Processamento de estímulo erótico sob amisulpirida e reboxetina: um estudo de fMRI controlado por placebo em indivíduos saudáveis (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 31 outubro;18 (2). pii: pyu004. doi: 10.1093 / ijnp / pyu004.

Gráfico H¹, Wiegers M.², CD Metzger², Walter M.², Grön G², Capaz B².

Sumário

TEMA:

A função sexual prejudicada é cada vez mais reconhecida como um efeito colateral do tratamento psicofarmacológico. No entanto, os mecanismos subjacentes de ação das diferentes drogas no processamento sexual ainda precisam ser explorados. Usando a ressonância magnética funcional, investigamos anteriormente os efeitos dos antidepressivos serotonérgicos (paroxetina) e dopaminérgicos (bupropiona) sobre o funcionamento sexual (Abler et al., 2011). Aqui, nós estudamos o impacto dos medicamentos noradrenérgicos e antidopaminérgicos nos correlatos neurais da estimulação sexual visual em uma nova amostra de indivíduos.

MÉTODOS:

Dezenove homens heterossexuais saudáveis (idade média de 24 anos, SD 3.1) sob ingestão subcrônica (7 dias) do agente noradrenérgico reboxetina (4 mg / d), o agente antidopaminérgico amisulprida (200 mg / d) e placebo foram incluídos e estudados com imagem de ressonância magnética dentro de um projeto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, dentro dos sujeitos durante uma tarefa de videoclipe erótica estabelecida. O funcionamento sexual subjetivo foi avaliado através do Questionário de Funcionalidade Sexual do Massachusetts General Hospital.

RESULTADOS:

Em relação ao placebo, o funcionamento sexual subjetivo foi atenuado sob reboxetina junto com a diminuição das ativações neurais dentro do núcleo caudado. As ativações neurais alteradas se correlacionaram com a diminuição do interesse sexual. Com amisulprida, as ativações neurais e o funcionamento sexual subjetivo permaneceram inalterados.

CONCLUSÕES:

Em consonância com as interpretações anteriores do papel do núcleo caudado no contexto do processamento primário de recompensa, a ativação atenuada do caudado pode refletir efeitos prejudiciais sobre os aspectos motivacionais do processamento do estímulo erótico sob agentes noradrenérgicos.

PALAVRAS-CHAVE:

amisulprida; processamento de estímulos eróticos; fMRI; função sexual prejudicada; reboxetina

Introdução

O funcionamento sexual prejudicado é cada vez mais reconhecido como um efeito colateral dos tratamentos psicofarmacológicos que afetam a qualidade de vida e a adesão aos regimes de tratamento (Taylor et al., 2005; Park et al., 2012; Baldwin et al., 2013; La Torre e outros, 2013) com um interesse crescente nos mecanismos subjacentes. Uma vez que a disfunção sexual também é um sintoma comum de transtornos psiquiátricos, como depressão maior, por si só, os efeitos puramente relacionados ao tratamento são difíceis de investigar em pacientes afetados (Baldwin e Mayers, 2003), exigindo a investigação dos efeitos do tratamento em controles saudáveis (Graf et al., 2014).

O funcionamento sexual intacto é baseado em uma interação complexa dos centros cerebrais e espinhais, bem como das funções hormonais, periféricas e autonômicas. A influência de diferentes neurotransmissores e princípios farmacológicos nessas interações ainda não é totalmente clara. Já investigamos os correlatos neurais da estimulação sexual em indivíduos saudáveis usando ressonância magnética funcional (fMRI) sob tratamento subcrônico (7 dias) com o inibidor seletivo de recaptação de serotonina (ISRS), paroxetina, e com bupropiona, uma dopamina seletiva e noradrenalina ( NA) inibidor de recaptação. Demonstramos que o funcionamento sexual comprometido subjetivamente sob o SSRI foi acompanhado por ativações neurais diminuídas nas áreas do cérebro límbico e relacionadas à recompensa (Abler et al., 2011), potencialmente relacionado ao aumento das interações recíprocas entre o córtex orbitofrontal e o estriado ventral (Abler et al., 2012) Conforme esperado a partir de observações clínicas (Coleman et al., 2001; Taylor et al., 2013), o funcionamento sexual prejudicado não foi evidente sob a bupropiona, o que levou a até mesmo um aumento nas ativações neurais nas regiões do cérebro relacionadas ao processamento de estímulos emocionais e salientes (isto é, amígdala estendida sublenticular). Considerando que esses efeitos opostos de SSRI e dopamina e tratamentos inibidores de recaptação de NA foram mostrados para estimulação erótica direta, a diminuição da ativação nas redes de atenção fronto-parietal e cingulo-opercular foi evidente para bupropiona e paroxetina durante os períodos de expectativa anteriores aos estímulos de imagem erótica (Graf et al., 2013) Assim, os medicamentos serotonérgicos e noradrenérgicos / dopaminérgicos apresentaram efeitos divergentes e concordantes, dependendo dos aspectos do processamento do estímulo erótico investigados. Em linha com as hipóteses anteriores (Pessiglione et al., 2006), o componente dopaminérgico da bupropiona foi considerado responsável pelo aumento da ativação após estimulação erótica visual direta (Abler et al., 2011), e o componente noradrenérgico foi interpretado como mediador dos efeitos sobre a expectativa de estimulação erótica (Graf et al., 2013) Complementando nossa investigação anterior com uma nova amostra de indivíduos, pretendíamos desemaranhar ainda mais os efeitos neurais das drogas monoaminérgicas, agora aplicando um tratamento noradrenérgico seletivo e um antidopaminérgico.

O inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina (SNRI), reboxetina, é um antidepressivo com alta seletividade para o transportador de noradrenalina e relativamente baixa afinidade para o transportador de serotonina, monoamina, histamina e receptores de acetilcolina (Hajos e outros, 2004) Portanto, apresenta um veículo adequado para investigar o impacto de NA nos correlatos neurais da estimulação sexual. Os efeitos da reboxetina em alguns aspectos do funcionamento sexual já foram relatados em pacientes (Clayton e outros, 2003b), com menos efeitos prejudiciais em comparação com SSRIs (Whisky e Taylor, 2013), particularmente em relação à satisfação sexual, a capacidade de se tornar sexualmente excitado (Baldwin et al., 2006), e alcançar o orgasmo (Langworth e outros, 2006) No entanto, de acordo com relatos de caso (O'Flynn e Michael, 2000; Haberfellner, 2002; Sivrioglu et al., 2007), as informações profissionais do produto relatam um risco comumente aumentado de desenvolver efeitos colaterais sexuais em termos de disfunção erétil e ejaculação prolongada / retardada e dolorosa em até 10% dos casos tratados, com uma taxa aumentada de tais efeitos colaterais sob dosagens mais altas em pessoas deprimidas pacientes (Tanum, 2000).

O antipsicótico atípico amissulprida tem afinidade alta e seletiva para D pós-sináptico₂ e D₃ receptores (Perrault et al., 1997; Castelli et al., 2001; Hartter e outros, 2003) A hipótese mais comum para explicar a disfunção sexual sob uso de antipsicóticos (ver La Torre e outros, 2013 para revisão) é o bloqueio da dopamina D₂ receptores (Haddad e Sharma, 2007) na via tuberoinfundibular, com aumentos secundários dos níveis de prolactina (Park et al., 2012) Consequentemente, esperávamos uma diminuição da ativação de correlatos neurais dopaminérgicos da estimulação sexual, em particular sob esta droga específica.

Investigando os correlatos neurais do processamento de estímulo sexual sob medicação noradrenérgica (reboxetina) e antidopaminérgica (amisulprida) em indivíduos saudáveis, pretendíamos complementar os resultados de nossas investigações anteriores sobre o impacto neural dos princípios serotonérgicos e dopaminérgicos no funcionamento sexual (Abler et al., 2011) e para caracterizar ainda mais os mecanismos monoaminérgicos relativos ao funcionamento sexual e ao processamento de estímulos em uma nova amostra de homens saudáveis.

