Dicas condicionadas e a expressão de sensibilização estimulante em animais e humanos (2009)

Paul Vezina^a,* e Marco Leyton^b

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A exposição intermitente repetida a psicoestimulantes pode levar a uma sensibilização duradoura dos efeitos comportamentais e bioquímicos dos medicamentos. Tais descobertas têm figurado de forma importante em teorias recentes de dependência de drogas, propondo que o transbordamento de dopamina (DA) sensibilizado do núcleo accumbens (NAcc) atua em conjunto com outras alterações na neuroquímica desse núcleo para promover a busca de drogas e a autoadministração. No entanto, experimentos em roedores, primatas não humanos e humanos nem sempre detectaram sensibilização comportamental ou bioquímica após a exposição a drogas, colocando em dúvida a utilidade desse modelo. Em um esforço para reconciliar as discrepâncias aparentes na literatura, esta revisão avalia as condições que podem afetar a expressão de sensibilização durante o teste. Especificamente, o papel desempenhado pelas pistas condicionadas é revisado. Uma série de relatórios apóia fortemente um papel potente e crítico para estímulos condicionados na expressão de sensibilização. Os resultados sugerem que os estímulos associados com a presença ou ausência de droga podem, respectivamente, facilitar ou inibir a resposta sensibilizada. Conclui-se que a presença ou ausência de tais estímulos durante os testes de sensibilização em estudos com animais e humanos pode afetar significativamente os resultados obtidos. É necessário considerar essa possibilidade principalmente na interpretação de resultados de estudos que não observam respostas sensibilizadas.

1.1. Sensibilização em animais

A anfetamina aumenta os níveis extracelulares de DA nas regiões terminais e do corpo celular dos neurônios mesoaccumbens DA, revertendo o transporte de DA e impedindo sua captação através do transportador DA (Seiden et al., 1993). No NAcc, este efeito foi associado à sua capacidade de produzir atividade locomotora e apoiar a autoadministração (Hoebel e outros, 1983; Vezina e Stewart, 1990). Ambos os efeitos são bloqueados pelos antagonistas do receptor DA ou pelas lesões 6-OHDA dos terminais nervosos DA no NAcc (Joyce e Koob, 1981; Lyness et al., 1979; Phillips e outros, 1994; Vezina, 1996).

Em ratos previamente expostos a injeções repetidas de psicoestimulantes intermitentes, esses efeitos são aumentados Box 1). Longa duração locomotor sensibilizado e NAcc resposta foram relatados (Kalivas e Stewart, 1991; Vanderschuren e Kalivas, 2000; Vezina, 2004). No último caso, a capacidade aumentada de drogas como a anfetamina para aumentar os níveis extracelulares de DA no NAcc representa a neuroadaptação mais consistentemente associada à expressão de sensibilização comportamental. Aumenta com o tempo e tem sido observado in vitro e in vivo, semanas a meses após a exposição ao fármaco (Hamamura et al., 1991; Kolta et al., 1989; Paulson e Robinson, 1995; Robinson, 1988, 1991; Segal e Kuczenski, 1992; Wolf et al., 1994; Vezina, 2007; cf, Kuczenski e outros, 1997). A indução de sensibilização por psicoestimulantes, por outro lado, foi encontrada na área tegmentar ventral (VTA), local dos corpos celulares dos neurônios mesoacumbais DA. Tanto a sensibilização locomotora como a DA NAcc são produzidas por anfetamina na VTA de uma forma dependente do receptor D1 DA (Bjijou et al., 1996; Cador et al., 1995; Dougherty e Ellinwood, 1981; Hooks et al., 1992; Kalivas e Weber, 1988; Perugini e Vezina, 1994; Vezina, 1993, 1996; Vezina e Stewart, 1990). É provável que ambos os tipos de sensibilização sejam produzidos por uma cascata de eventos neuronais iniciados por aumentos nos níveis extracelulares de DA na VTA (Kalivas e Duffy, 1991). Estes envolvem certamente interacções glutamato-DA, uma vez que a activação de todos os três subtipos de receptores de glutamato (NMDA, AMPA e metabotrópicos) é necessária para a indução da sensibilização locomotora pela anfetamina (Vanderschuren e Kalivas, 2000; Vezina e Suto, 2003; Lobo, 1998).

