetro interno 30.5-cm e uma bobina de cabeça de rádio frequência de gaiola com a extremidade quadrada limitada. (21). O enchimento de espuma foi usado para limitar os movimentos da cabeça dentro da bobina. Gradiente de alta resolução de freqüência de rádio evocados aquisição reconstituída nas imagens anatômicas de estado estacionário foram adquiridos antes da imagem funcional para permitir a localização anatômica subseqüente da ativação funcional.

Análises de fMRI

Todo o processamento de dados foi realizado com o pacote de software AFNI versão 2.2 (22). Os algoritmos de correção de movimento e detecção de bordas no plano foram aplicados primeiro aos dados funcionais. Indivíduos cuja série temporal de fMRI para um filme ainda apresentava movimentos da cabeça residuais perceptíveis, conforme determinado pela visualização cinematográfica, foram excluídos da análise para esse filme. O número de usuários de cocaína e de comparação incluídos nas análises funcionais de cada filme são apresentados tabela 1. No total, 47% dos filmes dos utilizadores de cocaína e 57% dos filmes dos sujeitos de comparação foram analisáveis. A exclusão de 40% dos filmes dos usuários de cocaína e 35% dos filmes dos sujeitos de comparação deveu-se ao movimento, com as exclusões remanescentes atribuíveis a problemas técnicos na aquisição de dados. Todos os usuários de cocaína incluídos nas análises críticas de filmes de cocaína eram usuários atuais e nenhum estava recebendo tratamento.

Os primeiros minutos 7.5 (imagens 75) de cada análise foram incluídos na presente análise de fMRI. Isso incluiu o período de linha de base de minutos 3, o filme de minuto 4 e o primeiro período de descanso 30-segundo da tarefa de memória de trabalho subsequente. Para caracterizar a resposta de um voxel, os sinais de fMRI adquiridos ao longo deste período de 7.5 minutos foram modelados com distribuições beta em uma base por voxel usando uma técnica de regressão não-linear (23) (Figura 1). A distribuição beta foi escolhida em termos empíricos, dada a ampla gama de diferentes séries temporais que ela pode modelar. O tempo de início do modelo beta foi obrigado a ocorrer dentro de 1.5 minutos após o início do vídeo, e o melhor ajuste linear foi ajustado para a série temporal antes deste tempo de início. Os outros parâmetros da distribuição beta (uma constante multiplicativa [k] e dois expoentes [α, β]) (Figura 1) foram fracamente restritas para que um modelo de melhor ajuste para cada série temporal de voxel pudesse ser alcançado. Os dados da série temporal foram filtrados para excluir todas as freqüências acima de 0.01 Hz antes da modelagem não linear, uma vez que as análises preliminares revelaram que as mudanças de alta frequência na série temporal dos dados freqüentemente afetavam negativamente a adequação do modelo não linear. Para cada voxel, a área sob a curva do modelo beta foi expressa como uma porcentagem da área sob o melhor ajuste linear (uma hipótese nula representando nenhuma resposta). Essa porcentagem da área sob a medida da curva serviu como uma estimativa da magnitude da resposta de um determinado voxel ao conteúdo do filme (Figura 1). A porcentagem da área sob as imagens funcionais da curva foi convertida em um sistema de coordenadas estereotáxicas padrão (24) e espacialmente desfocada usando uma largura total 4.2-mm no filtro gaussiano isotrópico com metade do máximo. Essas imagens funcionais são referidas subsequentemente como mapas de ativação e foram usadas para as análises de grupo a seguir.

Localização e especificidade do desejo de cocaína

Um teste t de uma amostra contra a hipótese nula de nenhum efeito foi realizado na porcentagem da área sob a medida da curva para usuários de cocaína que visualizaram o filme de cocaína. Este teste t, limiar com um valor p voxel de 0.0025 e um critério para que cada voxel significativo seja parte de um aglomerado 100-μl maior de voxels significativos contíguos (aproximadamente igual ao tamanho dos voxels originalmente adquiridos), identificou voxels que mostrou uma resposta ao filme de cocaína em usuários de cocaína. As vantagens de combinar um limiar de voxel com um tamanho mínimo de cluster foram descritas em outro lugar (25). Os clusters de ativação que sobreviveram a esses critérios definiram regiões funcionais de interesse para o seguinte conjunto de comparações.

