Dicas de cocaína e dopamina no estriado dorsal: mecanismo de dependência na dependência de cocaína (2006)

Comentários: Ativação de sinalização tão grande quanto a ingestão de cocaína (estriado dorsal)

  1. Christopher Wong3

+Mostrar afiliações

  1. 26(24): 6583-6588; doi: 10.1523/JNEUROSCI.1544-06.2006

Sumário

A habilidade das drogas de abuso em aumentar a dopamina no núcleo accumbens é a base de seus efeitos reforçadores. No entanto, estudos pré-clínicos demonstraram que, com a exposição repetida ao fármaco, os estímulos neutros emparelhados com o fármaco (estímulos condicionados) começam a aumentar a dopamina por si próprios, o que é um efeito subjacente ao comportamento de procura de drogas. Aqui nós testamos se aumentos de dopamina ocorrem em estímulos condicionados em seres humanos viciados em cocaína e se isso está associado ao desejo por drogas. Testamos dezoito sujeitos dependentes de cocaína usando tomografia por emissão de pósitrons e [11C] racloprida (dopamina D2 radioligante receptor sensível à competição com dopamina endógena). Nós medimos as mudanças na dopamina, comparando a ligação específica de [11C] raclopride quando os sujeitos assistiram a um vídeo neutro (cenas da natureza) versus quando assistiram a um vídeo de cocaína (cenas de indivíduos fumando cocaína). A ligação específica de [11C] racloprida em dorsal (caudado e putâmen), mas não no corpo estriado ventral (no qual o nucleus accumbens está localizado) foi significativamente reduzida na condição de cocaína e a magnitude dessa redução se correlacionou com autorrelatos de craving. Além disso, os indivíduos com as pontuações mais altas em medidas de sintomas de abstinência e de gravidade do vício que mostraram predizer resultados de tratamento, tiveram as maiores mudanças de dopamina no estriado dorsal. Isso fornece evidências de que a dopamina no estriado dorsal (região implicada na aprendizagem do hábito e no início da ação) está envolvida com o desejo compulsivo e é um componente fundamental do vício. Como o desejo é um fator chave para a recaída, as estratégias que visam inibir os aumentos de dopamina a partir de respostas condicionadas provavelmente terão um benefício terapêutico na dependência de cocaína.

Introdução

Drogas de abuso aumentam a dopamina (DA) no nucleus accumbens (NAc), que é um efeito que acredita-se ser subjacente a seus efeitos de reforço (Di Chiara e Imperato, 1988; Koob e Bloom, 1988). No entanto, esse efeito agudo não explica o desejo intenso pela droga e o uso compulsivo que ocorre quando indivíduos dependentes são expostos a sinais de drogas, como locais onde tomaram a droga, pessoas com quem ocorreu o uso anterior de drogas e parafernália. administrar a droga. O desejo desencadeado por dicas é crítico no ciclo de recaída no vício (O'Brien et al., 1998). No entanto, depois de mais de uma década de estudos de imagem no desejo citado, sua neuroquímica cerebral subjacente ainda é desconhecida (Childress e outros, 2002). Porque DA é um neurotransmissor envolvido com recompensa e com predição de recompensa (Sábio e Rompre, 1989; Schultz et al., 1997), A liberação de DA por estímulos de drogas é um forte substrato candidato para o desejo induzido por estímulo. Estudos em animais de laboratório sustentam esta hipótese: quando estímulos neutros são emparelhados com uma droga recompensadora, eles irão, com associações repetidas, adquirir a habilidade de aumentar DA na NAc e no estriado dorsal (tornando-se pistas condicionadas), e essas respostas neuroquímicas estão associadas à droga. - comportamento de busca em roedores (Di Ciano e Everitt, 2004; Kiyatkin e Stein, 1996; Phillips e outros, 2003; Vanderschuren et al., 2005; Weiss et al., 2000). A extensão em que os estímulos condicionados podem levar a DA aumenta no cérebro e aumentos correlacionados em experiências subjetivas de fissura em drogas não foram investigados em seres humanos. As tecnologias de imagem agora nos permitem testar se essas descobertas de estudos pré-clínicos se traduzem na experiência de indivíduos dependentes de drogas humanos quando expostos a sinais de drogas.

Aqui nós investigamos a hipótese de que aumentos no DA estão por trás do desejo vivenciado por indivíduos dependentes quando expostos a sinais relacionados a drogas. Nós hipotetizamos que as dicas de cocaína aumentariam o DA extracelular no corpo estriado proporcionalmente aos aumentos no desejo de cocaína e que indivíduos com dependência mais severa teriam maiores aumentos de DA em resposta a estímulos condicionados do que indivíduos com dependência menos severa. Para testar essa hipótese, estudamos indivíduos dependentes de cocaína da 18 com tomografia por emissão de pósitrons (PET) e [11C] raclopride, um DA D2 ligando receptor sensível à competição com DA endógena (Volkow et al., 1994). Os participantes foram testados em 2 dias separados sob duas condições de contrabalanço: durante a apresentação de um vídeo neutro (cenário natural) e durante a apresentação de um vídeo de cocaína (cenas mostrando preparação e simulação de tabagismo de crack) (Childress e outros, 1999). [11C] ligação de raclopride é altamente reprodutível (Volkow et al., 1993), e foi demonstrado que diferenças na ligação específica entre duas condições refletem predominantemente alterações induzidas por drogas ou induzidas por comportamento na AD extracelular (Breier et al., 1997).

Materiais e Métodos

Assuntos.

