Desejo de Drogas: Sensibilização Comportamental e Recaída para o Comportamento de Busca de Drogas (2011)

Publicado on-line antes de ser impresso April 13, 2011, doi: 10.1124 / pr.109.001933 Revisões Farmacológicas junho de 2011 vol. 63 no. 2 348-365

Jeffery D. Steketee e

Peter W. Kalivas

David R. Sibley, EDITOR ASSOCIADO

+ Afiliações de autor

1. Endereço correspondência para:
   Jeff Steketee, Departamento de Farmacologia, Centro de Ciências da Saúde da Universidade do Tennessee, 874 Union Avenue, Memphis, TN 38163. O email: [email protected]

• I. Introdução
• II. Definições
• A. Sensibilização
• B. Recaída / Reintegração
• C. Relações Comportamentais entre Sensibilização e Recaída
• III Neurocircuitos
• A. Neurônios versus Circuitos
• B. Sensibilização
• C. Recaída / Reintegração
• D. Circuitos Neurais Relacionamentos entre Sensibilização e Recaída
• IV. Neuroquímica / Neurofarmacologia
• A. Sensibilização
• 1. Dopamina.
• 2. Receptores de dopamina.
• 3. Glutamato.
• 4. Receptores de Glutamato.
• 5. Resumo.
• B. Reintegração
• 1. Dopamina.
• 2. Glutamato.
• 3. Resumo
• C. Relações Neuroquímicas / Neurofarmacológicas entre Sensibilização e Recaída
• V. O Papel da Sensibilização na Recaída do Comportamento de Busca de Drogas
• VI. Implicações Terapêuticas
• Agradecimentos
• Contribuições de Autoria
• Notas de rodapé
• Referências

Sumário

A exposição repetida a drogas de abuso aumenta a resposta motor-estimulante a essas drogas, um fenômeno denominado sensibilização comportamental. Os animais que se extinguem do treino de auto-administração recaem prontamente para o estímulo medicamentoso, condicionado, ou estímulo de stress. O envolvimento da sensibilização no comportamento de busca reinstitucional de drogas permanece controverso. Esta revisão descreve a sensibilização e restabeleceu a busca de drogas como eventos comportamentais, e os circuitos neurais, neuroquímica e neurofarmacologia subjacentes a ambos os modelos comportamentais serão descritos, comparados e contrastados. Parece que, embora a sensibilização e a reintegração envolvam circuitos sobrepostos e sistemas de neurotransmissores e receptores, o papel da sensibilização na reintegração permanece mal definido. No entanto, argumenta-se que a sensibilização continua a ser um modelo útil para determinar as bases neurais da dependência, e um exemplo é fornecido em que os dados de estudos de sensibilização levaram a potenciais farmacoterapias que foram testadas em modelos animais de recaída e em adictos humanos.

I. Introdução

O abuso de substâncias é um fenômeno crônico e duradouro. Investigações extensas sobre os mecanismos neurais subjacentes da dependência estão em andamento nas últimas décadas da 3. Apesar desses esforços, poucas opções eficazes de tratamento estão disponíveis para tratar a dependência de drogas. Modelos animais de abuso de substcias incluem administrao de fmacos n contingentes (administrados por experimentador) e contingentes (auto-administrados). Até os últimos 1990s, estudos sobre a neuroplasticidade induzida por drogas focaram principalmente no exame dos efeitos de tratamentos com drogas não contingentes repetidas (isto é, sensibilização) em sistemas de dopamina e glutamato (Kalivas e Stewart, 1991; Vanderschuren e Kalivas, 2000). Embora a administração de medicamentos não contingentes tenha fornecido uma riqueza de dados sobre como a exposição repetida a drogas altera a função neuronal, nem sempre é aceito que esses dados prevejam a neuroplasticidade associada à administração contingente de medicamentos. Portanto, estudos recentes se concentraram na autoadministração contingente de medicamentos e, em particular, na reintegração do comportamento de busca de drogas. A escolha deste modelo baseia-se na ideia de que os tratamentos da dependência intervirão para evitar a recaída, que o comportamento de reintegração pretende modelar (Epstein et al., 2006). Tanto os modelos de sensibilização como de reintegração avaliam o impacto da exposição repetida ao fármaco na função neural, sendo a principal diferença a forma como o fármaco é administrado. Assim, a presente revisão irá comparar e contrastar as conseqüências neurais do tratamento medicamentoso em modelos comportamentais contingentes e não contingentes de dependência utilizados para estudar as conseqüências neurais da administração de medicamentos. Em seguida, exploramos questões sobre a permutabilidade e validade de cada modelo com o objetivo de determinar a extensão da validade preditiva que a sensibilização comportamental resultante da administração repetida de drogas não contundentes fornece para a neuroplasticidade subjacente à reintegração da auto-administração contingente de drogas extinta. Além disso, se a sensibilização comportamental é um componente da reintegração do comportamento de busca de drogas também será considerado.