Materiais e métodos

Participantes

Nós investigamos 20 indivíduos saudáveis, heterossexuais, do sexo masculino, destros sob medicação subcrônica com amissulprida (AMS), reboxetina (REB) e placebo (PLA) em uma ordem contrabalançada randomizada. A exclusão de 1 sujeito de uma análise posterior devido à patologia cerebral (lesões glióticas) levou a uma amostra final de 19 participantes (idade média de 24.0 anos, DP 3.1; intervalo de 20–32). Os participantes foram recrutados por meio de comunicação pessoal ou anúncios escritos no campus da Universidade de Ulm. Antes do estudo, cada participante recebeu uma avaliação médica completa, incluindo histórico médico, exame físico e uma entrevista clínica estruturada para transtornos psiquiátricos do Eixo I do DSM-IV. Participantes com qualquer transtorno psiquiátrico atual ou passado observado na exploração psiquiátrica com perguntas abertas por um dos médicos do estudo (HG ou BA) ou com sintomas codificados como "presentes" ou "subliminares" em qualquer um dos módulos de transtornos psiquiátricos do eixo I do DSM-IV teria sido excluído do estudo. Exames laboratoriais de sangue e eletrocardiogramas foram realizados para excluir patologia renal, hepática ou cardíaca. Outros critérios de exclusão foram qualquer condição médica geral séria, doença neurológica atual ou passada, disfunção sexual de base relevante ou distúrbios sexuais, uso de drogas ilegais e consumo excessivo de cafeína ou álcool. Após o recrutamento, os sintomas depressivos de base foram avaliados pela versão alemã (Hautzinger e Bailer, 1993) do Center for Epidemiologic Studies Depression Scale (Radloff, 1977) Questionário de Funcionalidade Sexual do Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ; Labbate e Lare, 2001) foi administrado para avaliar o interesse sexual inicial, a excitação sexual, a capacidade de atingir o orgasmo, a capacidade de alcançar e manter uma ereção e a satisfação sexual geral antes do estudo. De acordo com o protocolo do estudo, o questionário foi modificado para avaliar as mudanças no funcionamento sexual subjetivo apenas durante a última semana de medicação (Abler et al., 2011) Após a inclusão, os indivíduos apresentaram pontuações de soma deste questionário específico em torno de 10 (média 10.7; DP 1.7), indicando funcionamento sexual subjetivo intacto.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local da Universidade de Ulm, e todos os participantes deram consentimento informado por escrito em conformidade com a Declaração de Helsinque.

Desenho e procedimentos do estudo

Dentro de um projeto cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, dentro do sujeito, os sujeitos receberam 200 mg de AMS (100 mg duas vezes por dia), 4 mg de REB (2 mg duas vezes por dia) e PLA (duas vezes por dia) durante 7 dias cada, separados por uma fase de eliminação de pelo menos 2 semanas. Tal como acontece com o nosso protocolo de estudo anterior (Abler et al., 2011), essa nova amostra de indivíduos foi investigada em 3 ocasiões diferentes, e as varreduras de fMRI ocorreram no sétimo dia de medicação, 2 horas após a ingestão da última cápsula. Os indivíduos foram solicitados a se abster de álcool paralelamente à medicação do estudo e especialmente por 3 dias antes da fMRI. Também foi solicitado que eles não tomassem café no dia dos exames. Para garantir a exposição e adesão ao medicamento, amostras de sangue foram obtidas após cada varredura (cerca de 3 horas após a ingestão do medicamento) e analisadas após a conclusão de todo o estudo. O nível plasmático médio de amissulprida foi de 137.7ng / mL (DP 54.8) e o nível plasmático médio de reboxetina foi de 75.7ng / mL (DP 28.9). Os níveis sanguíneos dentro da faixa esperada foram detectados em cada um dos 19 indivíduos para ambos os medicamentos, indicando que a adesão à ingestão do medicamento foi consistente entre os indivíduos.

Questionários Adicionais

O funcionamento sexual durante a semana anterior com a ingestão de drogas ou placebo foi avaliado usando o MGH-SFQ após cada varredura. O MGH-SFQ consiste em 5 questões com classificações de 1 a 6. As classificações cumulativas variam de 5 (valor mínimo: melhoria do funcionamento sexual) a 10 (funcionamento sexual inalterado em comparação com o normal) a 30 (valor máximo: funcionamento sexual marcadamente prejudicado em comparação com normal). Avaliações de <2 para perguntas únicas ou uma pontuação cumulativa> 10 indicam funcionamento sexual comprometido subjetivamente (para obter detalhes, consulte Labbate et al., 2001; Abler et al., 2011) Os efeitos colaterais da medicação foram avaliados por um dos médicos do estudo (HG ou BA) em uma entrevista médica com perguntas abertas e uma parte estruturada (escala de efeitos colaterais UKU, Lingjaerde e outros, 1987) em cada sessão. Os efeitos sedativos da medicação foram avaliados com a escala de sonolência de Stanford (SSS; Hodes e outros, 1973) Análise de variância de medidas repetidas (ANOVA) e testes post-hoc de Newman Keuls foram computados para analisar os resultados do questionário.

Estímulos fMRI

Videoclipes eróticos e neutros foram usados para estimulação visual prolongada dentro de um design de bloco padrão como em nosso experimento anterior (Abler et al., 2011) Videoclipes eróticos foram extraídos de filmes comerciais adultos e retratavam a interação sexual (carinho, sexo oral, relação vaginal) entre 1 homem e 1 ou 2 mulheres. Videoclipes neutros mostravam homens e mulheres em interações emocionalmente neutras e não eróticas. Os estímulos eróticos e neutros foram combinados quanto à cor, número e gênero dos sujeitos interagindo, duração da interação e se os sujeitos retratados estavam vestidos ou nus. Nove videoclipes de cada uma das 2 condições foram apresentados por 20 segundos cada, separados por um período de fixação de 20 segundos, resultando em uma duração total do paradigma de 720 segundos. Os videoclipes foram apresentados por óculos de vídeo compatíveis com a ressonância magnética em uma ordem pseudo-randomizada com no máximo 2 clipes consecutivos da mesma condição. A ordem dos mesmos segmentos de vídeo foi contrabalançada entre assuntos e medicamentos.