 

Box 1

Termos e definições

Há também evidências convincentes de que a exposição repetida aos psicoestimulantes leva à sua autoadministração aumentada. Como uma interface motor-límbica (Mogenson, 1987) recebendo ricas projeções de codificação sensorial das regiões VTA e prosencéfalo, como o córtex pré-frontal, o hipocampo e a amígdala basolateral, o NAcc está bem posicionado para desempenhar um papel central na geração de respostas motoras adaptativas a estímulos comportamentalmente relevantes. Como a atividade nos neurônios mesoaccumbens DA está ligada não apenas à locomoção produzida, mas também à autoadministração apoiada por drogas como a anfetamina, é razoável esperar que a reatividade sensibilizada nesses neurônios afete a busca de drogas e a autoadministração de drogas. Tem sido argumentado que a atividade em neurônios mesoaccumbens DA codifica a valência de incentivo de um efeito de drogas (Robinson e Berridge, 1993; Stewart e outros, 1984; Vezina et al., 1999). Se esse fosse o caso, a sensibilização nesses neurônios deveria, de maneira similar, aumentar o incentivo para o uso da droga e os estímulos associados a ela. Muitos relatórios que apoiam esta visão já estabeleceram que a exposição prévia a um número de drogas leva a uma melhor preferência de lugar condicionado (Gaiardi et al., 1991; Lett, 1989; Shippenberg e Heidbreder, 1995) bem como facilitou a aquisição da auto-administração de medicamentos (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1989, 1991; Pierre e Vezina, 1997; Valadez e Schenk, 1994) e, uma vez adquirido o comportamento, aumenta a motivação para obter a droga (Lorrain et al., 2000; Mendrek et al., 1998; Vezina et al., 2002). Como observado com a locomoção sensibilizada e transbordamento NAcc DA, o desenvolvimento desses efeitos na autoadministração de fármacos também requer a ativação de D1 DA e receptores glutamatérgicos na VTA (Pierre e Vezina, 1998; Suto et al., 2002, 2003).

1.2. Sensibilização em humanos

Nos últimos 10-15 anos, foram desenvolvidas técnicas de neuroimagem funcional, tais como tomografia por emissão de pósitrons (PET) que usam ligantes benzamida marcados radioativamente para os receptores D2 / 3 DA e podem ser acoplados à ressonância magnética (MRI). Estes permitiram estudos dos efeitos de drogas abusadas na reatividade DA no prosencéfalo humano que recentemente alcançaram resolução espacial suficiente para permitir a avaliação de diferentes sub-regiões do estriado. Tal como estabelecido em roedores, estes estudos indicam que os níveis extracelulares de DA também estão aumentados no corpo estriado humano (especialmente sub-regiões ventrais) após a administração aguda de várias drogas abusadas, incluindo anfetamina (Volkow et al., 1994, 1997, 1999, 2001; Laruelle e outros, 1995; Breier et al., 1997; Drevets e outros, 2001; Leyton et al., 2002; Martinez e outros, 2003, 2007; Abi-Dargham e outros, 2003; Oswald e outros, 2005; Riccardi e outros, 2006a; Boileau et al., 2006, 2007; Munro e outros, 2006; Casey et al., 2007) e cocaína (Schlaepfer e outros, 1997; Cox et al., 2006). Esses aumentos induzidos por drogas na DA extracelular correlacionam-se com estados de humor positivos e desejo, bem como com a busca de novidades e sensações.

Embora os estudos em humanos sejam compreensivelmente mais complexos do que os realizados em roedores, evidências de que a sensibilização pode ocorrer aos efeitos comportamentais das drogas foram relatadas, embora não sem algumas aparentes inconsistências (para uma revisão crítica da literatura humana, ver Leyton, 2007). Quando foram administradas concentrações suficientemente elevadas de anfetaminas a indivíduos não dependentes de Box 2), observou-se sensibilização para vários efeitos de drogas, incluindo índices de níveis de vigor e energia potencializados, bem como respostas potenciadas de piscar de olhos e elevar o humor (Strakowski et al., 1996, 2001; Strakowski e Sax, 1998; Boileau et al., 2006). Em um estudo (Sax e Strakowski, 1998), a elevação do humor induzida por drogas sensibilizou-se positivamente com o traço de personalidade da busca por novidades. No estudo mais longo, aumentos aumentados de vigor induzidos por anfetaminas foram observados um ano inteiro depois (Boileau et al., 2006). A sensibilização para o quanto os sujeitos gostaram da anfetamina não foi tipicamente observada nestes estudos, uma descoberta consistente com as evidências que sugerem que o NAcc DA está mais ligado à saliência motivacional das drogas e às pistas com as quais estão associadas do que ao prazer derivado do seu consumo. (Stewart e outros, 1984; Stewart, 1992; Blackburn et al., 1992; Robinson e Berridge, 1993; Berridge e Robinson, 1998; Ikemoto e Panksepp, 1999; Leyton, 2008). Curiosamente, a tolerância aos efeitos eufóricos das drogas psicoestimulantes tem sido relatada em usuários dependentes de cocaína, apesar do aumento da busca por drogas (Volkow et al., 1997; Mendelson et al., 1998). Foi também relatado que estes indivíduos não apresentaram respostas subjetivas ou fisiológicas sensibilizadas após administração diária de cocaína 2-4 (Nagoshi et al., 1992; Rothman et al., 1994; Gorelick e Rothman, 1997).