II. Definições

III Neurocircuitos

B. Sensibilização

Ao discutir os circuitos neurais subjacentes à sensibilização, deve-se considerar que a resposta estimulante-motora aumentada possui duas fases distintas: iniciação e expressão. Com base nas injeções intracranianas de anfetamina, determinou-se inicialmente que as ações das drogas na ATV eram responsáveis ​​pelo início da sensibilização, enquanto as ações no núcleo accumbens eram responsáveis ​​pela expressão da sensibilização (Kalivas e Weber, 1988). Estudos de lesão também implicaram o córtex pré-frontal medial (mPFC) no desenvolvimento da sensibilização comportamental. Por exemplo, as lesões de ibotenato do mPFC, que englobam as regiões pré-límbica e infralímbica, interromperam a indução de sensibilização à cocaína e à anfetamina (Wolf et al., 1995; Cador et al., 1999; Li et al., 1999). Além disso, lesões discretas da região pré-límbica do mPFC com a excitotoxina ácido quinolínico também bloquearam a indução de sensibilização induzida por cocaína (Tzschentke e Schmidt, 1998, 2000). No entanto, esses mesmos autores relataram que nem grandes nem discretas lesões de ácido quinolínico mPFC alteraram a indução de sensibilização à anfetamina, sugerindo que existem diferenças entre a sensibilização induzida por cocaína e anfetamina (Tzschentke e Schmidt, 2000).

Além do sistema mesocorticolímbico (isto é, VTA, nucleus accumbens e mPFC), foi sugerido que o ventre pálido, o hipocampo, a amígdala, o tegmento laterodorsal (TLD) ventral e o núcleo paraventricular (PVN) do tálamo desempenham um papel importante. desenvolvimento de sensibilização. Assim, estudos de lesão demonstraram que o LDT e o PVN, mas não o hipocampo, desempenham um papel no desenvolvimento da sensibilização (Wolf et al., 1995; Jovem e Deutch, 1998; Nelson et al., 2007). No entanto, outros experimentos mostraram que a inativação do hipocampo dorsal, mas não do ventral, bloqueou a expressão da sensibilização à anfetamina (Degoulet e outros, 2008). Em contraste com este achado, um estudo recente demonstrou que a sensibilização à anfetamina depende da atividade aumentada dos neurônios do hipocampo ventral que aumenta a atividade dos neurônios da VTA dopamina (Lodge e Grace, 2008). As lesões de ibotenato da amígdala foram relatadas como bloqueadoras ou não têm efeito sobre o desenvolvimento de sensibilização por anfetaminas (Wolf et al., 1995; Cador et al., 1999). Finalmente, estudos com agonistas e antagonistas μ-opioides sugerem que o paládio ventral está envolvido tanto na iniciação quanto na expressão da sensibilização comportamental à morfina (Mickiewicz et al., 2009). Como será discutido mais adiante, é provável que cada uma dessas regiões cerebrais afete o desenvolvimento da sensibilização, influenciando o sistema de dopamina mesocorticolímbica.

