Processamento de estímulo erótico sob amisulpirida e reboxetina: um estudo de fMRI controlado por placebo em indivíduos saudáveis (2014)

Int J Neuropsychopharmacol. 2014 Oct 31; 18(2). pii: pyu004. doi: 10.1093/ijnp/pyu004.

Graf H ¹ , Wiegers M ² , Metzger CD ² , Walter M ² , Grön G ² , Abler B ².

Sumário

TEMA:

A função sexual prejudicada é cada vez mais reconhecida como um efeito colateral do tratamento psicofarmacológico. No entanto, os mecanismos subjacentes de ação das diferentes drogas no processamento sexual ainda precisam ser explorados. Usando a ressonância magnética funcional, investigamos anteriormente os efeitos dos antidepressivos serotonérgicos (paroxetina) e dopaminérgicos (bupropiona) sobre o funcionamento sexual (Abler et al., 2011). Aqui, nós estudamos o impacto dos medicamentos noradrenérgicos e antidopaminérgicos nos correlatos neurais da estimulação sexual visual em uma nova amostra de indivíduos.

MÉTODOS:

Dezenove homens heterossexuais saudáveis (idade média de 24 anos, SD 3.1) sob ingestão subcrônica (7 dias) do agente noradrenérgico reboxetina (4 mg / d), o agente antidopaminérgico amisulprida (200 mg / d) e placebo foram incluídos e estudados com imagem de ressonância magnética dentro de um projeto randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, dentro dos sujeitos durante uma tarefa de videoclipe erótica estabelecida. O funcionamento sexual subjetivo foi avaliado através do Questionário de Funcionalidade Sexual do Massachusetts General Hospital.

RESULTADOS:

Em relação ao placebo, o funcionamento sexual subjetivo foi atenuado sob reboxetina junto com a diminuição das ativações neurais dentro do núcleo caudado. As ativações neurais alteradas se correlacionaram com a diminuição do interesse sexual. Com amisulprida, as ativações neurais e o funcionamento sexual subjetivo permaneceram inalterados.

CONCLUSÕES:

Em consonância com as interpretações anteriores do papel do núcleo caudado no contexto do processamento primário de recompensa, a ativação atenuada do caudado pode refletir efeitos prejudiciais sobre os aspectos motivacionais do processamento do estímulo erótico sob agentes noradrenérgicos.

PALAVRAS-CHAVE:

amisulprida; processamento de estímulos eróticos; fMRI; função sexual prejudicada; reboxetina

Introdução

A disfunção sexual é cada vez mais reconhecida como um efeito colateral de tratamentos psicofarmacológicos que afetam a qualidade de vida e a adesão aos regimes terapêuticos ( Taylor et al., 2005 ; Park et al., 2012 ; Baldwin et al., 2013 ; La Torre et al., 2013 ), havendo um crescente interesse nos mecanismos subjacentes. Como a disfunção sexual também é um sintoma comum de transtornos psiquiátricos, como a depressão maior, os efeitos puramente relacionados ao tratamento são difíceis de investigar em pacientes afetados ( Baldwin e Mayers, 2003 ), o que exige a investigação dos efeitos do tratamento em controles saudáveis ( Graf et al., 2014 ).

A função sexual intacta baseia-se numa interação complexa de centros cerebrais e espinais, bem como de funções hormonais, periféricas e autonômicas. A influência de diferentes neurotransmissores e princípios farmacológicos nessas interações ainda é em grande parte desconhecida. Já investigamos os correlatos neurais da estimulação sexual em indivíduos saudáveis utilizando ressonância magnética funcional (RMf) sob tratamento subcrônico (7 dias) com o inibidor seletivo da recaptação de serotonina (ISRS), paroxetina, e com bupropiona, um inibidor seletivo da recaptação de dopamina e noradrenalina (NA). Demonstramos que a disfunção sexual subjetiva sob o uso do ISRS foi acompanhada por diminuição da ativação neural em áreas cerebrais límbicas e relacionadas à recompensa ( Abler et al., 2011 ), potencialmente relacionada ao aumento das interações recíprocas entre o córtex orbitofrontal e o estriado ventral ( Abler et al., 2012 ). Como esperado a partir de observações clínicas ( Coleman et al., 2001 ; Taylor et al., 2013 ), a disfunção sexual não foi evidente com o uso de bupropiona, que levou até mesmo a um aumento da ativação neural em regiões cerebrais relacionadas ao processamento de estímulos salientes e emocionais (isto é, amígdala estendida sublenticular). Enquanto esses efeitos opostos dos tratamentos com ISRS e inibidores da recaptação de dopamina e noradrenalina foram demonstrados para a estimulação erótica direta, uma diminuição da ativação nas redes de atenção frontoparietal e cingulo-opercular foi evidente tanto para a bupropiona quanto para a paroxetina durante os períodos de expectativa que antecederam os estímulos de imagens eróticas ( Graf et al., 2013 ). Assim, os medicamentos serotoninérgicos e noradrenérgicos/dopaminérgicos apresentaram efeitos divergentes e concordantes, dependendo dos aspectos do processamento do estímulo erótico investigados. Em consonância com hipóteses anteriores ( Pessiglione et al., 2006 ), o componente dopaminérgico da bupropiona foi considerado responsável pelo aumento da ativação após estimulação visual erótica direta ( Abler et al., 2011 ), e o componente noradrenérgico foi interpretado como mediador dos efeitos sobre a expectativa de estimulação erótica ( Graf et al., 2013 ). Complementando nossa investigação anterior com uma nova amostra de participantes, pretendemos desvendar ainda mais os efeitos neurais de fármacos monoaminérgicos, aplicando agora um tratamento noradrenérgico seletivo e um antidopaminérgico.