Para determinar se a resposta dessas regiões era exclusiva dos usuários de cocaína (especificidade da população), as regiões ativadas dos usuários de cocaína durante a exposição ao filme de cocaína eram sobrepostas aos mapas de ativação dos indivíduos de comparação durante a exposição ao filme de cocaína. as regiões de interesse foram comparadas usando testes t de duas amostras. Para determinar se a resposta dessas regiões de interesse era específica do filme de cocaína (especificidade de conteúdo), as regiões ativadas dos usuários de cocaína durante a exposição ao filme de cocaína eram sobrepostas aos mapas de ativação dos usuários de cocaína durante a exposição ao filme natural. e testes t compararam os valores médios de ativação. Finalmente, para determinar se essas regiões de interesse também foram ativadas por estímulos evocativos (especificidade de conteúdo), as regiões ativadas dos usuários de cocaína durante a exposição ao filme de cocaína foram sobrepostas aos mapas de ativação de usuários de cocaína e de comparação durante exposição ao filme de sexo. Testes t separados foram realizados para cada comparação, já que a natureza ad hoc das exclusões das análises funcionais deixou poucos indivíduos com dados completos para permitir uma análise fatorial completa da variância.

Responsividade para os filmes de sexo e natureza

Para identificar as áreas ativadas durante a visualização do filme de sexo, separar os testes t de uma amostra contra a hipótese nula de nenhum efeito foi realizada nos mapas de ativação dos usuários de cocaína e dos indivíduos de comparação. Cada um foi limitado com um valor de p voxel-wise de 0.0025 e um critério de cluster 100-μl, como descrito anteriormente. Para facilitar o teste estatístico entre os dois grupos, esses mapas foram combinados de modo a incluir um voxel, se significativo em ambos os mapas. Testes t de duas amostras comparando usuários e sujeitos de comparação foram então realizados nos valores médios de ativação para cada cluster deste mapa combinado. Uma sequência idêntica de análises foi realizada para o filme da natureza.

Resultados

Medidas de auto-relatório

tabela 1 contém médias de grupos de respostas em escala Likert para perguntas feitas após cada filme. Os dados sugerem que o filme de cocaína induziu com sucesso um estado de desejo em usuários de cocaína. Por exemplo, os usuários de cocaína relataram gostar mais do filme de cocaína do que os sujeitos de comparação, embora não diferissem dos sujeitos de comparação em quanto gostavam da natureza ou dos filmes de sexo. Um padrão similar foi observado por quão excitados e energizados eles estavam pelos filmes e, criticamente, pelo quanto cada filme os fazia querer fumar cocaína. Os usuários de cocaína também relataram menos cansaço do que os indivíduos de comparação após o filme de cocaína apenas. Para facilitar comparações adicionais com base nessas respostas ao filme de cocaína, foi calculado um escore de craving composto. As cinco perguntas que diferenciaram significativamente os usuários de cocaína e os indivíduos de comparação após a exposição ao filme de cocaína, mas não os outros dois filmes, foram escolhidos como o desejo sexual de cocaína. O escore de craving composto foi a soma dessas cinco perguntas (a medida de cansaço foi subtraída da 10 de tal forma que menos cansaço seria codificado como crescente com o aumento do desejo). A pontuação do craving composto nos permitiu testar se existiam diferenças no craving da cocaína entre os indivíduos excluídos e incluídos e testar os efeitos da ordem do filme.