Foram estudados 6 indivíduos dependentes de cocaína que responderam a um anúncio. Os indivíduos preencheram os critérios do DSM-IV (Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, Quarta Edição) para dependência de cocaína e foram usuários ativos por pelo menos 30 meses anteriores (base livre ou crack, pelo menos “quatro gramas” por semana). Os critérios de exclusão incluíram doença psiquiátrica atual ou pregressa, exceto dependência de cocaína; história passada ou presente de doença neurológica, cardiovascular ou endocrinológica; história de traumatismo craniano com perda de consciência> XNUMX min; e doenças médicas atuais e dependência de drogas além da cocaína ou nicotina. tabela 1 fornece informações demográficas e clínicas sobre os assuntos. O consentimento informado por escrito foi obtido em todos os indivíduos.

 

Veja esta tabela: 

Tabela 1. 

Características demográficas e clínicas dos sujeitos

Escalas comportamentais.

Para avaliar o desejo por cocaína, utilizou-se uma versão resumida do Questionário de Cravação da Cocaína (CCQ) (Tiffany et al., 1993), que avalia o desejo atual de cocaína (desejo de usar, intenção e planejamento de usar, antecipação de resultado positivo, antecipação de alívio da abstinência ou sintomas aflitivos e falta de controle sobre o uso de drogas) em uma escala analógica visual de sete pontos. O escore médio foi utilizado como medida do desejo por cocaína. O CCQ foi obtido antes e no final do vídeo.

Para avaliar a gravidade da dependência de cocaína, usamos o Addiction Severity Index (ASI) (McLellan e outros, 1992) ea escala de avaliação da gravidade selectiva da cocaína (CSSA) (Kampman et al., 1998) O ASI avalia a gravidade em sete domínios (drogas, álcool, psiquiatria, família, jurídico, médico e emprego) e foi obtido na entrevista inicial. A classificação média do entrevistador nesses sete domínios foi usada como uma medida da gravidade do vício. O CSSA mede 18 sintomas de abstinência precoce de cocaína que são classificados em uma escala analógica de 0 a 7. O CSSA foi obtido antes de cada varredura.

PET scan.

Usamos um tomógrafo de alta resolução (resolução 4.5 × 4.5 × 4.5 mm largura máxima meia-máxima, 63 fatias) com [11C] raclopride usando métodos descritos anteriormente (Volkow et al., 1993). Resumidamente, as varreduras de emissão foram iniciadas imediatamente após a injeção de 4 – 8 mCi (atividade específica 0.5 – 1.5 Ci / μm no final do bombardeio). Vinte varreduras de emissão dinâmica foram obtidas a partir do momento da injeção até 54 min. A amostragem arterial foi utilizada para quantificar o carbono total 11 e inalterado [11C] raclopride no plasma. Os sujeitos foram digitalizados em 2 diferentes dias com [11C] raclopride sob condições ordenadas aleatoriamente (1) enquanto assiste a um vídeo de cenas da natureza (condição neutra) e (2) enquanto assiste a um vídeo que retrata pessoas fumando cocaína (condição de cocaína). Vídeos foram iniciados 10 min antes da injeção de [11C] raclopride e foram continuados por 30 min após injeção de radiofármaco. O vídeo neutro apresentava segmentos não repetidos de histórias da natureza, e o vídeo da cocaína apresentava segmentos não repetidos, retratando cenas que simulavam a compra, a preparação e o consumo de cocaína.

Análise de imagem.

Para a identificação da região, nós somamos os quadros de tempo das imagens tiradas do 10 – 54 min e as redimensionamos ao longo do plano intercomunitário. Planos foram adicionados em grupos de dois para obter planos 12 abrangendo o caudado, putâmen, estriado ventral e cerebelo, que foram medidos em quatro, três, um e dois planos, respectivamente. As regiões direitas e esquerdas foram calculadas a média. Estas regiões foram projetadas para varreduras dinâmicas para obter concentrações de C-11 versus tempo. Essas curvas de tempo-atividade para concentração de tecido, juntamente com as curvas de tempo-atividade para o marcador inalterado no plasma, foram usadas para calcular a constante de transferência de [11C] racloprida do plasma para o cérebro (K1) e os volumes de distribuição (DVs), que correspondem à medida de equilíbrio da razão entre a concentração tecidual e a concentração plasmática, no estriado e no cerebelo, utilizando uma técnica de análise gráfica para sistemas reversíveis (Logan et al., 1990). A relação entre o DV no corpo estriado e no cerebelo corresponde a [concentração de receptor (Bmax) / afinidade (Kd)] + 1 e é insensível a alterações no fluxo sanguíneo cerebral (Logan et al., 1994). O efeito do vídeo de cocaína no DA foi quantificado como variação percentual em Bmax / Kd em relação ao vídeo neutro.

Para corroborar a localização dentro do corpo estriado, no qual ocorreram as mudanças de AD, também analisamos as imagens de DV usando mapeamento estatístico paramétrico (SPM) (Friston e outros, 1995). Emparelhado t testes foram realizados para comparar as condições de neutro e cocaine-cue (p <0.05 não corrigido, limite> 100 voxels).

Análise estatística.

Diferenças entre as condições comportamentais e as medidas de PET foram avaliadas com pareamento t testes (bicaudal). Correlações de momento de produto foram usadas para avaliar a correlação entre as mudanças de DA e as medidas comportamentais (CCQ, ASI e CSSA).

Consistentes

Efeitos de dicas de cocaína em [11C] medidas de raclopride

Como não houve diferenças entre as regiões esquerda e direita, relatamos os resultados para as pontuações médias nas regiões estriada e cerebelar esquerda e direita. o K1 medida não diferiu entre as condições para qualquer uma das regiões do cérebro (tabela 2). Isso indica que a entrega do marcador não foi afetada pela condição de cocaína.

 

Veja esta tabela: 

Tabela 2. 