O circuito comum para a sensibilização comportamental inclui projeções de dopamina da VTA às projeções do nucleus accumbens e do glutamato do mPFC ao nucleus accumbens (Pierce e Kalivas, 1997a). Além da dopamina, os neurônios GABAérgicos projetam-se da VTA para o nucleus accumbens e mPFC, enquanto os terminais de dopamina localizados no nucleus accumbens também liberam glutamato (Van Bockstaele e Pickel, 1995; Tecuapetla et al., 2010). Além disso, este circuito pode ser ativado por projeções do mPFC para o VTA (Li et al., 1999), provavelmente via LDT (Omelchenko e Sesack, 2005, 2007). Além de conexões diretas, o VTA provavelmente influencia indiretamente o núcleo accumbens e mPFC através de projeções para a amígdala basolateral e PVN (Oades e Halliday, 1987; Kita e Kitai, 1990; Takada et al., 1990; Shinonaga e outros, 1994; Moga et al., 1995). Finalmente, é provável que o hipocampo afete o sistema dopaminérgico mesolímbico via insumos para o VTA (Lodge e Grace, 2008). Assim, como ilustrado em FIG. 1A, o mPFC fornece um estímulo excitatório, direto ou indireto via LDT, ao VTA, que fornece influência dopaminérgica ao núcleo accumbens, direta ou indiretamente através da amígdala basolateral e PVN. Este circuito também pode ser influenciado pela entrada direta do hipocampo para a entrada de VTA e mPFC para o nucleus accumbens. A neuroquímica e neurofarmacologia deste circuito serão discutidas abaixo.

 

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1 Fig. 

Comparação dos neurocircuitos envolvidos nos comportamentos de sensibilização e reintegração. O nucleus accumbens (NAc) serve como saída para circuitos motores. A, no caso de sensibilização, o nucleus accumbens é modulado pela entrada de dopamina da VTA que diretamente inerva esse alvo ou o faz indiretamente através do PVN e da amígdala basolateral (BLA). O nucleus accumbens também recebe entradas diretas de glutamato do mPFC, bem como projeções indiretas via LDT / PPT e VTA. Finalmente, o VTA também recebe entrada de glutamato do hipocampo (Hip). B, o circuito subjacente à reintegração é quase idêntico ao da sensibilização, exceto que o quadril afeta o circuito através do NAc ao invés do VTA.