 

Box 2

Desenvolvimento dependente de dose de sensibilização a repetidos d-amfetamina em indivíduos saudáveis

Os estudos que avaliam a sensibilização dos efeitos da DA estriatória dos psicoestimulantes são consideravelmente menores em número, mas seus achados são um tanto consistentes com os resultados comportamentais revisados ​​acima. Quando conduzida em indivíduos que não abusam de drogas, observou-se uma libertação de DA estriatal ventral induzida por anfetaminas significativamente maior duas semanas e novamente um ano após a administração de três doses de droga durante um período de uma semana (Boileau et al., 2006). A extensão da sensibilização DA se correlacionou positivamente com a sensibilização do nível de energia e taxa de piscar dos olhos, bem como o traço de personalidade de busca de novidades. No entanto, quando conduzida em pacientes desintoxicados com história de dependência de cocaína, observou-se menor liberação de DA em vez de mais em resposta a um desafio psicoestimulante (Volkow et al., 1997; Martinez e outros, 2007). É importante ressaltar que essa resposta DA reduzida não pode ser explicada como uma falha do sistema DA em responder, uma vez que esses indivíduos são capazes de exibir aumentos induzidos por estímulos na liberação de DA (relatados seletivamente no estriado dorsal; Volkow et al., 2006; Wong et al., 2006).

Existe uma série de diferenças significativas entre os estudos realizados em indivíduos saudáveis ​​e usuários que abusam de drogas que podem explicar os diferentes resultados relatados. Neste último caso, os indivíduos foram expostos a quantidades substanciais de droga e é possível que, mesmo em pacientes desintoxicados, a intensidade dessa exposição possa interferir com a subsequente expressão de sensibilização. No rato, o transbordamento NAcc DA induzido por medicamento não é observado nos dias seguintes à exposição, mas sim semanas a meses mais tarde (Hamamura et al., 1991; Hurd et al., 1989; Segal e Kuczenski, 1992; Paulson e Robinson, 1995). O período de carência necessário para observar a sensibilização pode ser maior em humanos e mais ainda após a exposição prolongada à droga (ver Dalia e outros, 1998; Vezina et al., 2007). Outra diferença crítica entre os estudos conduzidos em indivíduos saudáveis ​​e usuários de drogas pode envolver os vários estímulos ambientais que cercam o consumo de drogas e aqueles que constituem as condições de teste. Sugestões de pareado por drogas e não pareado por drogas podem influenciar diferentemente a responsividade de DA induzida por drogas nesses dois grupos. Espera-se que a constelação de estímulos proporcionada pelo ambiente de teste de PET, por exemplo, exerça efeitos diferentes em indivíduos que receberam medicamentos apenas em sua presença, em comparação com outros que associaram essas dicas à ausência de drogas. A evidência que suporta esta possibilidade é descrita abaixo.