O inibidor seletivo da recaptação de noradrenalina (ISRN), reboxetina, é um antidepressivo com alta seletividade para o transportador de noradrenalina e afinidade relativamente baixa para o transportador de serotonina, receptores de monoaminas, histamina e acetilcolina ( Hajos et al., 2004 ). Portanto, apresenta-se como um veículo adequado para investigar o impacto da noradrenalina nos correlatos neurais da estimulação sexual. Os efeitos da reboxetina em alguns aspectos da função sexual já foram relatados em pacientes ( Clayton et al., 2003b ), com efeitos menos prejudiciais em comparação com os ISRSs ( Whiskey e Taylor, 2013 ), particularmente em relação à satisfação sexual, à capacidade de excitação sexual ( Baldwin et al., 2006 ) e à obtenção do orgasmo ( Langworth et al., 2006 ). No entanto, de acordo com relatos de casos ( O'Flynn e Michael, 2000 ; Haberfellner, 2002 ; Sivrioglu et al., 2007 ), as informações profissionais do produto relatam um risco comumente aumentado de desenvolver efeitos colaterais sexuais em termos de disfunção erétil e ejaculação prolongada/retardada e dolorosa em até 10% dos casos tratados, com uma taxa aumentada desses efeitos colaterais em doses mais altas em pacientes deprimidos ( Tanum, 2000 ).

O antipsicótico atípico amisulprida possui alta afinidade seletiva pelos receptores D2 e D3 pós-sinápticos ( _Perrault et _al., 1997 ; Castelli et al., 2001 ; Hartter et al., 2003 ). A hipótese mais comum para explicar a disfunção sexual sob o uso de antipsicóticos (ver La Torre et al., 2013 para revisão) é o bloqueio dos receptores de dopamina D2 ( _Haddade Sharma, 2007 ) na via tuberoinfundibular, com aumento secundário dos níveis de prolactina ( Park et al., 2012 ). Consequentemente, esperávamos uma diminuição da ativação dos correlatos neurais dopaminérgicos da estimulação sexual, particularmente sob o efeito deste fármaco específico.

Investigando os correlatos neurais do processamento de estímulos sexuais sob medicação noradrenérgica (reboxetina) e antidopaminérgica (amisulprida) em indivíduos saudáveis, pretendemos complementar os resultados de nossas investigações anteriores sobre o impacto neural dos princípios serotoninérgicos e dopaminérgicos no funcionamento sexual ( Abler et al., 2011 ) e caracterizar ainda mais os mecanismos monoaminérgicos relacionados ao funcionamento sexual e ao processamento de estímulos em uma nova amostra de homens saudáveis.

Materiais e métodos

Participantes

Investigamos 20 indivíduos saudáveis, heterossexuais, do sexo masculino e destros, em uso subcrônico de amisulprida (AMS), reboxetina (REB) e placebo (PLA) em ordem randomizada e contrabalançada. A exclusão de um participante da análise subsequente devido a patologia cerebral (lesões glióticas) resultou em uma amostra final de 19 participantes (idade média de 24.0 anos, DP 3.1; variação de 20 a 32 anos). Os participantes foram recrutados por meio de contato pessoal ou anúncios escritos no campus da Universidade de Ulm. Antes do estudo, cada participante passou por uma avaliação médica completa, incluindo histórico médico, exame físico e uma Entrevista Clínica Estruturada para Transtornos Psiquiátricos do Eixo I do DSM-IV. Participantes com qualquer transtorno psiquiátrico atual ou prévio observado na avaliação psiquiátrica com perguntas abertas por um dos médicos do estudo (HG ou BA) ou com sintomas codificados como “presentes” ou “subclínicos” em qualquer um dos módulos de Transtornos Psiquiátricos do Eixo I do DSM-IV seriam excluídos do estudo. Foram realizados exames de sangue e eletrocardiogramas para excluir patologias renais, hepáticas ou cardíacas. Outros critérios de exclusão foram qualquer condição médica geral grave, doença neurológica atual ou pregressa, disfunção sexual ou distúrbios sexuais relevantes na linha de base, uso de drogas ilícitas e consumo excessivo de cafeína ou álcool. No momento do recrutamento, os sintomas depressivos basais foram avaliados pela versão alemã ( Hautzinger e Bailer, 1993 ) da Escala de Depressão do Centro de Estudos Epidemiológicos ( Radloff, 1977 ). O Questionário de Função Sexual do Hospital Geral de Massachusetts (MGH-SFQ; Labbate e Lare, 2001 ) foi aplicado para avaliar o interesse sexual basal, a excitação sexual, a capacidade de atingir o orgasmo, a capacidade de obter e manter uma ereção e a satisfação sexual geral antes do estudo. De acordo com o protocolo do estudo, o questionário foi modificado para avaliar alterações na função sexual subjetiva apenas durante a última semana de medicação ( Abler et al., 2011 ). Após a inclusão no estudo, os participantes apresentaram pontuações totais nesse questionário específico em torno de 10 (média de 10.7; DP de 1.7), indicando funcionamento sexual subjetivo preservado.