Aquisição de fMRI

Imagens de volume anatômico T1 (voxels de 1x1x1-mm) e imagens de ressonância magnética funcional foram adquiridas usando um sistema de imagem de ressonância magnética apenas de cabeça 3T (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Alemanha). Vinte e três cortes transversais foram adquiridos com um tamanho de imagem de 64 × 64 pixels e um campo de visão de 192 mm. A espessura da fatia era de 3 mm com um intervalo de 0.75 mm, resultando em um tamanho de voxel de 3x3x3.75 mm.

As fatias foram orientadas de forma mais íngreme do que a linha bicomissural em um ângulo de -15 ° entre os planos transversal e coronal para minimizar o risco de suscetibilidade em estruturas basais do cérebro, incluindo regiões subcorticais de interesse (amígdala, gânglios basais e regiões pré-frontais inferiores). Por causa do número reduzido de fatias como consequência do tempo de repetição bastante curto (TR) de 1.5 segundos, não houve cobertura total do cérebro. As imagens funcionais foram registradas usando imagens de gradiente eco-eco-planar sensíveis a T2 *, medindo as alterações no contraste BOLD. Um total de 487 volumes foi obtido durante a exibição de clipes de vídeo a uma TR de 1500 milissegundos (TE 35 milissegundos, ângulo de giro de 90 °). As primeiras 7 imagens foram adquiridas para permitir os efeitos de saturação de T1 e posteriormente descartadas. Duas aquisições de imagens adicionais no início de cada sequência e não salvas no disco adicionadas ao tempo de equilíbrio T1 (3 segundos). No final da varredura, uma imagem estrutural ponderada em T1 de alta resolução foi obtida pela administração de uma sequência de eco gradiente de aquisição rápida preparada por magnetização (TR = 2300 milissegundos, TE = 3.93 milissegundos, tempo de inversão = 1100 milissegundos, ângulo de inversão = 12 °, FoV = 256 mm, tamanho da matriz: 256 x 256, volume de voxel = 1 mm³, orientação do corte: sagital; tempo de varredura = 517 segundos).

Análise fMRI

O pré-processamento das imagens e as análises estatísticas foram realizadas usando o Mapeamento Paramétrico Estatístico (Wellcome Department, London, UK) com um modelo de efeitos aleatórios para análises de grupo. Os dados de cada sessão foram pré-processados incluindo o tempo de corte, realinhamento e normalização em um modelo padrão (Montreal Neurological Institute) com uma resolução espacial de 2x2x2mm³. A suavização foi aplicada com um kernel gaussiano isotrópico FWHM de 8 mm. Autocorrelações intrínsecas foram contabilizadas por AR (1), e desvios de baixa frequência foram removidos por meio de filtragem passa-alta.

Semelhante a Abler et ai. (2011), análises de primeiro nível foram realizadas para cada sujeito. De acordo com o modelo linear geral, definimos 2 regressores para analisar cada um dos 2 tipos de estímulos de vídeo (erótico, não erótico). Os blocos de vídeo foram modelados como eventos estendidos em tempo oportuno de 20 segundos e convulsionados com a função de resposta hemodinâmica. Os 6 parâmetros de realinhamento que modelam o movimento residual também foram incluídos nos modelos individuais. Nenhuma das séries temporais continha movimentos de 1 mm ou mais em qualquer direção ou rotações de> 1 grau entre volumes consecutivos. As imagens de contraste individuais para condições eróticas e não eróticas foram então incluídas em uma análise de grupo de segundo nível usando um modelo ANOVA com condição (erótico / não erótico) como o primeiro fator. O tratamento (PLA / AMS / REB) foi adicionado como um segundo fator com 3 níveis para testar os efeitos de interação significativos do tratamento no contraste entre estímulos eróticos e não-eróticos. Um terceiro fator modelou a variância relacionada ao assunto.