K1 (transporte constante de plasma para tecido) e medidas de DV para as condições de vídeo neutro e de cocaína e t e p valores para as suas comparações (dupla cauda t teste)

O DV foi significativamente menor na sugestão de cocaína do que na condição neutra no putâmen (p <0.05) e mostrou uma tendência no caudado (p <0.06), mas não diferiu no estriado ventral ou no cerebelo (tabela 2). A análise do SPM corroborou a redução significativa do DV no dorsal (caudado e putâmen), mas não no estriado ventral (FIG. 1).

 

Figura 1. Painel do 

Mapas cerebrais obtidos com o SPM mostrando a diferença no volume de distribuição de [11C] raclopride entre o neutro e as condições de cocaína (p <0.05, não corrigido, limite> 100 voxels). Observe que não houve diferenças no estriado ventral (plano cantomeatal −8).

As medidas Bmax / Kd, que refletem D2 receptores que não são ocupados pela DA endógena, foram significativamente menores no sinal de cocaína do que na condição neutra no caudado (t = 2.3; p <0.05) e em putâmen (t = 2.2; p <0.05), mas não diferiu no estriado ventral (t = 0.37; p = 0.71) (FIG. 2A). Isso indica que a cocaína induz a liberação de DA no estriado dorsal.

 

Figura 2. Painel do 

ADopamina D2 disponibilidade do receptor (Bmax / Kd) no estriado caudado, putamen e ventral para as condições de neutro e de cocaína. BMedidas de craving (avaliadas com o CCQ) antes (pré) e após (após) apresentação dos vídeos neutros e de cocaína. CRegressão declina a correlação entre mudanças no DA (mudanças percentuais em Bmax / Kd da condição neutra) e mudanças no craving da cocaína (pré e pós diferenças nos escores do CCQ). Valores representam médias ± DPs. Comparações correspondem a pares t testes (bicaudal) *p <0.05; **p <0.01.

Efeitos da cocaína no craving e correlação com medidas comportamentais

O vídeo da cocaína aumentou significativamente as pontuações de craving (CCQ) de 2.9 ± 1.4 para 3.5 ± 1.4 (t = 2.9; p <0.01), enquanto o vídeo neutro não; as pontuações antes do vídeo foram de 2.8 ± 1.6 e depois do vídeo foram de 3.0 ± 1.7 (t = 1.1; p <0.30) (FIG. 2B). As correlações entre as mudanças no craving e as mudanças do DA não diferiram para as regiões esquerda e direita e, portanto, relatamos as correlações para as medidas médias. Estas correlações foram significativas em putâmen (r = 0.69; p <0.002) e no caudado (r = 0.54; p = 0.03) mas não no estriado ventral (r = 0.36; p = 0.14) (FIG. 2C).

A análise de correlação entre as alterações do DA e as escalas clínicas revelou uma associação significativa entre a ASC e as alterações DA no caudado (r = 0.55; p <0.01) e uma tendência no putâmen (r = 0.40; p = 0.10). Da mesma forma, os escores do ASI foram significativamente correlacionados com as alterações do DA no putâmen direito (r = 0.47; p <0.05), estriado ventral esquerdo e direito (r = 0.50; <0.04), e uma tendência no caudado esquerdo (r = 0.41; p = 0.09). Quanto maior a gravidade no CSSA e no ASI, maiores as alterações do DA.

A correlação entre as medidas de D2 a disponibilidade de receptores obtida durante o vídeo neutro e as escalas clínicas (CCQ, CSSA e ASI) não foram significativas.

Discussão

Efeitos da cocaína no DA no estriado

Aqui nós mostramos aumentos no DA no estriado dorsal em indivíduos dependentes de cocaína assistindo a um vídeo que mostrava sinais de cocaína. Estes resultados estão de acordo com estudos de microdiálise que documentam aumentos no DA extracelular no estriado dorsal em roedores que respondem a dicas de cocaína (Ito et al., 2002). No entanto, os estudos de microdiálise relataram aumentos de DA no estriado dorsal apenas quando as pistas de cocaína foram apresentadas de forma contingente (Ito et al., 2002), enquanto que a apresentação não contingente aumentou em DA no NAc (Neisewander et al., 1996). Em nosso estudo, os indícios de cocaína não eram contingentes porque os sujeitos não precisavam emitir nenhuma resposta para assistir ao vídeo, mas os indícios de cocaína provocaram aumentos significativos de DA no estriado dorsal e não no estriado ventral (no qual o NAc está localizado). É provável que isso reflita diferenças entre paradigmas pré-clínicos e clínicos; Especificamente, são treinados roedores que respondem às pistas que preveem a entrega de drogas, enquanto que para os dependentes de cocaína, a exposição a cenas com “dicas de cocaína” não prevê a entrega de drogas, mas os estimula a se envolver nos comportamentos necessários para adquirir a droga. Isto é, a entrega de cocaína não ocorrerá automaticamente, mas, como seria o caso da apresentação contingente em roedores, requer a emissão de comportamentos. Assim, a ativação da DA do estriado dorsal por pistas de cocaína parece ocorrer quando as respostas comportamentais são necessárias para obter o fármaco, em oposição às dicas de cocaína que predizem a entrega da droga, independentemente da resposta comportamental emitida (Vanderschuren et al., 2005). Isto é consistente com o papel do estriado dorsal na seleção e iniciação de ações (Graybiel et al., 1994).