O estudo foi aprovado pelo comitê de ética local da Universidade de Ulm, e todos os participantes deram consentimento informado por escrito em conformidade com a Declaração de Helsinque.

Desenho e procedimentos do estudo

Em um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo e com delineamento cruzado intra-sujeito, os participantes receberam 200 mg de AMS (100 mg duas vezes ao dia), 4 mg de REB (2 mg duas vezes ao dia) e PLA (duas vezes ao dia) durante 7 dias cada, separados por um período de washout de pelo menos 2 semanas. Assim como em nosso protocolo de estudo anterior ( Abler et al., 2011 ), esta nova amostra de participantes foi avaliada em 3 ocasiões diferentes, e os exames de ressonância magnética funcional (RMf) foram realizados no sétimo dia de medicação, 2 horas após a ingestão da última cápsula. Os participantes foram orientados a abster-se de álcool durante o período de uso da medicação do estudo e, principalmente, nos 3 dias que antecederam a RMf. Também foi solicitado que se abstivessem de café no dia dos exames. Para garantir a exposição à medicação e a adesão ao tratamento, amostras de sangue foram coletadas após cada exame (cerca de 3 horas após a ingestão da medicação) e analisadas após a conclusão de todo o estudo. O nível plasmático médio de amisulprida foi de 137.7 ng/mL (DP 54.8) e o nível plasmático médio de reboxetina foi de 75.7 ng/mL (DP 28.9). Níveis sanguíneos dentro da faixa esperada foram detectados em todos os 19 participantes para ambos os fármacos, indicando que a adesão à administração dos medicamentos foi consistente entre os participantes.

Questionários Adicionais

A função sexual durante a última semana, com a ingestão do medicamento ou placebo, foi avaliada utilizando o MGH-SFQ após cada exame. O MGH-SFQ consiste em 5 questões com pontuações de 1 a 6. As pontuações cumulativas variam de 5 (valor mínimo: melhora da função sexual) a 10 (função sexual inalterada em comparação com o normal) e 30 (valor máximo: função sexual acentuadamente prejudicada em comparação com o normal). Pontuações <2 para questões individuais ou uma pontuação cumulativa >10 indicam comprometimento subjetivo da função sexual (para mais detalhes, consulte Labbate et al., 2001 ; Abler et al., 2011 ). Os efeitos colaterais da medicação foram avaliados por um dos médicos do estudo (HG ou BA) em uma entrevista médica com perguntas abertas e uma parte estruturada (Escala de Efeitos Colaterais UKU, Lingjaerde et al., 1987 ) em cada sessão. Os efeitos sedativos da medicação foram avaliados com a Escala de Sonolência de Stanford (SSS; Hodes et al., 1973 ). Foram realizadas análises de variância de medidas repetidas (ANOVA) e testes post-hoc de Newman-Keuls para analisar os resultados do questionário.

Estímulos fMRI

Vídeos eróticos e neutros foram utilizados para estimulação visual prolongada dentro de um delineamento experimental em blocos padrão, como em nosso experimento anterior ( Abler et al., 2011 ). Os vídeos eróticos foram extraídos de filmes adultos comerciais e retratavam interações sexuais (carícias, sexo oral, relação sexual vaginal) entre um homem e uma ou duas mulheres. Os vídeos neutros mostravam homens e mulheres em interações emocionalmente neutras e não eróticas. Os estímulos eróticos e neutros foram pareados em relação à cor, número e gênero dos participantes, duração da interação e se os participantes estavam vestidos ou nus. Nove vídeos de cada uma das duas condições foram apresentados por 20 segundos cada, separados por um período de fixação de 20 segundos, resultando em uma duração total do paradigma de 720 segundos. Os vídeos foram apresentados por meio de óculos de realidade virtual compatíveis com ressonância magnética, em ordem pseudoaleatória, com um máximo de dois vídeos consecutivos da mesma condição. A ordem dos mesmos segmentos de vídeo foi contrabalançada entre os participantes e os grupos de medicação.