Pontuações compostas de desejo diferiram significativamente entre todos os usuários de cocaína (N = 23; os dados de um sujeito foram perdidos) e sujeitos de comparação (N = 18) que viram o filme de cocaína (t = 6.7, df = 39, p <0.0001) também como apenas entre aqueles indivíduos que foram incluídos nas análises funcionais do filme de cocaína (t = 6.4, df = 21, p <0.0001). Análises posteriores revelaram que os usuários de cocaína excluídos das análises funcionais do filme de cocaína devido a movimentos da cabeça não eram significativamente diferentes dos usuários analisados ​​no relato de desejo (t = 1.9, df = 17, p = 0.07). Na verdade, os indivíduos incluídos nas análises funcionais relataram um escore composto de desejo mais alto (27.7 versus 20.5), evitando, assim, as preocupações de um viés de seleção em nossas análises, segundo o qual os indivíduos que mais ansiavam podem ter se movido mais. Uma análise do efeito da ordem do filme em usuários de cocaína que assistiram ao filme de cocaína antes ou depois do filme de sexo não revelou diferenças na pontuação composta de desejo. Isso foi verdadeiro para todos os usuários de cocaína (t = 0.4, df = 21, p = 0.73) e apenas para aqueles incluídos nas análises funcionais do filme de cocaína (t = 0.1, df = 9, p = 0.91). Uma pontuação composta semelhante foi calculada para as respostas ao filme de sexo (ou seja, o quanto os sujeitos gostaram do filme de sexo, foram estimulados por ele, etc.) e para o filme de natureza (ou seja, o quanto os sujeitos gostaram do filme de natureza, foram energizados por isso, etc.). No foram encontradas diferenças significativas entre os grupos com testes t não pareados para o filme de sexo ou natureza, quando todos os sujeitos ou apenas aqueles sujeitos incluídos nas respectivas análises de filmes funcionais foram incluídos.

Análises de ativação funcional: desejo de cocaína

Para os usuários de cocaína, as regiões de interesse do 19 mostraram respostas significativas durante a exposição ao filme de cocaína (tabela 2). Estes eram principalmente nos lobos frontal e límbico, geralmente deixados lateralizados, e incluíam os giros frontais medial, inferior, médio e superior, bem como tanto o giro cingulado anterior quanto posterior. A ativação bilateral foi observada no lóbulo parietal inferior e a ativação lateralizada à esquerda foi observada no pólo temporal. As demais regiões de interesse foram observadas na ínsula direita e subcorticalmente, no núcleo dorsal caudado / lateral esquerdo e no núcleo anterior do tálamo.

A maioria (13 de 19) dessas regiões de interesse mostrou ativação significativamente maior em usuários de cocaína do que em indivíduos comparados ao comparar a ativação induzida pelo filme de cocaína (tabela 3 e Figura 2). Essas mesmas regiões de interesse 13 também demonstraram uma ativação significativamente maior para os usuários de cocaína que viram o filme de cocaína quando comparados aos usuários de cocaína que assistiam ao filme sobre a natureza. Por não estarem presentes em comparações com o mesmo conteúdo de filme de cocaína e não estarem presentes em usuários que visualizam o conteúdo de filmes de natureza, esses resultados falam da especificidade dessas regiões para cravação de cocaína.

Inversamente, apenas uma minoria dessas regiões de interesse (quatro de 19) mostrou ativação significativamente diferente quando usuários de cocaína que visualizaram o filme de cocaína foram testados contra usuários de cocaína que visualizaram o filme sexual, e um desses quatro, localizado no giro frontal inferior esquerdo. não foi significativo em nenhuma das duas comparações anteriores (tabela 3). As três regiões de interesse restantes, que foram significativas em todas as três comparações, foram centralizadas no giro cingulado anterior, no lóbulo parietal inferior direito e no núcleo dorsal caudado / lateral esquerdo. Finalmente, apenas quatro das regiões 19 de interesse mostraram diferenças significativas entre os usuários de cocaína que visualizaram o filme de cocaína e os indivíduos de comparação que visualizaram o filme de sexo. Todas as quatro regiões de interesse mostraram maior ativação nos usuários de cocaína, mas apenas uma, localizada no lóbulo parietal inferior direito, também foi significativa nas comparações anteriores. As restantes três regiões de interesse localizavam-se no giro frontal superior direito, no lóbulo parietal inferior esquerdo e no núcleo anterior do tálamo. Ao interpretar esses resultados, deve-se notar que essas comparações entre grupos e entre filmes podem ser tendenciosas em relação ao mapa de ativação de usuários de cocaína que visualizam o filme de cocaína, uma vez que foi essa condição que definiu funcionalmente as regiões de interesse.