Dopamina no estriado dorsal e desejo

Neste estudo, mostramos uma associação entre cravação de cocaína e aumento de DA no estriado dorsal (caudado e putâmen). Porque a projeção principal das células DA para o estriado dorsal surge da substantia nigra (Haber e Fudge, 1997), isso implica a via nigrostriatal da DA na experiência subjetiva do desejo. Isso é consistente com estudos de imagem anteriores mostrando que a ativação do putâmen em usuários de cocaína foi associada ao desejo induzido por cocaína intravenosa, conforme avaliado por alterações dependentes de nível de oxigenação (BOLD) com ressonância magnética funcional (fMRI) [associação negativa (Breiter et al., 1997) bem como associação positiva (Risinger e outros, 2005)] ou pela administração intravenosa de metilfenidato, avaliada por alterações no metabolismo da glicose cerebral com PET [associação positiva (Volkow et al., 1999)]. O desejo desencadeado pelo estresse em usuários abusivos de cocaína também foi associado à ativação do estriado dorsal (incluindo o caudado), conforme avaliado por fMRI (Sinha et al., 2005). Da mesma forma, um estudo de fMRI que comparou as respostas entre um vídeo neutro e um vídeo de cocaína relacionou a sinalização BOLD aumentada no corpo estriado dorsal durante o vídeo da cocaína ao desejo induzido pelo vídeo (Garavan et al., 2000).

O estriado dorsal está envolvido com a seleção e iniciação de ações (Graybiel et al., 1994), e estudos recentes implicam agora na mediação do aprendizado estímulo-resposta (hábito), incluindo o que ocorre com a administração crônica de medicamentos (Branco e McDonald, 2002). Assim, a associação entre a atividade dopaminérgica do estriado dorsal e o desejo cocaína induzido por sugestão poderia refletir a natureza baseada em hábitos (automatizada) do desejo compulsivo na dependência (Tiffany, 1990). Vários estudos pré-clínicos e clínicos documentaram o envolvimento do estriado dorsal com a exposição crônica à cocaína (Letchworth e outros, 2001; Porrino e outros, 2004; Volkow et al., 2004). De fato, em animais de laboratório, as regiões dorsais do corpo estriado tornam-se progressivamente mais engajadas pela cocaína à medida que a cronicidade avança (Letchworth e outros, 2001; Porrino e outros, 2004). De fato, é hipotetizado que o estriado dorsal medeia a natureza habitual da busca compulsiva de drogas na dependência de cocaína (Tiffany, 1990; Robbins e Everitt, 1999).

A DA está envolvida na regulação da motivação e recompensa (ou previsão de recompensa) (Sábio e Rompre, 1989; Schultz et al., 1997). No presente estudo, a exposição ao vídeo da cocaína foi um forte “preditor de recompensa” (por sua longa história de condicionamento), mas os participantes do estudo estavam cientes de que a recompensa de drogas (cocaína real) não estaria disponível. A esse respeito, esses achados são semelhantes àqueles em estudos de indivíduos saudáveis ​​que mostraram sinais de comida que não podiam consumir, que documentaram aumentos de DA no estriado dorsal que estavam associados com o “desejo pela comida”. Embora os aumentos de DA fossem menores após a exposição a estímulos alimentares do que após exposição a pistas de cocaína, a direção da correlação foi semelhante: quanto maior o DA aumenta, maior o desejo (Volkow et al., 2002). Pareceria que a ativação DA do estriado dorsal está envolvida com o “desejo” (querer), o que resultaria na prontidão para se engajar nos comportamentos necessários para obter o objeto desejado. Esses achados paralelos sugerem a intrigante hipótese de que, no cérebro humano, o vício em drogas pode envolver os mesmos processos neurobiológicos que motivam comportamentos necessários à sobrevivência que são desencadeados por sinais condicionados por alimentos.

Reatividade do estriado e gravidade do vício

As alterações de DA desencadeadas por estímulo também foram associadas a estimativas de gravidade da dependência (avaliadas com ASI e CSSA); quanto maior a gravidade do vício, maior o DA aumenta. Como o estriado dorsal está implicado na aprendizagem do hábito, essa associação pode refletir o fortalecimento dos hábitos à medida que a cronicidade avança. Porque o CSSA é uma medida que demonstrou prever resultados de tratamento em indivíduos dependentes de cocaína (Kampman et al., 2002), isso sugere que a reatividade do sistema DA para dicas de drogas pode ser um biomarcador para resultados negativos em indivíduos dependentes de cocaína. Também sugere que as rupturas neurobiológicas básicas no vício são as respostas neurobiológicas condicionadas que resultam na ativação de vias de DA que desencadeiam os hábitos comportamentais que levam à busca compulsiva de drogas e ao consumo. É provável que essas respostas neurobiológicas condicionadas reflitam as adaptações glutamatérgicas corticostriatais e corticomesencefálicas (Kalivas e Volkow, 2005).

Núcleo accumbens e desejo

Este estudo não encontrou uma associação entre o desejo compulsivo e as alterações DA no estriado ventral (no qual o NAc está localizado). Isso foi inesperado porque estudos em animais de laboratório mostraram que o NAc é parte do circuito neural que medeia a recaída induzida por estímulo à procura de cocaína (Fuchs et al., 2004). Isto poderia implicar que o envolvimento do NAc na fissura é não-farmacológico. De fato, projeções glutamatérgicas no NAc foram diretamente implicadas no comportamento de procura de drogas associado à sugestão, que é um efeito que não é bloqueado pelos antagonistas de DA (Di Ciano e Everitt, 2004). No entanto, alguns investigadores (Gratton e sábio, 1994; Kiyatkin e Stein, 1996; Duvauchelle et al., 2000; Ito et al., 2000; Weiss et al., 2000), embora nem todos (Brown e Fibiger, 1992; Bradberry et al., 2000), mostraram aumentos de NA na NAc com apresentação de pistas de cocaína. Como discutido, isso poderia refletir as condições sob as quais as pistas foram apresentadas (contingente vs não contingente). Além disso, os estímulos nos estudos pré-clínicos desempenham uma função diferente dos do presente estudo; por sinalizarem a disponibilidade de cocaína, eles atuam como um estímulo discriminativo, ao passo que se eles são pareados ou associados à apresentação de cocaína (como as pistas foram no presente estudo), eles são estímulos condicionados. No entanto, eles também podem refletir diferenças em espécies (humanos vs roedores), paradigmas experimentais (vídeos mostrando dicas vs presença física de pistas) e métodos para medir DA (PET vs microdiálise e voltametria).