Aquisição de fMRI

Imagens de volume anatômico T1 (voxels de 1x1x1-mm) e imagens de ressonância magnética funcional foram adquiridas usando um sistema de imagem de ressonância magnética apenas de cabeça 3T (Siemens Magnetom Allegra, Erlangen, Alemanha). Vinte e três cortes transversais foram adquiridos com um tamanho de imagem de 64 × 64 pixels e um campo de visão de 192 mm. A espessura da fatia era de 3 mm com um intervalo de 0.75 mm, resultando em um tamanho de voxel de 3x3x3.75 mm.

As fatias foram orientadas com um ângulo de inclinação de −15° entre os planos transversal e coronal, em relação à linha bicomissural, para minimizar o risco de susceptibilidade em estruturas basais do cérebro, incluindo regiões subcorticais de interesse (amígdala, gânglios da base e regiões pré-frontais inferiores). Devido ao número reduzido de fatias, consequência do tempo de repetição (TR) relativamente curto de 1.5 segundos, não houve cobertura completa do cérebro. As imagens funcionais foram registradas utilizando imagens de eco planar com eco de gradiente sensível a T2*, medindo as alterações no contraste BOLD. Um total de 487 volumes foi obtido durante a visualização de videoclipes com um TR de 1500 milissegundos (TE de 35 milissegundos, ângulo de inclinação de 90°). As primeiras 7 imagens foram adquiridas para permitir os efeitos de saturação de T1 e posteriormente descartadas. Duas aquisições de imagem adicionais, realizadas no início de cada sequência e não salvas em disco, aumentaram o tempo de equilíbrio de T1 (3 segundos). Ao final da aquisição das imagens, uma imagem estrutural ponderada em T1 de alta resolução foi obtida através da aplicação de uma sequência de eco de gradiente com aquisição rápida e preparação de magnetização (TR = 2300 milissegundos, TE = 3.93 milissegundos, tempo de inversão = 1100 milissegundos, ângulo de inclinação = 12°, campo de visão = 256 mm, tamanho da matriz: 256 x 256, volume do voxel = 1 mm³ ^, orientação do corte: sagital; tempo de aquisição = 517 segundos).

Análise fMRI

O pré-processamento das imagens e as análises estatísticas foram realizados utilizando o Statistical Parametric Mapping (Wellcome Department, Londres, Reino Unido) com um modelo de efeitos aleatórios para as análises de grupo. Os dados de cada sessão foram pré-processados, incluindo o ajuste de tempo de aquisição de cada fatia, o realinhamento e a normalização em um modelo padrão (Montreal Neurological Institute) com resolução espacial de 2x2x2mm³ ^. O suavizamento foi aplicado com um kernel gaussiano isotrópico de 8 mm FWHM. As autocorrelações intrínsecas foram consideradas por meio de AR(1), e as derivações de baixa frequência foram removidas através de filtragem passa-alta.

De forma análoga a Abler et al. (2011) , análises de primeiro nível foram realizadas para cada participante. De acordo com o modelo linear geral, definimos dois regressores para analisar cada um dos dois tipos de estímulos em vídeo (erótico e não erótico). Os blocos de vídeo foram modelados como eventos temporais estendidos de 20 segundos e convoluídos com a função de resposta hemodinâmica. Os seis parâmetros de realinhamento que modelam o movimento residual também foram incluídos nos modelos individuais. Nenhuma das séries temporais apresentou movimentos de 1 mm ou mais em qualquer direção, nem rotações superiores a 1 grau entre volumes consecutivos. As imagens de contraste individuais para as condições erótica e não erótica foram então incluídas em uma análise de grupo de segundo nível, utilizando um modelo ANOVA com a condição (erótica/não erótica) como primeiro fator. O tratamento (PLA/AMS/REB) foi adicionado como segundo fator com três níveis para testar os efeitos de interação significativos do tratamento no contraste entre os estímulos eróticos e não eróticos. Um terceiro fator modelou a variância relacionada ao participante.

Os efeitos do tratamento foram analisados calculando-se interações unilaterais entre condição e tratamento para considerar 1 composto ativo e 1 condição ativa versus 1 placebo e 1 condição controle (erótica, não erótica; placebo, ativo). Levando em conta a unilateralidade dos contrastes t, os efeitos foram considerados significativos em um limiar estatístico de P < 0.0025, não corrigido no nível do voxel, e uma extensão de cluster de pelo menos 419 voxels contiguamente significativos, correspondendo a um nível de P < 0.05, corrigido para erro familiar (FWE) no nível do cluster.