Análises de Ativação Funcional: Sex and Nature Films

Regiões semelhantes foram ativadas em usuários de cocaína e em indivíduos de comparação quando viram o filme sexual. Estes incluíam extenso frontal (giros frontais medial, superior e inferior), cingulado anterior e posterior, insula bilateral, regiões caudada, talâmica, occipital e cerebelar. Mais aglomerados (36 versus 25), englobando um maior volume total (8,942 μl versus 5,280 μl), e tendo uma ativação média maior (0.24% versus 0.20%) foram observados nos sujeitos de comparação do que nos usuários de cocaína. Os clusters ativados de ambos os grupos foram combinados e foram realizados testes t que compararam os dois grupos nos valores médios de ativação de cada um dos clusters combinados. Dos aglomerados 52 neste mapa combinado, 29 mostrou diferenças significativas, e destes, 23 mostrou ativação significativamente maior nos sujeitos de comparação do que nos usuários de cocaína. Uma correção de Bonferroni (p≤0.001), justificada dado o elevado número de testes estatísticos separados, reduziu o número de diferenças significativas para 10. Metade desses aglomerados estava localizada nos lobos frontais, e metade estava nos lóbulos do cerebelo, cingulado posterior e parietal (tabela 4). Destes aglomerados 10, nove apresentaram maior ativação nos sujeitos de comparação do que nos usuários de cocaína. Permitindo que os sujeitos de comparação contribuíssem mais clusters para o mapa combinado e respondendo pelo elevado número de testes estatísticos, estas análises mostram uma maior capacidade de resposta por parte dos sujeitos de comparação ao filme de sexo do que foi mostrado pelos usuários de cocaína. Isto contrasta com os resultados das análises de filmes de cocaína.

Poucas regiões foram significativamente ativadas tanto nos usuários de cocaína (quatro grupos) quanto nos indivíduos de comparação (dois grupos) ao visualizar o filme sobre a natureza.. Dois aglomerados, localizados no cingulado posterior direito e giro fusiforme direito, foram significativamente maiores nos indivíduos de comparação do que nos usuários de cocaína, enquanto outros dois, localizados no giro frontal superior direito (área de Brodmann 9) e no giro pós-central esquerdo (área de Brodmann) 3), mostrou o padrão oposto.

Discussão

Localização Neuroanatômica da Cocaína Induzida por Cue

O desejo de cocaína estava associado a um padrão generalizado de ativação cortical que era amplamente consistente com relatos anteriores de neuroimagem de desejo induzido por estímulo e drogas. Tanto pré-frontal dorsolateral (12-15) e ativação do cingulado anterior (13, 15-17, 26) tem sido consistentemente visto. A ativação do pólo temporal é consistente com um relatório recente de aumento do fluxo sanguíneo cerebral nesta região, quando usuários de cocaína assistiram a um filme de cocaína relativo a um filme sobre a natureza. (17)e a ativação do lobo parietal relacionada ao desejo por cocaína também foi relatada (14, 26).