2.1. Condicionamento Pavloviano Excitatório e Expressão da Sensibilização

Não surpreendentemente, as primeiras tentativas de explicar o controle do estímulo ambiental da expressão de sensibilização propunham que isso se devia simplesmente à soma da droga UCS e à resposta condicionada crescente à CS emparelhada com o fármaco (Hinson e Poulos, 1981; Pert et al., 1990). No rato, um número de respostas condicionadas eliciadas por CS foram demonstradas após o emparelhamento fármaco-CS, incluindo atividade locomotora, estereotipia e comportamento rotacional (Beninger e Hahn, 1983; Vezina e Stewart, 1984; Carey, 1986; Desenhou e Glick, 1987; Hiroi e Branco, 1989; Pert et al., 1990; Stewart e Vezina, 1991; Anagnostaras e Robinson, 1996), bem como transbordo NAcc DA (Fontana et al., 1993; Gratton e sábio, 1994; Di Ciano e outros, 1998; Ito et al., 2000). Da mesma forma, um número de respostas condicionadas elicitadas por CS foram relatadas em humanos, incluindo desejo, bem como euforia aumentada, energia, preferência por drogas, falta de medicamentos, frequência cardíaca e pressão arterial sistólica (Foltin e Haney, 2000; Panlilio et al., 2005; Berger e outros, 1996, Leyton et al., 2005; Boileau et al., 2007). A liberação de DA estriada condicionada induzida por sinalização também foi relatada em humanos (Volkow et al., 2006; Wong et al., 2006; Boileau et al., 2007). No entanto, embora se tenha proposto que os efeitos dos medicamentos condicionados desempenham papéis potencialmente importantes na motivação da busca de drogas em animais e seres humanos (Stewart e outros, 1984; Childress e outros, 1988; Stewart, 2004), a sua contribuição para a sensibilização específica do ambiente é menos clara. Por exemplo, a combinação simples de uma resposta condicionada e a droga UCS nem sempre somam a resposta sensibilizada percebida (Anagnostaras e Robinson, 1996). Além disso, alguns regimes de exposição, como a infusão de anfetaminas no ATV, produzem sensibilização locomotora e DA NAcc, mas não provocam uma resposta incondicionada ou levam ao desenvolvimento de uma resposta condicionada, de modo que a expressão da sensibilização é independente do contexto (Vezina e Stewart, 1990; Perugini e Vezina, 1994; Vezina, 1996; Scott-Railton e outros, 2006). Da mesma forma, experimentos in vitro de fatias estriatais mostrando liberação de DA sensibilizada necessariamente o fazem na ausência de estímulos contextuais (Castaneda e outros, 1988; Robinson e Becker, 1982), tornando necessário considerar explicações alternativas sobre como as sugestões ambientais associadas aos medicamentos regulam a expressão da sensibilização. Esses achados mostram claramente que a sensibilização é um fenômeno não associativo que pode, no entanto, estar sob o controle do estímulo ambiental.

2.2. A facilitação e a inibição condicionada podem regular a expressão da sensibilização

Anagnostaras e Robinson (1996) relataram descobertas convincentes apoiando a ideia de que os estímulos que atuam como facilitadores (também chamados de definidores de ocasiões) podem ser responsáveis ​​pela sensibilização específica do ambiente. As propriedades facilitadoras são concedidas a estímulos sujeitos a contingências que lhes permitem prever com segurança a ocorrência de outro estímulo. Uma vez estabelecidos, esses estímulos podem funcionar como marcadores de ocasião, modulando a força excitatória de outros estímulos. Diferentemente dos excitadores condicionados, os facilitadores não necessariamente provocam respostas condicionadas, mas controlam a capacidade de outros estímulos para fazê-lo (Rescorla, 1985; Holanda, 1992). No caso de sensibilização, Anagnostaras e Robinson (1996) mostram que um complexo de estímulo ambiental que vem predizer a presença de um fármaco também pode adquirir a capacidade de definir a ocasião para a resposta sensibilizada no dia do teste sem a necessidade de provocar uma resposta condicionada excitatória própria. Assim, a resposta sensibilizada foi observada apenas em animais testados na presença do complexo de estímulo facilitador (animais emparelhados em Figura 1). Deve-se notar que os resultados de Anagnostaras e Robinson (1996) indicam que os facilitadores não apenas definem a ocasião para os SCs, mas também podem fazê-lo para os SCAs de drogas (ver Box 1).