Limitações do estudo

A resolução espacial limitada da metodologia PET nos limitou a medir o corpo estriado ventral ao invés de NAc. Além disso, sua resolução temporal relativamente pobre nos permitiu detectar alterações de DA ao longo de um período mínimo de 20-30, limitando nossa capacidade de detectar aumentos de DA de curta duração, conforme relatado para sinais de cocaína com voltametria (Phillips e outros, 2003). Além disso, o [11C] raclopride método é o mais adequado para detectar liberação DA em regiões de alta D2 densidade do receptor, como estriado, mas não baixa densidade do receptor, como regiões extrastriatais, o que poderia explicar por que não mostramos alterações de DA na amígdala, em que estudos em animais mostraram aumentos de DA induzidos por estímulo (Weiss et al., 2000).

Embora mostremos que a variabilidade na magnitude das alterações de DA induzidas pela sugestão de cocaína está associada à gravidade do processo de dependência, ela também pode refletir diferenças na reatividade das células DA que podem ter precedido o abuso de substâncias. Neste estudo, 17 dos indivíduos 18 eram do sexo masculino e, portanto, estudos futuros são necessários para examinar as diferenças de gênero.

Conclusões

Como o DA aumenta no estriado dorsal provocado por sinais de drogas, prediz a gravidade do vício, isto fornece evidência de um envolvimento fundamental da via da cavidade nigrostriatal no craving e na dependência de cocaína em humanos. Também sugere que os compostos que poderiam inibir os aumentos de DA estriados induzidos por sugestão seriam alvos lógicos para o desenvolvimento de intervenções farmacológicas para tratar a dependência de cocaína.

Nota adicionada em prova.

Achados similares de aumentos de dopamina no estriado dorsal durante o desejo por cocaína foram relatados como dados preliminares por Wong et al. (2003).

Notas de rodapé

  • Recebido em abril 10, 2006.
  • Revisão recebida em maio 8, 2006.
  • Aceito maio 14, 2006.

  • Este trabalho foi apoiado pelo Instituto Nacional de Saúde Intramural Research Programme (Instituto Nacional sobre Abuso de Álcool e Alcoolismo), pelo Departamento de Energia dos Estados Unidos Grant-AC01-76CH00016, e pelo Instituto Nacional sobre Drug Abuse Grant DA06278-15. Agradecemos a David Schlyer, David Alexoff, Paul Vaska, Colleen Shea, Youwen Xu, Pauline Carter, Kith Pradhan, Karen Apelskog, Cheryl Kassed e Jim Swanson por suas contribuições.

  • A correspondência deve ser dirigida ao Dr. Nora D Volkow, Instituto Nacional sobre Abuso de Drogas, 6001 Executive Boulevard, Sala 5274, Bethesda, MD 20892. O email: [email protected]