Interpretamos a ativação distribuída em usuários de cocaína como testemunha da contribuição de múltiplos processos psicológicos distintos, tanto cognitivos quanto emocionais, para criar o estado de desejo. Por exemplo, dado que muitos estudos de neuroimagem observaram a co-ativação frontal e parietal durante a memória de trabalho (27-30) e tarefas que exigem atenção (31, 32), a ativação observada nessas estruturas no presente estudo pode sugerir a participação de um circuito de memória de trabalho frontoparietal na fissura ou uma maior atenção ao filme de cocaína pelos usuários. A implicação desse achado é que o engajamento da atenção do usuário de drogas e suas ruminações subsequentes relacionadas à droga, mediadas por um sistema de memória de trabalho, podem ser críticas para a iniciação e manutenção do estado de desejo. Tal descoberta pode falar sobre a adequação de abordagens terapêuticas que buscam melhorar o desejo de drogas através de técnicas de redirecionamento de atenção e ensaios subvocais.

A ativação do cingulado anterior tem sido freqüentemente observada durante o desejo por cocaína e acredita-se que ele desempenhe um papel integral nos processos cognitivos e afetivos. (33, 34). Uma revisão contrastando as ativações do cingulado para tarefas cognitivas / motoras e provocação emocional / sintoma localizou a primeira em uma região anterior que inclui a ativação do cingulado observada no presente estudo. (35). Posner e Rothbart (36) propuseram que o cingulado desempenha um papel crítico no controle executivo ou na regulação dos estados emocionais. Regiões frontais mediais também foram propostas para manter processos emocionais (37, 38), o que pode explicar a ativação observada nessas regiões em usuários de cocaína durante o filme de cocaína, uma suposição apoiada pela ativação frontal medial em ambos os grupos de indivíduos durante o filme de sexo. Em uma revisão de estudos que abordaram emoções geradas por filmes e recordações, bem como ansiedade antecipatória, Reiman (39) concluíram que a região pré-frontal cingular e medial anterior (área 9 de Brodmann) participa da “experiência consciente de resposta atencional ou resposta comportamental à situação que provoca ansiedade”. É plausível concluir, portanto, que o cingulado anterior e medial As ativações pré-frontais do presente estudo refletem a participação desses mecanismos emocionais e atencionais no desejo de cocaína.

A região do cíngulo posterior ativada durante o desejo por cocaína pode refletir a participação de um estado endógeno "normal" ou uma resposta de desejo, já que essa região também mostrou ser a mais ativa na correlação com a sede induzida por solução salina hipertônica e subseqüente saciedade no controle normal assuntos (40). Alternativamente, Vogt e colegas (34) atribuiu um papel avaliativo na avaliação do ambiente e um papel da memória para o cingulado posterior. Ativação retro-plenial foi previamente observada durante o desejo induzido por estímulo (14) e durante a apresentação de palavras relacionadas com ameaças (41) e em ambos os casos foi interpretado para refletir processos de memória episódica, consistente com a sugestão de que esta área pode estar especificamente envolvida na recordação de memórias emocionais (42).

A designação post hoc da função psicológica para a ativação regional é um tanto especulativa e aguarda corroboração de experimentos que abordam o papel específico de um processo psicológico particular na anatomia funcional do craving da cocaína. No entanto, o padrão de ativação que foi observado ser específico para os usuários de cocaína e para o conteúdo do filme de cocaína sugere que a resposta do desejo é plausivelmente manifestada através dos mesmos circuitos que foram observados em outros experimentos em indivíduos normais não sujeitos a drogas. . É de se esperar que os processos cognitivos e afetivos que foram descritos anteriormente em paradigmas experimentais não farmacológicos sejam os mesmos processos subservados pelas mesmas regiões do cérebro a partir das quais a reação do desejo surge.