Os efeitos do tratamento foram analisados calculando interações de condição por tratamento de 1 cauda para contabilizar 1 composto ativo e 1 condição ativa vs 1 placebo e 1 condição de controle (erótico, não serótico; placebo, verum). Levando em consideração a unilateralidade dos contrastes t, os efeitos foram considerados significativos em um limite estatístico de P<0.0025, não corrigido no nível de voxel e uma extensão de cluster de pelo menos 419 voxels contiguamente significativos correspondendo a um nível de P<0.05, erro familiar (FWE) corrigido no nível do cluster.

Para investigar as correlações significativas entre os efeitos do tratamento com fMRI e o funcionamento sexual subjetivo individual, computamos ainda uma análise de regressão múltipla incorporando cada uma das 5 subescalas MHG-SFQ dentro da máscara da interação significativa de condição por tratamento. As variáveis dependentes foram as estimativas dos parâmetros individuais da interação condição por tratamento do contraste do placebo com a reboxetina. Os regressores foram a diferença de pontuação de cada indivíduo entre o placebo e a reboxetina para cada uma das 5 subescalas. Contrastes t unilaterais foram usados para testar os efeitos de regressão significativos. Os efeitos foram considerados significativos em um nível de P<0.0025 no nível de voxel e uma extensão de cluster de pelo menos 16 voxels na máscara contiguamente significativos, correspondendo a um nível de P<0.05, FWE corrigido no nível do cluster.

Consistentes

Questionários

Uma média da soma da escala da Escala de Depressão do Center for Epidemiologic Studies de 8.0 (SD 6.04) não indicou sintomas depressivos relevantes nos participantes.

Os efeitos colaterais avaliados pela escala de efeitos colaterais do UKU não apareceram para as seguintes variáveis: aumento da duração do sono, aumento da atividade dos sonhos, distonia, rigidez, hipocinesia / acinesia, hipercinesia lógica, tremor, acatisia, crises epilépticas, parestesias, aumento da salivação, diarreia, distúrbios de micção, poliúria / polidipsia, tontura ortostática, palpitações / taquicardia, tendência aumentada para sudorese, erupção cutânea, prurido, fotossensibilidade, pigmentação aumentada, ganho de peso, perda de peso, galactorreia e ginecomastia. Pelo menos uma indicação de um efeito colateral sob qualquer uma das drogas foi dada para os seguintes itens, enquanto as diferenças entre os tratamentos não foram significativas: dificuldades de concentração (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), astenia / lassidão / fatigabilidade aumentada (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), sonolência / sedação (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), memória com falha (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depressão (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), indiferença emocional (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), distúrbios de acomodação (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), náuseas / vômitos (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), constipação (F2,36) = 0.08; P= 0.924), e cefaleia (tensão) (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Diferenças significativas entre os tratamentos foram observadas para os três efeitos colaterais: redução da salivação (F (3) = 2,36; P= 0.017), agitação interna (F (2,36) = 3.71; P= 0.034), e redução da duração do sono (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). O teste post-hoc mostrou diminuição da salivação sob reboxetina (REB) em comparação com o placebo (P= 0.033) e amisulprida (P= 0.013), enquanto a amisulprida (AMS) não diferiu do placebo (P> 0.05). A inquietação interna também foi mais evidente sob REB quando comparado com AMS (P= 0.032), mas não em relação ao placebo (P= 0.067); novamente, AMS e placebo não diferiram (P> 0.05). A redução da duração do sono foi relatada sob REB em comparação com placebo (P= 0.006) e AMS (P= 0.004), enquanto a duração do sono não foi significativamente diferente com AMS em relação ao placebo (P> 0.05). É importante notar, neste contexto, que uma ANOVA para medições repetidas não mostrou nenhum efeito significativo do tratamento na sedação ou sonolência imediatamente após a varredura de fMRI (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; para obter detalhes, consulte a Tabela S1).

A pontuação geral média no MHG-SFQ no momento da inscrição foi de 10.7 (SD 1.70) e 11.7 (SD 2.50) com placebo. O teste t pareado não revelou nenhuma diferença significativa entre o placebo e as pontuações de inscrição (t (18) = - 1.55; P= 0.138), e os dados do MGH-SFQ na inscrição não foram considerados posteriormente. Os efeitos do tratamento nas pontuações totais no MHG-SFQ foram significativos (F (2,36) = 8.10; P= 0.001). Os testes post-hoc (Newman Keuls) confirmaram o funcionamento sexual mais prejudicado sob o SNRI reboxetina em comparação com o placebo (P= 0.002) e amisulprida (P= 0.003). O funcionamento sexual sob o medicamento antidopaminérgico amisulprida não diferiu do placebo (P= 0.850). Considerando as diferentes subescalas (tabela 1), a reboxetina teve efeitos prejudiciais em relação ao placebo ou amisulprida para a excitação sexual, orgasmo e a capacidade de atingir / manter uma ereção. A redução da satisfação sexual também foi observada com a reboxetina em relação à amisulprida, mas não quando comparada com o placebo. As comparações entre amisulprida e placebo não revelaram diferenças significativas em qualquer uma das subescalas (Figura 1A-B).