Para investigar correlações significativas entre os efeitos do tratamento por fMRI e o funcionamento sexual subjetivo individual, realizamos uma análise de regressão múltipla incorporando cada uma das 5 subescalas do MHG-SFQ dentro da máscara da interação significativa entre condição e tratamento. As variáveis dependentes foram as estimativas individuais dos parâmetros da interação entre condição e tratamento, comparando placebo com reboxetina. Os regressores foram as pontuações de diferença individuais entre placebo e reboxetina para cada uma das 5 subescalas. Contrastes t unilaterais foram usados para testar efeitos de regressão significativos. Os efeitos foram considerados significativos em um nível de P < 0.0025 no nível do voxel e uma extensão de cluster de pelo menos 16 voxels contiguamente significativos dentro da máscara, correspondendo a um nível de P < 0.05, corrigido por FWE no nível do cluster.

Consistentes

Questionários

Uma média da soma da escala da Escala de Depressão do Center for Epidemiologic Studies de 8.0 (SD 6.04) não indicou sintomas depressivos relevantes nos participantes.

Os efeitos colaterais avaliados pela escala de efeitos colaterais do UKU não apareceram para as seguintes variáveis: aumento da duração do sono, aumento da atividade dos sonhos, distonia, rigidez, hipocinesia / acinesia, hipercinesia lógica, tremor, acatisia, crises epilépticas, parestesias, aumento da salivação, diarreia, distúrbios de micção, poliúria / polidipsia, tontura ortostática, palpitações / taquicardia, tendência aumentada para sudorese, erupção cutânea, prurido, fotossensibilidade, pigmentação aumentada, ganho de peso, perda de peso, galactorreia e ginecomastia. Pelo menos uma indicação de um efeito colateral sob qualquer uma das drogas foi dada para os seguintes itens, enquanto as diferenças entre os tratamentos não foram significativas: dificuldades de concentração (F (2,36) = 0.55; P= 0.582), astenia / lassidão / fatigabilidade aumentada (F (2,36) = 2.15; P= 0.131), sonolência / sedação (F (2,36) = 1.61; P= 0.214), memória com falha (F (2,36) = 1.00; P= 0.378), depressão (F (2,36) = 1.31; P= 0.283), indiferença emocional (F (2,36) = 1.18; P= 0.320), distúrbios de acomodação (F (2,36) = 0.19; P= 0.827), náuseas / vômitos (F (2,36) = 0.24; P= 0.788), constipação (F2,36) = 0.08; P= 0.924), e cefaleia (tensão) (F2,36) = 0.12; P= 0.888). Diferenças significativas entre os tratamentos foram observadas para os três efeitos colaterais: redução da salivação (F (3) = 2,36; P= 0.017), agitação interna (F (2,36) = 3.71; P= 0.034), e redução da duração do sono (F (2,36) = 6.87; P= 0.003). O teste post-hoc mostrou diminuição da salivação sob reboxetina (REB) em comparação com o placebo (P= 0.033) e amisulprida (P= 0.013), enquanto a amisulprida (AMS) não diferiu do placebo (P> 0.05). A inquietação interna também foi mais evidente sob REB quando comparado com AMS (P= 0.032), mas não em relação ao placebo (P= 0.067); novamente, AMS e placebo não diferiram (P> 0.05). A redução da duração do sono foi relatada sob REB em comparação com placebo (P= 0.006) e AMS (P= 0.004), enquanto a duração do sono não foi significativamente diferente com AMS em relação ao placebo (P> 0.05). É importante notar, neste contexto, que uma ANOVA para medições repetidas não mostrou nenhum efeito significativo do tratamento na sedação ou sonolência imediatamente após a varredura de fMRI (SSS; F (2,36) = 1.47; P= 0.244; para obter detalhes, consulte a Tabela S1).

A pontuação média geral no MHG-SFQ na inclusão no estudo foi de 10.7 (DP 1.70) e de 11.7 (DP 2.50) no grupo placebo. O teste t pareado não revelou diferença significativa entre as pontuações do placebo e da inclusão (t(18) = -1.55; P = 0.138), e os dados do MHG-SFQ da inclusão não foram considerados posteriormente. Os efeitos do tratamento sobre as pontuações totais no MHG-SFQ foram significativos (F(2,36) = 8.10; P = 0.001). Os testes post-hoc (Newman-Keuls) confirmaram maior comprometimento da função sexual com o SNRI reboxetina em comparação com o placebo ( P = 0.002) e com a amisulprida ( P = 0.003). A função sexual com o medicamento antidopaminérgico amisulprida não diferiu do placebo ( P = 0.850). Considerando as diferentes subescalas ( Tabela 1 ), a reboxetina apresentou efeitos prejudiciais em relação ao placebo ou à amisulprida na excitação sexual, no orgasmo e na capacidade de obter/manter uma ereção. Também foi observada redução na satisfação sexual com o uso de reboxetina em comparação com a amisulprida, mas não quando comparada ao placebo. As comparações entre amisulprida e placebo não revelaram diferenças significativas em nenhuma das subescalas ( Figura 1A -B).