Comparação com a resposta ao conteúdo sexual

Para os usuários de cocaína, uma minoria dos locais de fissura observados diferiu significativamente na ativação em resposta à cocaína e aos estímulos sexuais. Além disso, apenas quatro dos locais de craving observados diferiram na ativação quando contrastados com as respostas dos sujeitos de comparação aos estímulos sexuais. Juntos, esses achados sugerem uma grande sobreposição nos circuitos cerebrais subjacentes à responsividade aos estímulos relacionados à cocaína e a outros estímulos evocativos não farmacológicos. Esta sobreposição inclui todas as regiões frontais mediais, a maioria das regiões frontais dorsais remanescentes, bem como a maioria das regiões cinguladas. Embora apenas uma região de interesse, localizada no lóbulo parietal inferior direito, parecesse ser mais específica para o desejo por cocaína por ser significativa em todas as comparações planejadas, alertaríamos para concluir que ela constitui a essência do desejo por cocaína. Em vez disso, interpretamos esses resultados como significando que, daquelas regiões de interesse identificadas como substratos neuroanatômicos para craving induzido por cocaína, a maioria também era responsiva a outros estímulos evocativos e era assim tanto para usuários de drogas quanto para indivíduos de comparação sem drogas. Isso não diminui necessariamente o papel dessas regiões menos específicas no desejo de cocaína, mas sugere que a resposta de cocaína não é produzida por um circuito exclusivo do usuário de cocaína. Pelo contrário, é o que ativa este circuito que é exclusivo para o usuário de cocaína. Uma compreensão mais completa dessas respostas singularmente grandes pode lançar alguma luz sobre como o uso prolongado de cocaína afeta os sistemas cerebrais normais de desejo e leva ao transtorno devastador conhecido como dependência de cocaína.

Tem sido sugerido que a potência da cocaína pode derivar de sua capacidade de ativar diretamente o sistema de dopamina mesocorticolímbica. (43). Foi demonstrado que a auto-administração crônica de cocaína em ratos produz um aumento nos limites de recompensa da estimulação cerebral durante a retirada subseqüente (44). De maneira semelhante, o uso crônico de drogas pode reduzir a eficácia reforçadora dos estímulos naturais; De modo anedótico, os usuários de drogas experientes tipicamente relatam uma preferência pela cocaína por causa do sexo. No presente estudo, a maioria das regiões identificadas como locais de desejo de cocaína foi similarmente ativada por estímulos sexuais (mais precisamente, não foram significativamente diferentes na ativação entre os dois filmes). Além disso, os usuários de cocaína mostraram ativação diminuída em relação aos sujeitos de comparação em suas respectivas respostas ao filme de sexo. Esses achados podem ter consequências clínicas importantes. Se o desejo de cocaína é favorecido pelas mesmas regiões cerebrais que são ativadas por estímulos "recompensadores" / evocativos "naturalmente", isso pode resultar em uma reescrita das preferências emocionais "normais". (45). Se a cocaína não apenas atua, mas cooptou os circuitos de recompensa do cérebro, levando a uma reescrita das preferências emocionais normais, isso pode ter sérias consequências para a tomada de decisão dos usuários de cocaína. A resposta atenuada às recompensas normais pode ser exacerbada quando em estado de fissura, alimentando ainda mais o desejo específico de cocaína.

Deve-se notar que a menor resposta neuroanatômica dos usuários de cocaína aos estímulos sexuais em relação aos sujeitos de comparação não se refletiu nos autorrelatos que se seguiram ao filme de sexo em que, em geral, não foram observadas diferenças entre os grupos. Uma possibilidade é que os usuários, que já tinham sido bastante francos em relação ao uso de drogas, fossem mais honestos em sua avaliação do filme de sexo (a sugestão é que os sujeitos de comparação podem ter subestimado até que ponto gostaram do filme de sexo). Dado que as questões de autorrelato foram construídas com a avaliação do filme de cocaína em primeiro plano, uma sonda mais sofisticada dos efeitos de cada filme, por exemplo, que colocava o valor de reforço da cocaína contra o sexo (como numa escolha forçada). entre qual filme, sexo ou cocaína, continuar exibindo), pode ter produzido índices comportamentais que melhor espelharam as ativações cerebrais. Uma interpretação alternativa pode aceitar a aparente dissociação como indicativa de uma apreciação “normal”, consciente (isto é, verbalizável) do material sexual, mas uma capacidade neurológica debilitada de desfrutá-lo, com a implicação de que isso é uma consequência de “traço ou estado”. anos de uso de drogas.

Conclusões