Referências

  1. ↵
    Bradberry CW, Barrett-Larimore RL, Jatlow P, Rubino SR (2000) Impacto de cocaína e cocaína auto-administradas na dopamina extracelular em estólios mesolímbico e sensório-motor em macacos Rhesus. J Neurosci 20: 3874 – 3883.
  2. ↵
    Breier A, Su TP, R Saunders, Carson RE, BS Kolachana, de Bartolomeis A, Weinberger DR, N Weisenfeld, Malhotra AK, Eckelman WC, Pickar D (1997) A esquizofrenia está associada com concentrações elevadas de dopamina sináptica induzida por anfetaminas: evidências de um novo método de tomografia por emissão de pósitrons. Proc Natl Acad Sci EUA 94: 2569 – 2574.
  3. ↵
    Breiter HC, Gollub RL, Weisskoff RM, Kennedy DN, Makris N, Berke JD, Goodman JM, Kantor HL, Gastfriend DR, Riorden JP, Mathew RT, Rosen BR, Hyman SE (1997) Efeitos agudos de cocaína em atividade cerebral humana e emoção. Neurônio 19: 591 – 611.
  4. ↵
    Brown EE, Fibiger HC (1992) Locomoção condicionada induzida pela cocaína: ausência de aumento associado na liberação de dopamina. Neurociência 48: 621 – 629.
  5. ↵
    Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP (1999) Ativação límbica durante cue-induzida cocaína craving. Am J Psychiatry 156: 11–18.
  6. ↵
    Childress AR, Franklin T, Listerud J, Acton P, O'Brien CP (2002) Neuroimagem de estados de desejo por cocaína: cessação, administração de estimulantes e paradigmas de sugestão de drogas. In: Neuropsicofarmacologia: uma quinta geração de progresso. 1575–1590. (Davis KL, Charney D, Coyle JT, Nemeroft C, eds) Filadélfia: Lippincott Williams & Wilkins.
  7. ↵
    Di Chiara G, Imperato A (1988) Os fármacos utilizados em humanos aumentam preferencialmente as concentrações sinápticas de dopamina no sistema mesolímbico de ratos que se movimentam livremente. Proc Natl Acad Sci EUA 85: 5274 – 5278.
  8. ↵
    Di Ciano P, Everitt BJ (2004) As interações diretas entre a amígdala basolateral e o núcleo nucleus accumbens fundamentam o comportamento de busca por cocaína em ratos. J Neurosci 24: 7167 – 7173.
  9. ↵
    Duvauchelle CL, Ikegami A, Castaneda E (2000) Aumentos condicionados na atividade comportamental e níveis de dopamina accumbens produzidos por cocaína intravenosa. Behaviour Neurosci 114: 1156-1166.
  10. ↵
    Friston KJ, AP Holmes, Worsley KJ, Poline JB, CD Frith, Frackowiak RSJ (1995) Mapas paramétricos estatísticos em imagem funcional: uma abordagem linear geral. Mapa do Cérebro do Hum 2: 189 – 210.
  11. ↵
    Fuchs RA, K Evans, Parker MP, Ver RE (2004) O envolvimento diferencial de sub-regiões do córtex orbitofrontal em restabelecimento da cocaína induzida por sugestão-condicionado e cocaína em ratos. J Neurosci 24: 6600 – 6610.
  12. ↵
    Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ, Salinger BJ, Risinger R, Kelley D, Stein EA (2000) Cue induzida por cue: especificidade neuroanatômica para usuários de drogas e estímulos a drogas. Sou J Psiquiatria 157: 1789 – 1798.
  13. ↵
    Gratton A, Wise RA (1994) Alterações associadas a drogas e comportamentos em sinais eletroquímicos relacionados à dopamina durante a auto-administração intravenosa de cocaína em ratos. J Neurosci 14: 4130 – 4146.
  14. ↵
    Graybiel AM, Aosaki T, Flaherty AW, Kimura M (1994) Os gânglios da base e controle motor adaptativo. Ciência 265: 1826 – 1831.
  15. ↵
    Haber SN, Fudge JL (1997) A substância negra primata e VTA: circuito integrativo e função. Crit Rev Neurobiol 11: 323-342.
  16. ↵
    ItoR, Dalley JW, Howes SR, Robbins, TW, Everitt BJ (2000) Dissociação na liberação de dopamina condicionada no núcleo accumbens núcleo e shell em resposta a pistas de cocaína e durante o comportamento de busca de cocaína em ratos. J Neurosci 20: 7489 – 7495.
  17. ↵
    ItoR, Dalley JW, Robbins, TW, Everitt BJ (2002) Liberação de dopamina no estriado dorsal durante o comportamento de procura de cocaína sob o controle de uma dica associada à droga. J Neurosci 22: 6247 – 6253.
  18. ↵
    Kalivas PW, Volkow ND (2005) A base neural da dependência: uma patologia de motivação e escolha. Sou J Psiquiatria 162: 1403 – 1413.
  19. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, McGinnis DE, Alterman AI, Weinrieb RM, D'Angelo L, Epperson LE (1998) Reliability and valid of the Cocaine Selective Severity Assessment. Addict Behav 23: 449–461.
  20. ↵
    Kampman KM, Volpicelli JR, Mulvaney F, Rukstalis M, Alterman AI, Pettinati H, Weinrieb RM, O'Brien CP (2002) A gravidade da abstinência da cocaína e os resultados da toxicologia da urina da entrada no tratamento predizem o resultado em ensaios de medicamentos para dependência de cocaína. Addict Behav 27: 251–260.
  21. ↵
    Kiyatkin EA, Stein EA (1996) Alterações condicionadas no sinal de dopamina do nucleus accumbens estabelecido por cocaína intravenosa em ratos. Neurosci Lett 211: 73 – 76.
  22. ↵
    Koob GF, Bloom FE (1988) Mecanismos celulares e moleculares da dependência de drogas. Ciência 242: 715 – 723.
  23. ↵
    Letchworth SR, Nader MA, HR Smith, Friedman DP, Porrino LJ (2001) Progressão das alterações na densidade do sítio de ligação do transportador de dopamina como resultado da auto-administração de cocaína em macacos rhesus. J Neurosci 21: 2799 – 2807.