Resultados da ANOVA com o fator "tratamento" (reboxetina / amisulprida / placebo) nas classificações médias do grupo para cada subescala do MGH-SFQ.

Figura 1. Painel do

Figura 1. Painel do

A, Pontuação total média (DP) no Questionário de Funcionalidade Sexual do Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ). No geral, o funcionamento sexual subjetivo foi significativamente (P<0.05) prejudicada com reboxetina em comparação com placebo e amisulprida. Sexual ...

Resultados de fMRI

Consequencias

Replicando resultados anteriores (Abler et al., 2011), os principais efeitos da estimulação visual erótica sob placebo (videoclipes eróticos menos não-eróticos) na presente amostra mostraram-se significativamente (P<0.05 nível de cluster FWE corrigido) aumento das ativações neurais no giro temporal superior e inferior, giro occipital médio, lóbulo parietal inferior, giro frontal inferior, giro pré-central, ínsula, hipocampo, mesencéfalo (compreendendo partes da substância negra), putâmen e núcleo caudado.

Efeitos do tratamento

Interações significativas de condição por tratamento foram encontradas para um agrupamento compreendendo o núcleo caudado direito e partes do putâmen anterior direito e o núcleo lentiforme. Testes post-hoc confirmaram que esses efeitos estavam relacionados a ativações neurais atenuadas sob reboxetina em comparação com placebo (ver tabela 2; Figura 2A-B). O teste de contraste t invertido no aumento da ativação neural sob reboxetina contra placebo não revelou quaisquer efeitos significativos. Além disso, nenhum resultado significativo foi obtido ao comparar o placebo com amisulprida ou amisulprida com reboxetina, mesmo em um limite estatístico mais brando de P<0.025 e sem correções de cluster.

Significativa interação tratamento-por-condição ao contrastar Placebo sem reboxetina para o contraste de erótico menos estimulação não erótica (ANOVA; P <0.0025, não corrigido no nível de voxel e uma extensão de cluster de pelo menos 419 de forma contínua ...

Figura 2. Painel do

Figura 2. Painel do

A, interação significativa de placebo por reboxetina dentro do núcleo caudado direito representado em cortes sagitais e transversais no voxel de pico (P<0.0025, não corrigido no nível de voxel e extensão do cluster de pelo menos 419 contiguamente significativo ...

Análises de Correlação

Uma análise de regressão múltipla foi calculada para testar as relações de mudanças subjetivamente experimentadas no funcionamento sexual e ativações diferenciais de fMRI sob o SNRI reboxetina contra placebo. Nós revelamos uma correlação parcial significativa na parte ventral do núcleo caudado direito (coeficiente de correlação parcial médio r= 0.709, P = 0.05 FWE corrigido ao nível do cluster; número de voxels: 22; valor Z de pico: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) com a subescala "interesse sexual" do MGH-SFQ, indicando que a diminuição da ativação neural foi acompanhada pela diminuição do interesse sexual (Figura 3) Nenhuma das outras subescalas do MGH-SFQ se correlacionou significativamente com as diferenças de ativação de fMRI.

Figura 3. Painel do

Figura 3. Painel do

Resultados da análise de regressão múltipla de dados de fMRI e subescalas MGH-SFQ como regressores dentro de uma máscara que compreende os voxels com uma interação significativa de placebo por reboxetina (tamanho real do grupo: 565). Uma correlação significativa (correlação parcial média ...

Discussão

Expandindo nossa investigação anterior (Abler et al., 2011) em correlatos neurais da estimulação sexual sob medicação serotonérgica e dopaminérgica, no presente estudo nos concentramos nos efeitos da medicação noradrenérgica e antidopaminérgica em uma nova amostra de indivíduos. Em um projeto duplo-cego, controlado por placebo e cruzado, investigamos 19 voluntários saudáveis do sexo masculino usando uma tarefa de videoclipe erótica estabelecida sob administração do medicamento noradrenérgico reboxetina, o agente antidopaminérgico amisulprida e placebo. A reboxetina reduziu as avaliações subjetivas do funcionamento sexual em comparação com o placebo e a amisulprida, enquanto as avaliações do funcionamento sexual não mudaram com a amisulprida. Especificamente, a excitação sexual e a capacidade de atingir o orgasmo e alcançar e manter uma ereção foram afetadas com a reboxetina em relação ao placebo e amisulprida.