Resultados da ANOVA com o fator "tratamento" (reboxetina / amisulprida / placebo) nas classificações médias do grupo para cada subescala do MGH-SFQ.

Figura 1. Painel do

Figura 1. Painel do

A, Pontuação total média (DP) no Questionário de Funcionalidade Sexual do Massachusetts General Hospital (MGH-SFQ). No geral, o funcionamento sexual subjetivo foi significativamente (P<0.05) prejudicada com reboxetina em comparação com placebo e amisulprida. Sexual ...

Resultados de fMRI

Consequencias

Replicando resultados anteriores ( Abler et al., 2011 ), os principais efeitos da estimulação visual erótica sob placebo (videoclipes eróticos menos não eróticos) na presente amostra mostraram aumentos significativos ( P < 0.05 corrigidos pelo nível de cluster FWE) nas ativações neurais no giro temporal superior e inferior, giro occipital médio, lóbulo parietal inferior, giro frontal inferior, giro pré-central, ínsula, hipocampo, mesencéfalo (compreendendo partes da substância negra), putâmen e núcleo caudado.

Efeitos do tratamento

Foram encontradas interações significativas entre condição e tratamento para um cluster que compreendia o núcleo caudado direito e partes do putâmen anterior direito e do núcleo lentiforme. Testes post-hoc confirmaram que esses efeitos estavam relacionados à atenuação da ativação neural sob o efeito da reboxetina em comparação com o placebo (ver Tabela 2 ; Figura 2A -B). O teste de contraste t invertido para o aumento da ativação neural sob o efeito da reboxetina em relação ao placebo não revelou nenhum efeito significativo. Além disso, nenhum resultado significativo foi obtido ao comparar placebo com amisulprida ou amisulprida com reboxetina, mesmo com um limiar estatístico mais permissivo de P < 0.025 e sem correções de cluster.

Significativa interação tratamento-por-condição ao contrastar Placebo sem reboxetina para o contraste de erótico menos estimulação não erótica (ANOVA; P <0.0025, não corrigido no nível de voxel e uma extensão de cluster de pelo menos 419 de forma contínua ...

Figura 2. Painel do

Figura 2. Painel do

A, interação significativa de placebo por reboxetina dentro do núcleo caudado direito representado em cortes sagitais e transversais no voxel de pico (P<0.0025, não corrigido no nível de voxel e extensão do cluster de pelo menos 419 contiguamente significativo ...

Análises de Correlação

Uma análise de regressão múltipla foi realizada para testar a relação entre as alterações subjetivamente percebidas na função sexual e as ativações diferenciais de fMRI sob o efeito do SNRI reboxetina em comparação com o placebo. Revelamos uma correlação parcial significativa na porção ventral do núcleo caudado direito (coeficiente de correlação parcial médio r = 0.709, p = 0.05 corrigido por FWE no nível do cluster; número de voxels: 22; valor Z de pico: 3.10; x, y, z = 10, 22, 4) com a subescala “interesse sexual” do MGH-SFQ, indicando que a diminuição da ativação neural foi acompanhada pela diminuição do interesse sexual ( Figura 3 ). Nenhuma das outras subescalas do MGH-SFQ apresentou correlação significativa com as diferenças de ativação de fMRI.

Figura 3. Painel do

Figura 3. Painel do

Resultados da análise de regressão múltipla de dados de fMRI e subescalas MGH-SFQ como regressores dentro de uma máscara que compreende os voxels com uma interação significativa de placebo por reboxetina (tamanho real do grupo: 565). Uma correlação significativa (correlação parcial média ...

Discussão

Expandindo nossa investigação anterior ( Abler et al., 2011 ) sobre os correlatos neurais da estimulação sexual sob medicação serotoninérgica e dopaminérgica, o presente estudo focou nos efeitos de medicamentos noradrenérgicos e antidopaminérgicos em uma nova amostra de participantes. Em um estudo duplo-cego, controlado por placebo e com delineamento cruzado, investigamos 19 voluntários do sexo masculino saudáveis utilizando uma tarefa estabelecida com vídeo erótico sob a administração do fármaco noradrenérgico reboxetina, do agente antidopaminérgico amisulprida e de placebo. A reboxetina reduziu as avaliações subjetivas da função sexual em comparação com o placebo e a amisulprida, enquanto as avaliações da função sexual não se alteraram sob o efeito da amisulprida. Especificamente, a excitação sexual e a capacidade de atingir o orgasmo, bem como de obter e manter uma ereção, foram afetadas pela reboxetina em relação ao placebo e à amisulprida.