  24. ↵
    Logan J, JS Fowler, ND Volkow, AP Wolf, SL Dewey, DJ Schlyer, MacGregor RR, R Hitzemann, Bendriem B, Gatley SJ (1990) Análise gráfica da ligação radioligante reversível de medições de tempo-atividade aplicada a [N-11C- estudos de PET com] metil - (-) - cocaína em seres humanos. J Meteb de fluxo de sangue Cereb 10: 740 – 747.
  25. ↵
    Logan J, ND Volkow, JS Fowler, Wang GJ, SL Dewey, MacGregor R, Schlyer D, Gatley SJ, Pappas N, Rei P (1994) Efeitos do fluxo sanguíneo na ligação [11C] racloprida no cérebro: simulações de modelos e cinética análise de dados PET. J Meteb de fluxo de sangue Cereb 14: 995 – 1010.
  26. ↵
    McLellan AT, Kushner H, Metzger D, Peters R, Smith I, G Grissom, Pettinati H, Argeriou M (1992) A quinta edição do Addiction Severity Index. J Subst Abuse Trate 9: 199 – 213.
  27. ↵
    Neisewander JL, O'Dell LE, Tran-Nguyen LT, Castaneda E, Fuchs RA (1996) Estouro de dopamina no núcleo accumbens durante a extinção e restabelecimento do comportamento de autoadministração de cocaína. Neuropsychopharmacology 15: 506-514.
  28. ↵
    O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R, Robbins SJ (1998) Fatores de condicionamento no abuso de drogas: eles podem explicar a compulsão? J Psychopharmacol 12: 15–22.
  29. ↵
    Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, RM Wightman, Carelli RM (2003) A liberação subseqüente de dopamina promove a busca de cocaína. Natureza 422: 614 – 618.
  30. ↵
    Porrino LJ, Lyons D, FC Smith, Daunais JB, Nader MA (2004) A auto-administração de cocaína produz um envolvimento progressivo dos domínios límbico, de associação e sensório-motor estriado. J Neurosci 24: 3554 – 3562.
  31. ↵
    Risinger RC, Salmeron BJ, Ross TJ, Amen SL, Sanfilipo M, Hoffmann R, Bloom AS, Garavan H, Stein EA (2005) correlatos neurais de alta e craving durante a auto-administração de cocaína usando BOLD fMRI. NeuroImage 26: 1097 – 1108.
  32. ↵
    Robbins TW, Everitt BJ (1999) Toxicodependência: maus hábitos se somam. Natureza 398: 567 – 570.
  33. ↵
    Schultz W, Dayan P, Montague PR (1997) Um substrato neural de predição e recompensa. Ciência 275: 1593 – 1599.
  34. ↵
    Sinha R, Lacadie C, Skudlarski P, RK Fulbright, Rounsaville BJ, Kosten TR, Wexler BE (2005) Atividade neural associada ao desejo de cocaína induzida pelo estresse: um estudo de ressonância magnética funcional. Psicofarmacologia (Berl) 183: 171 – 180.
  35. ↵
    Tiffany ST (1990) Um modelo cognitivo de impulsos de drogas e comportamento de uso de drogas: papel de processos automáticos e não automáticos. Psychol Rev 97: 147 – 168.
  36. ↵
    Tiffany ST, Singleton E, CA Haertzen, Henningfield JE (1993) O desenvolvimento de um questionário de cocaína cocaína. Álcool de Drogas Dependa 34: 19 – 28.
  37. ↵
    Vanderschuren LJ, Ciano Di P, Everitt BJ (2005) Envolvimento do corpo estriado dorsal na procura de cocaína controlado por sinalização. J Neurosci 25: 8665 – 8670.
  38. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, SL Dewey, Schlyer D, MacGregor R, Logan J, Alexoff D, Shea C, Hitzemann R (1993) Reprodutibilidade de medidas repetidas de ligação carbono-11-raclopride no cérebro humano. J Nucl Med 34: 609 – 613.
  39. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R, Lieberman J, Angrist B, Pappas N, MacGregor R (1994) Imaging competição de dopamina endógena com [11C] raclopride no cérebro humano. Sinapse 16: 255 – 262.
  40. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, JS Fowler, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ, Logan J, Ding YS, Pappas N (1999) Associação de craving induzida por metilfenidato com alterações no metabolismo striato-orbitofrontal direito em usuários de cocaína: implicações no vício . Sou J Psiquiatria 156: 19 – 26.
  41. ↵
    Volkow ND, Wang GJ, Jay Fowler, J Logan, M Jayne, Franceschi D, Wong C, Gatley SJ, Gifford AN, Ding YS, Pappas N (2002) "Nonhedonic" motivação alimentar em humanos envolve dopamina no estriado dorsal e metilfenidato amplifica este efeito. Sinapse 44: 175 – 180.
  42. ↵
    Volkow ND, Fowler JS, GJ Wang, Swanson JM (2004) Dopamina no abuso de drogas e dependência: resultados de estudos de imagem e implicações de tratamento. Mol Psiquiatria 9: 557 – 569.
  43. ↵
    Weiss F, CM Maldonado-Vlaar, Parsons LH, Kerr TM, SM Smith, Ben-Shahar O (2000) Controle do comportamento de busca de cocaína por estímulos associados a drogas em ratos: efeitos na recuperação de níveis de dopamina extinguados respondendo operante e extracelular na amígdala e no núcleo accumbens. Proc Natl Acad Sci EUA 97: 4321 – 4326.
  44. ↵
    White NM, McDonald RJ (2002) Vários sistemas de memória paralela no cérebro do rato. Neurobiol Aprenda Mem 77: 125 – 184.
  45. ↵
    Wise RA, Rompre PP (1989) Dopamina no cérebro e recompensa. Annu Rev Psychol 40: 191-225.
  46. ↵
    Wong DF, JS Lee, Maini A, Zhou Y, Kuwabara H, Endres C, J Brasic, AS Dogan, Schretlen D, Alexander M, Kimes E, Ernst M, Jasinski D, Londres ED, Zukin S (2003) cue induzida por sugestão desejo e liberação de dopamina: metodologia e correlatos. J Nucl Med 44: 67.