fMRI durante a estimulação erótica replicou ativações significativas de regiões do cérebro que já foram relatadas em estudos anteriores (Redoute et al., 2000; Park et al., 2001; Arnow et al., 2002; Walter et al., 2008; Metzger e outros, 2010; Abler et al., 2011; Georgiadis e Kringelbach, 2012), apoiando assim a confiabilidade do desafio funcional. Interações significativas de tratamento por condição foram relacionadas exclusivamente à reboxetina (SNRI) em termos de ativação diminuída do núcleo caudado direito em comparação com placebo e amisulprida. Além disso, as mudanças de ativação na parte ventral do núcleo caudado foram correlacionadas com as mudanças nas avaliações subjetivas de interesse sexual. Junto com os dados comportamentais inalterados, nenhum efeito significativo do tratamento na ativação neural após a estimulação erótica foi observado para AMS em relação ao PLA.

Dado o papel da dopamina no processamento de estímulos sexuais (Abler et al., 2011; Oei et al., 2012) e as propriedades antidopaminérgicas (Castelli et al., 2001; Assem-Hilger e Kasper, 2005) da amisulprida, efeitos mais pronunciados eram esperados do que os observados (Figura 2B) Esta ausência de efeitos maiores pode provavelmente estar associada às propriedades farmacológicas da droga dependentes da dose (Andrade, 2013) Os efeitos antipsicóticos da amisulprida foram relatados para altas dosagens de cerca de 400 a 600 mg / d, resultando em D confiável₂ ocupação do receptor (Perrault et al., 1997) No entanto, relatórios sugeriram eficácia antidepressiva em dosagens mais baixas de 50 a 200 mg / d (como usado em nosso estudo), bloqueando autoreceptores de dopamina pré-sinápticos (Perrault et al., 1997; Esmeraldi, 1998; Montgomery, 2002) Esses efeitos prodopaminérgicos leves podem ser responsáveis pela falta de funcionamento sexual prejudicado em nossa amostra. Como outra explicação possível, a dosagem atual de amissulprida pode não ter níveis plasmáticos de prolactina suficientemente aumentados que são comumente ligados à disfunção sexual relacionada à amissulprida (Hartter e outros, 2003) e podem exercer seus efeitos por meio de vias dopaminérgicas periféricas em vez de centrais.

Porque o agente noradrenérgico reboxetina foi relatado favoravelmente em relação à disfunção sexual associada à medicação antidepressiva (Clayton e Zajecka, 2003a; Baldwin et al., 2006), esperávamos menos efeitos prejudiciais desta droga do que os observados. No entanto, relatos anteriores de orgasmo prolongado (Haberfellner, 2002), disfunção erétil e ejaculação espontânea (O'Flynn et al., 2000; Sivrioglu et al., 2007), bem como anorgasmia (Langworth e outros, 2006) sob reboxetina estão de acordo com os resultados atuais. Assumindo uma relação de curva u invertida, um aumento da neurotransmissão noradrenérgica além do ideal de um sistema NA já equilibrado e saudável pode estar relacionado à diminuição do funcionamento sexual, semelhante a resultados anteriores, onde a superestimulação de NA afetou negativamente o funcionamento cognitivo em indivíduos saudáveis (Graf et al., 2011).

Funcionalmente, os efeitos significativos do tratamento nas ativações neurais foram limitados ao núcleo caudado direito com ativações neurais atenuadas sob o SNRI reboxetina em comparação com placebo ou amisulprida. A ativação do núcleo caudado tem estado consistentemente envolvida em aspectos de comportamento social, amor romântico e processamento de estímulos eróticos (Redoute et al., 2000; Bartels e Zeki, 2004; Aron et al., 2005; Walter et al., 2008) com uma lateralização para a direita como em nosso estudo (Aron et al., 2005; Walter et al., 2008) Além disso, em estudos anteriores, medidas de aumento da turgidez peniana e ereção foram associadas a ativações neurais elevadas do núcleo caudado (Park et al., 2001; Arnow et al., 2002) Durante a estimulação erótica, a ativação do núcleo caudado tem sido associada ao comportamento direcionado ao objetivo e recompensa (Arnow et al., 2002) Embora a atividade nas partes mais ventrais do estriado, particularmente aquelas que compreendem o nucleus accumbens, sejam comumente associadas com a expectativa e recebimento de incentivos, uma investigação recente em indivíduos saudáveis (Miller e outros, 2014) poderia associar os diferentes aspectos de recompensa vs processamento motivacional com ativação diferencial ao longo do caudado. A ativação do estriado dorsal aumentou com a motivação, enquanto o aumento da ativação de partes mais ventrais do núcleo aumentou com a recompensa. Portanto, nosso achado de diminuição da ativação do caudado sob reboxetina e a correlação da diminuição da ativação com a diminuição do interesse sexual podem expressar aspectos predominantemente motivacionais da estimulação erótica. De acordo com esta interpretação, um estudo recente sobre os efeitos da reboxetina em dosagens semelhantes e também em indivíduos saudáveis revelou atividade estriatal ventral não afetada após o processamento de estímulos alimentares gratificantes (McCabe et al., 2010).