A ressonância magnética funcional (RMf) durante a estimulação erótica replicou ativações significativas de regiões cerebrais já relatadas em estudos anteriores ( Redoute et al., 2000 ; Park et al., 2001 ; Arnow et al., 2002 ; Walter et al., 2008 ; Metzger et al., 2010 ; Abler et al., 2011 ; Georgiadis e Kringelbach, 2012 ), corroborando a confiabilidade do desafio funcional. Interações significativas entre tratamento e condição foram exclusivamente relacionadas à reboxetina (IRSN) em termos de diminuição da ativação do núcleo caudado direito em comparação com o placebo e a amisulprida. Além disso, as alterações na ativação da porção ventral do núcleo caudado correlacionaram-se com mudanças nas avaliações subjetivas de interesse sexual. Juntamente com os dados comportamentais inalterados, não foram observados efeitos significativos do tratamento na ativação neural após a estimulação erótica para a amisulprida em relação ao placebo.

Considerando o papel da dopamina no processamento de estímulos sexuais ( Abler et al., 2011 ; Oei et al., 2012 ) e as propriedades antidopaminérgicas ( Castelli et al., 2001 ; Assem-Hilger e Kasper, 2005 ) da amisulprida, esperavam-se efeitos mais pronunciados do que os observados ( Figura 2B ). Essa ausência de efeitos mais acentuados pode estar associada, muito provavelmente, às propriedades farmacológicas dose-dependentes do fármaco ( Andrade, 2013 ). Os efeitos antipsicóticos da amisulprida foram relatados para altas dosagens, de cerca de 400 a 600 mg/dia, resultando em ocupação confiável dos receptores D2 ( _Perraultet al., 1997 ). No entanto, relatos sugerem eficácia antidepressiva em doses mais baixas, de 50 a 200 mg/dia (como as utilizadas em nosso estudo), por meio do bloqueio de autorreceptores dopaminérgicos pré-sinápticos ( Perrault et al., 1997 ; Smeraldi, 1998 ; Montgomery, 2002 ). Esses leves efeitos prodopaminérgicos podem explicar a ausência de comprometimento da função sexual em nossa amostra. Outra possível explicação é que a dose atual de amisulprida pode não ter aumentado suficientemente os níveis plasmáticos de prolactina, comumente associados à disfunção sexual relacionada à amisulprida ( Hartter et al., 2003 ), e pode exercer seus efeitos por meio de vias dopaminérgicas periféricas, em vez de centrais.

Como o agente noradrenérgico reboxetina tem sido relatado como benéfico em relação à disfunção sexual associada a medicamentos antidepressivos ( Clayton e Zajecka, 2003a ; Baldwin et al., 2006 ), esperávamos efeitos menos prejudiciais desse fármaco do que os observados. No entanto, relatos anteriores de orgasmo prolongado ( Haberfellner, 2002 ), disfunção erétil e ejaculação espontânea ( O'Flynn et al., 2000 ; Sivrioglu et al., 2007 ), bem como anorgasmia ( Langworth et al., 2006 ) sob o efeito da reboxetina, estão de acordo com os resultados atuais. Assumindo uma relação em forma de U invertido, um aumento da neurotransmissão noradrenérgica além do nível ótimo de um sistema noradrenérgico já equilibrado e saudável pode estar relacionado à diminuição da função sexual, similar a resultados anteriores em que a superestimulação noradrenérgica afetou negativamente a função cognitiva em indivíduos saudáveis ( Graf et al., 2011 ).

Funcionalmente, os efeitos significativos do tratamento sobre as ativações neurais foram limitados ao núcleo caudado direito, com atenuação das ativações neurais sob o efeito do ISRN reboxetina em comparação com o placebo ou a amisulprida. A ativação do núcleo caudado tem sido consistentemente associada a aspectos do comportamento social, amor romântico e processamento de estímulos eróticos ( Redoute et al., 2000 ; Bartels e Zeki, 2004 ; Aron et al., 2005 ; Walter et al., 2008 ), com lateralização para a direita, como observado em nosso estudo ( Aron et al., 2005 ; Walter et al., 2008 ). Além disso, em estudos anteriores, medidas de aumento da turgidez peniana e da ereção foram associadas a elevadas ativações neurais do núcleo caudado ( Park et al., 2001 ; Arnow et al., 2002 ). Durante a estimulação erótica, a ativação do núcleo caudado tem sido associada a comportamentos direcionados a objetivos e à recompensa ( Arnow et al., 2002 ). Embora a atividade nas porções mais ventrais do estriado, particularmente aquelas que compõem o núcleo accumbens, seja comumente associada à expectativa e ao recebimento de incentivos, uma investigação recente em indivíduos saudáveis ( Miller et al., 2014 ) conseguiu associar os diferentes aspectos do processamento de recompensa versus motivação com a ativação diferencial ao longo do núcleo caudado. A ativação do estriado dorsal aumentou com a motivação, enquanto o aumento da ativação das porções mais ventrais do núcleo aumentou com a recompensa. Portanto, nossa descoberta de diminuição da ativação do núcleo caudado sob o efeito da reboxetina e a correlação dessa diminuição com a redução do interesse sexual podem expressar aspectos predominantemente motivacionais da estimulação erótica. Em consonância com essa interpretação, um estudo recente sobre os efeitos da reboxetina em dosagens semelhantes e também em indivíduos saudáveis revelou atividade inalterada no estriado ventral durante o processamento de estímulos alimentares recompensadores ( McCabe et al., 2010 ).