Artigos citando este artigo

  • Reativação da sugestão no botão: Baclofen impede a ativação límbica provocada por sinais de drogas subliminares Jornal de Neurociência, 2 April 2014, 34 (14): 5038-5043
  • Dopamina e o Desvantagem Cognitiva de um Bônus Prometido Ciência Psicológica, 1 Abril 2014, 25 (4): 1003-1009
  • O desejo induzido por sugestão aumenta a impulsividade via mudanças nos sinais de valores estriados em jogadores problemáticos Jornal de Neurociência, 26 March 2014, 34 (13): 4750-4755
  • Medição da escala de dependência alimentar em coortes 2 de mulheres de meia-idade e idosas O Jornal Americano de Nutrição Clínica, 1 March 2014, 99 (3): 578-586
  • A representação cerebral da agradabilidade induzida por arranhões Jornal de Neurofisiologia, 1 Fevereiro 2014, 111 (3): 488-498
  • Papéis similares de neurônios Substantia Nigra e degamina Tegmental ventral em recompensa e aversão Journal of Neuroscience, 15 Janeiro 2014, 34 (3): 817-822
  • Alterações dopaminérgicas extrastriatal em pacientes com doença de Parkinson com distúrbios de controle de impulso Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1 de janeiro de 2014, 85 (1): 23-30
  • "Desejo" de cocaína evocada por sugestão: papel da dopamina no núcleo do Accumbens Journal of Neuroscience, 28 Agosto 2013, 33 (35): 13989-14000
  • Efeitos do gene x abstinência na reatividade ao estímulo farmacológico no vício: evidências multimodais Jornal de Neurociência, 12 June 2013, 33 (24): 10027-10036
  • Neuroplasticidade em nível de sistemas na dependência de drogas Perspectivas da Cold Spring Harbor em Medicina, 1 May 2013, 3 (5): a011916
  • Interações entre o Núcleo Accumbens e os Córnices Auditivos Preveem Valor de Recompensa Musical Ciência, 12 abril 2013, 340 (6129): 216-219
  • Funções da inervação dopaminérgica da concha nucleosa accumbens e do caudate-putamen dorsolateral na morfina induzida por estímulo após a abstinência prolongada e os mecanismos subjacentes do receptor tipo D1 e D2 em ratos Jornal de Psicofarmacologia, 1 Fevereiro 2013, 27 (2): 181-191
  • Atenção consciente reduz o desejo neural e auto-relatado de craving em fumantes Neurociência Cognitiva Social e Afetiva, 1 Janeiro 2013, 8 (1): 73-84
  • Respostas à Novidade e Vulnerabilidade ao Vício em Cocaína: Contribuição de um Modelo Animal Multi-Sintomático Perspectivas da Cold Spring Harbor em Medicina, 1 Novembro 2012, 2 (11): a011940
  • Papéis Diferenciais do Estreito Dorsolateral e Midlateral na Busca de Cocaína Castigada Jornal de Neurociência, 28 March 2012, 32 (13): 4645-4650
  • Expressão transgênica de ZBP1 em neurônios suprime o condicionamento associado à cocaína Learning & Memory, 12 de janeiro de 2012, 19 (2): 35-42
  • Vício: Além do circuito de recompensa da dopamina PNAS, 13 Setembro 2011, 108 (37): 15037-15042
  • Liberação de dopamina estriatal induzida por sugestão em comportamentos impulsivo-compulsivos associados à doença de Parkinson Cérebro, 1 abril 2011, 134 (4): 969-978
  • Neurofarmacologia da dependência e como ela informa o tratamento Boletim Médico Britânico, 1 Dezembro 2010, 96 (1): 93-110
  • Mudança de Direcionamento de Meta para Busca de Cocaína Habitual após Experiência Prolongada em Ratos Jornal de Neurociência, 17 Novembro 2010, 30 (46): 15457-15463
  • Comorbidade do TDAH e Transtorno por Uso de Substâncias (SUD): uma perspectiva de neuroimagem Journal of Attention Disorders, 1 setembro 2010, 14 (2): 109-120
  • Via pré-frontal-estriatal subjacente à regulação cognitiva do craving PNAS, 17 agosto 2010, 107 (33): 14811-14816
  • Interromper a memória de lugares induzidos por drogas de abuso enfraquece a retirada motivacional de uma maneira dependente do contexto PNAS, 6 Julho 2010, 107 (27): 12345-12350
  • Sistemas de Recompensa, Adição e Regulação de Emoções Associados à Rejeição no Amor Jornal de Neurofisiologia, 1 Julho 2010, 104 (1): 51-60
  • Visão prejudicada do vício em cocaína: evidências laboratoriais e efeitos sobre o comportamento de busca por cocaína Cérebro, 1 pode 2010, 133 (5): 1484-1493
  • Dopamina, recompensa e circuito frontostriatal em distúrbios de controle de impulso na doença de Parkinson: insights de imagens funcionais EEG Clínico e Neurociência, 1 Abril 2010, 41 (2): 87-93
  • Gostar e querer de recompensas medicamentosas e não-medicamentosas em usuários ativos de cocaína: o questionário STRAP-R Jornal de Psicofarmacologia, 1 Fevereiro 2010, 24 (2): 257-266
  • Liberação de dopamina induzida por estímulo prediz a preferência por cocaína: estudos de tomografia por emissão de pósitrons em roedores que se movimentam livremente Journal of Neuroscience, 13 pode 2009, 29 (19): 6176-6185
  • Resposta dopaminérgica a palavras de drogas no vício da cocaína Journal of Neuroscience, 6 pode 2009, 29 (18): 6001-6006
  • Aumento da liberação de dopamina no estriado em pacientes parkinsonianos com jogo patológico: estudo com [11C] racloprida em PET Cérebro, 1 pode 2009, 132 (5): 1376-1385
  • A autogestão de cocaína altera a eficácia relativa de múltiplos sistemas de memória durante a extinção Learning & Memory, 23 de abril de 2009, 16 (5): 296-299
  • Regiões cerebrais relacionadas ao uso de ferramentas e conhecimento de ação refletem dependência de nicotina Jornal de Neurociência, 15 April 2009, 29 (15): 4922-4929
  • As principais dimensões dos sintomas do transtorno obsessivo-compulsivo são mediadas por sistemas neurais parcialmente distintos Cérebro, 1 abril 2009, 132 (4): 853-868
  • Circuitos neuronais sobrepostos no vício e na obesidade: evidências de patologia de sistemas Transações Filosóficas da Royal Society B: Ciências Biológicas, 12 Outubro 2008, 363 (1507): 3191-3200
  • Mecanismos neurais subjacentes à vulnerabilidade para desenvolver hábitos compulsivos de busca de drogas e dependência Transações Filosóficas da Royal Society B: Ciências Biológicas, 12 Outubro 2008, 363 (1507): 3125-3135
  • A inativação do estriato dorsal lateral, mas não medial, elimina o impacto excitatório dos estímulos pavlovianos na resposta instrumental Jornal de Neurociência, 19 Dezembro 2007, 27 (51): 13977-13981
  • Liberação condicionada de dopamina em humanos: uma tomografia por emissão de pósitrons [11C] Estudo de racloprida com anfetamina Jornal de Neurociência, 11 April 2007, 27 (15): 3998-4003
  • O Núcleo Accumbens e o Aprendizado Pavloviano da Recompensa O Neurocientista, 1 Abril 2007, 13 (2): 148-159
  • O etanol induz a facilitação a longo prazo da atividade do receptor NR2B-NMDA no estriado dorsal: implicações para o comportamento de beber álcool Jornal de Neurociência, 28 March 2007, 27 (13): 3593-3602