Um pouco negligenciado tem sido a possibilidade adicional de que pistas especificamente não emparelhadas com a droga possam vir a agir como inibidores condicionados (Rescorla, 1969; LoLordo e Fairless, 1985) para prevenir a expressão da resposta sensibilizada. Diferentes linhas de evidência apóiam essa possibilidade, proposta por Stewart e Vezina (1988, 1991; Stewart, 1992). Primeiro, o procedimento de condicionamento discriminativo descrito Figura 1 e usado em estudos de condicionamento e sensibilização de drogas é conhecido por estabelecer estímulos explicitamente não pareados com o UCS como inibidores condicionados (Mackintosh, 1974). Segundo, quando usados ​​em um procedimento de soma, os inibidores condicionados reduzem a resposta não apenas aos excitadores condicionados, mas também aos estímulos incondicionados (Rescorla, 1969; Thomas, 1972). Assim, como proposto por Anagnostaras e Robinson (1996) para facilitadores, os inibidores condicionados poderiam, da mesma forma, modular a resposta aos efeitos incondicionados de um medicamento (Stewart, 1992). Terceiro, procedimentos conhecidos por extinguir a inibição condicionada (Lysle e Fowler, 1985; Kasprow e outros, 1987; Hallam et al., 1990; Fowler e outros, 1991) pode desinibir seletivamente a expressão da sensibilização locomotora e NAcc DA por anfetamina para revelar respostas sensibilizadas em animais não pareados (Guillory et al., 2006; Veja também Stewart e Vezina, 1991). Finalmente, Anagnostaras et al. (2002) mostraram que o uso de choque eletroconvulsivo para induzir a amnésia retrógrada desinibida responder seletivamente em ratos não pareados em um teste de sensibilização, sugerindo que estes animais eram normalmente de fato sensibilizados, mas inibidos de expressar resposta reforçada. Além da inibição condicionada da expressão de sensibilização, evidências para a inibição condicionada do desenvolvimento de tolerância ao analgésico (Siegel e outros, 1981), sedativo (Fanselow e alemão, 1982) e hipotérmica (Hinson e Siegel, 1986) efeitos de outras drogas também foram relatados.

Juntos, os achados acima demonstram que a expressão da sensibilização pode estar sob forte controle do estímulo ambiental. Assim, a expressão da resposta sensibilizada pode ser promovida por estímulos que vêm predizer a presença de droga e inibidos por estímulos que vieram sinalizar sua ausência. Além disso, não há razão para suspeitar que tais processos sejam mutuamente exclusivos. Embora certamente consideravelmente mais complexo, espera-se que tais estímulos facilitadores e inibitórios exerçam forte controle sobre a expressão da sensibilização em humanos.

2.3. Implicações para a expressão de sensibilização em humanos

É interessante revisar alguns dos achados relatados em estudos de sensibilização a drogas em humanos, à luz dos achados acima. Embora não seja a única distinção, uma das diferenças mais salientes entre experimentos conduzidos em indivíduos saudáveis ​​e usuários de drogas considera os estímulos que cercam a administração do medicamento durante a exposição e aqueles que constituem condições durante o teste. Na medida em que os estímulos associados ao abuso e consumo de drogas por pessoas que abusam de drogas provavelmente diferem consideravelmente daqueles presentes no momento do teste, a oportunidade de inibição ou falta de facilitação de respostas comportamentais e estriatais sensibilizadas pode interferir com a expressão de sensibilização no teste (por exemplo, Nagoshi et al., 1992; Rothman et al., 1994; Gorelick e Rothman, 1997; Volkow et al., 1997; Mendelson et al., 1998). Por outro lado, quando os indivíduos sem uso prévio de drogas recebem drogas exclusivamente na presença de pistas de teste, as condições para facilitar a resposta comportamental e DA sensibilizada podem promover a expressão de sensibilização no teste (por exemplo, Strakowski et al., 1996, 2001; Strakowski e Sax, 1998; Boileau et al., 2006). Consistente com esta interpretação, quando estímulos relevantes para sujeitos que abusam de drogas foram disponibilizados durante o teste (espelho, lâmina de barbear, palha e pó de cocaína) e os sujeitos foram autorizados a preparar o pó em uma ou duas linhas e ingeri-lo intra-nasalmente sua forma usual, o uso de drogas psicoestimulantes passado correlacionou-se positivamente com resposta DA estriatal (Cox et al., 2006). Experiências similares, nas quais essas pistas não estavam presentes (o desafio do medicamento foi administrado de forma não contingente através de uma cápsula descrita como medicamento; nenhuma parafernália de drogas ou sinais de pareamento de fármacos estavam presentes), o uso prévio de drogas psicoestimulantes previu uma resposta DA menor no estriadoCasey et al., 2007) Curiosamente, um estudo recente relatou que os estímulos relacionados com as drogas que - ao contrário daqueles em Cox et al. (2006) - não levou ao consumo de drogas, não conseguiu induzir liberação aumentada de DA estriatal em indivíduos usuários de drogas (Volkow et al., 2008). Esses achados confirmam novamente a importância dos estímulos ambientais na resposta aos medicamentos, sabendo-se que a retenção de um reforçador esperado diminui a resposta do DA (Schultz et al., 1997).

Esta revisão foi possível graças a doações dos Institutos Nacionais de Saúde (DA09397, PV) e os Institutos Canadenses de Pesquisa em Saúde (MOP-36429 e MOP-64426, ML).

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