Como o estriado em humanos não é significativamente inervado por neurônios noradrenérgicos ( Wallman et al., 2011 ), a atenuação da ativação neural no núcleo caudado sob o efeito de ISRN provavelmente reflete um efeito indireto do aumento dos níveis de NA. Interações recíprocas entre os sistemas dopaminérgico e NA ( Guiard et al., 2008 ) e a ação inibitória da NA sobre os neurônios dopaminérgicos ( El Mansari et al., 2010 ) podem oferecer uma explicação para esse achado.

Limitações

No presente estudo, apenas indivíduos do sexo masculino foram investigados para evitar viés nos resultados devido a variações hormonais relacionadas ao ciclo menstrual em mulheres (por exemplo, Abler et al., 2013 ). Portanto, os resultados aqui apresentados não podem ser facilmente extrapolados para uma amostra feminina, o que exigiria um estudo adicional com controle explícito do estado hormonal. A redução da duração do sono sob o efeito da reboxetina, um efeito colateral esperado de um agente noradrenérgico, pode constituir um possível fator de interferência na aquisição de dados sob um desafio funcional. Contudo, os resultados da Escala de Sonolência de Stanford (SSS) obtidos imediatamente após a ressonância magnética funcional (RMf) não indicaram que sonolência ou sedação teriam desempenhado um papel significativo. Em comparação com as avaliações subjetivas no momento da inclusão no estudo, observamos um leve, embora insignificante, aumento nos escores totais do Questionário de Saúde Mental de Gravidade Média (MGH-SFQ) já sob o efeito do placebo, o que pode indicar que informações sobre possíveis efeitos colaterais podem ter desencadeado algum tipo de efeito de expectativa, mesmo sob o efeito do placebo. Tais efeitos de expectativa, entretanto, teriam influenciado oportunisticamente as diferenças entre o grupo controle e o grupo placebo somente se esses efeitos tivessem reduzido a pontuação do MGH-SFQ sob o efeito do placebo, levando a um aumento enviesado entre os grupos. O ligeiro aumento na pontuação do MGH-SFQ contradiz essa possibilidade.

Embora os dados do questionário possam informar sobre experiências subjetivas com o funcionamento sexual, medidas objetivas de aspectos da resposta sexual, por exemplo, turgidez peniana, devem ser consideradas adicionalmente em estudos futuros sobre o mesmo tópico. Da mesma forma, uma medida objetiva da ingestão de álcool poderia ser útil para complementar relatos verbais sobre a adesão ao protocolo do estudo, particularmente em uma investigação em estudantes universitários jovens e saudáveis. Finalmente, outras investigações podem considerar diferentes dosagens da mesma droga em um experimento para investigar os efeitos dependentes da dose que podem explicar a ausência de um efeito de interação sob a dose relativamente baixa de amisulprida.

Conclusão

Dentro de um projeto duplo-cego, controlado por placebo e cruzado, investigamos os correlatos neurais do processamento de estímulo erótico em indivíduos saudáveis sob o antidepressivo noradrenérgico reboxetina e o antagonista da dopamina amisulprida para examinar os efeitos dos medicamentos independentes de alterações relacionadas à doença no funcionamento sexual sob esses medicamentos. A amisulprida em baixas doses não alterou as classificações subjetivas do funcionamento sexual e, consequentemente, as ativações neurais permaneceram inalteradas, o que pode estar relacionado a possíveis efeitos prodopaminérgicos sob baixas dosagens dessa droga. Para o agente noradrenérgico reboxetina, observamos funcionamento sexual subjetivamente prejudicado em indivíduos saudáveis acompanhados por ativações neurais atenuadas dentro do núcleo caudado que podem refletir aspectos motivacionais diminuídos do processamento de estímulo erótico sob agentes noradrenérgicos.

Material suplementar

Para obter material complementar que acompanha este artigo, visite http://www.ijnp.oxfordjournals.org/

Declaração de interesse

Todos os autores declaram não haver concorrência de interesses financeiros ou de financiamento em relação ao trabalho descrito. C. Metzger e M. Walter foram apoiados por SFB-779.

Agradecimentos

Agradecemos ao Prof. Dr. C. Hiemke e sua equipe na Universidade de Mainz (Alemanha), Departamento de Psiquiatria e Psicoterapia, por medir os níveis séricos dos medicamentos.

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