Uma vez que o corpo estriado em humanos não é significativamente inervado por neurônios noradrenérgicos (Wallman e outros, 2011), ativações neurais atenuadas dentro do caudado sob o SNRI provavelmente refletem um efeito indireto de níveis aumentados de NA. Interações recíprocas entre a dopamina e o sistema NA (Guiard e outros, 2008) e a ação inibitória de NA em neurônios dopaminérgicos (El Mansari e outros, 2010) pode oferecer uma explicação aqui.

Limitações

No presente estudo, apenas indivíduos do sexo masculino foram investigados para evitar resultados enviesados devido a variações hormonais relacionadas ao ciclo menstrual em mulheres (por exemplo, Abler, et al., 2013) Portanto, os presentes resultados não podem ser facilmente transferidos para uma amostra feminina, o que exigiria um estudo adicional controlando explicitamente o estado hormonal. A duração reduzida do sono sob reboxetina como um efeito colateral esperado de um agente noradrenérgico pode constituir um possível fator para interferir na aquisição de dados sob um desafio funcional. No entanto, os resultados do SSS obtidos imediatamente após a varredura de fMRI não indicaram que a sonolência ou a sedação teriam desempenhado um papel significativo. Em comparação com as avaliações subjetivas no momento da inscrição, observamos um aumento leve, embora insignificante, nas pontuações de soma do MGH-SFQ já com o placebo, o que pode indicar que as informações sobre os efeitos colaterais putativos podem ter desencadeado algum tipo de efeito de expectativa, mesmo com o placebo. Tais efeitos de expectativa, no entanto, teriam influenciado oportunisticamente as diferenças entre verum e placebo, apenas se esses efeitos tivessem reduzido a pontuação do MGH-SFQ com placebo, levando a um aumento tendencioso entre verum e placebo. O ligeiro aumento na pontuação do MGH-SFQ fala contra essa possibilidade.

Embora os dados do questionário possam informar sobre experiências subjetivas com o funcionamento sexual, medidas objetivas de aspectos da resposta sexual, por exemplo, turgidez peniana, devem ser consideradas adicionalmente em estudos futuros sobre o mesmo tópico. Da mesma forma, uma medida objetiva da ingestão de álcool poderia ser útil para complementar relatos verbais sobre a adesão ao protocolo do estudo, particularmente em uma investigação em estudantes universitários jovens e saudáveis. Finalmente, outras investigações podem considerar diferentes dosagens da mesma droga em um experimento para investigar os efeitos dependentes da dose que podem explicar a ausência de um efeito de interação sob a dose relativamente baixa de amisulprida.

Conclusão

Dentro de um projeto duplo-cego, controlado por placebo e cruzado, investigamos os correlatos neurais do processamento de estímulo erótico em indivíduos saudáveis sob o antidepressivo noradrenérgico reboxetina e o antagonista da dopamina amisulprida para examinar os efeitos dos medicamentos independentes de alterações relacionadas à doença no funcionamento sexual sob esses medicamentos. A amisulprida em baixas doses não alterou as classificações subjetivas do funcionamento sexual e, consequentemente, as ativações neurais permaneceram inalteradas, o que pode estar relacionado a possíveis efeitos prodopaminérgicos sob baixas dosagens dessa droga. Para o agente noradrenérgico reboxetina, observamos funcionamento sexual subjetivamente prejudicado em indivíduos saudáveis acompanhados por ativações neurais atenuadas dentro do núcleo caudado que podem refletir aspectos motivacionais diminuídos do processamento de estímulo erótico sob agentes noradrenérgicos.

Material suplementar

Para material suplementar que acompanha este artigo, visite http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Declaração de interesse

Todos os autores declaram não haver concorrência de interesses financeiros ou de financiamento em relação ao trabalho descrito. C. Metzger e M. Walter foram apoiados por SFB-779.

Agradecimentos

Agradecemos ao Prof. Dr. C. Hiemke e sua equipe na Universidade de Mainz (Alemanha), Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia, por medir os níveis séricos dos medicamentos.

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