IV. Neuroquímica / Neurofarmacologia

A. Sensibilização

1. Dopamina.

Estudos iniciais sugerem que a transmissão aumentada de dopamina no sistema mesoacumba sustentava a sensibilização locomotora. Assim, os relatórios demonstraram que a liberação de dopamina evocada por cocaína era aumentada ou inalterada na ATV de animais sensibilizados (Kalivas e Duffy, 1993; Parsons and Justice, 1993). No entanto, a excitabilidade dos neurônios dopaminérgicos é aumentada na ATV em animais com história de exposição repetida a anfetaminas, cocaína ou etanol (Branco e Wang, 1984; Henry et al., 1989; Brodie, 2002). Animais com sensibilidade comportamental à cocaína, anfetamina, nicotina ou morfina (Robinson e outros, 1988; Kalivas e Duffy, 1990; Johnson e Glick, 1993; Parsons and Justice, 1993; Shoaib et al., 1994), mas não etanol (Zapata et al., 2006), apresentam liberação aumentada de dopamina no nucleus accumbens em resposta à exposição ao medicamento. Além do circuito mesoaccumbens, estudos mais recentes focaram no sistema de dopamina mesocortical. A maioria dos estudos foi conduzida com cocaína e mostraram que a administração repetida de cocaína produz alterações dependentes do tempo na transmissão da dopamina mPFC, sendo a retirada precoce associada à diminuição da transmissão de dopamina mediada por cocaína e a retirada prolongada associada à transmissão aumentada de dopamina (Sorg et al., 1997; Chefer et al., 2000; Wu et al., 2003; Williams e Steketee, 2005). A sensibilização induzida por anfetaminas foi associada a nenhuma alteração na transmissão da dopamina mPFC após a retirada curta, mas o teste em retiradas mais longas não foi realizado (Peleg-Raibstein e Feldon, 2008). Em contraste com estes achados, a administração repetida de nicotina aumenta a liberação de dopamina evocada pela nicotina no mPFC 24 h após o tratamento diário (Nisell et al., 1996). Em conjunto, esses dados sugerem que, em geral, a sensibilização comportamental está associada à transmissão aumentada de dopamina no sistema de dopamina mesocorticolímbica. No entanto, deve-se notar que estudos em primatas humanos e não humanos indicam que a liberação mínima ou nenhuma sensibilização da dopamina está ocorrendo em indivíduos dependentes de cocaína ou macacos treinados para auto-administrar cocaína (para revisão, ver Bradberry, 2007). Isto pode destacar uma diferença na dosagem em que tanto humanos quanto modelos de primatas tendem a envolver substancialmente mais ingestão de cocaína do que os experimentos de roedores descritos acima. Além disso, enquanto os estudos com primatas e humanos envolvem o uso contingente de drogas, os estudos com roedores são em grande parte com uso de drogas não contundentes, embora um estudo examinando um desafio com cocaína em ratos treinados para auto-administrar cocaína tenha encontrado liberação de dopamina em paralelo com aumento do comportamento locomotor (Hooks et al., 1994). Em contraste com essas descobertas, voluntários humanos que receberam três injeções não contantes de anfetamina em laboratório demonstraram liberação aumentada de dopamina no nucleus accumbens em resposta a uma injeção de anfetamina, semanas 2 e 1 ano depois, conforme medido pelo decréscimo [¹¹C] ligação de racloprida (Boileau et al., 2006). Além disso, um relatório recente demonstrou que, em usuários humanos não dependentes de cocaína, a administração intranasal de cocaína aumentou a liberação de dopamina no estriado ventral (Cox et al., 2009). Ao contrário de estudos anteriores em humanos e primatas não humanos, a liberação de dopamina evocada por cocaína foi realizada na presença de estímulos associados a drogas (Cox et al., 2009). Vale ressaltar que o grau de liberação de dopamina foi positivamente correlacionado com a história de uso de psicoestimulantes, sugerindo uma resposta aumentada de dopamina com o uso repetido de drogas (Cox et al., 2009).

2. Receptores de dopamina.

Além das alterações na liberação de neurotransmissores, a ligação da dopamina a seus receptores desempenha um papel fundamental na sensibilização comportamental. Por exemplo, a excitabilidade aumentada de neurónios de dopamina de VTA que ocorre com cocaína repetida está associada à diminuição da sensibilidade do autoreceptor de D2 de dopamina (Branco e Wang, 1984; Henry et al., 1989). Além disso, injeções intra-VTA repetidas de baixas doses da eticloprida antagonista da D2, que são presumivelmente seletivas ao autorreceptor, aumentaram as respostas subseqüentes do estimulante à anfetamina (Tanabe et al., 2004). O bloqueio dos receptores dopaminérgicos D1 na VTA durante a fase de iniciação impede o desenvolvimento de anfetaminas, mas não a sensibilização da cocaína (Stewart e Vezina, 1989; Vezina, 1996; Steketee, 1998). Além disso, injeções repetidas de 2,3,4,5-tetra-hidro-7,8-di-hidroxi-1-fenil-1H-3-benzazepina (SKF38393), um agonista do receptor D1, na sensibilização induzida por VTA à cocaína (Pierce e outros, 1996b). Em conjunto, esses dados sugerem que a inibição reduzida dos neurotransmissores de dopamina no VTA permite a estimulação aumentada da dopamina dos receptores D1 nessa região, que é capaz de aumentar a liberação de glutamato e, assim, ativar ainda mais os neurônios de projeção de dopamina (Kalivas e Duffy, 1995; Lobo e Xue, 1998).

No núcleo accumbens, a cocaína repetida mostrou aumentar a sensibilidade do receptor de D1 da dopamina (Henry e White, 1991). Além disso, injeções de (±) -6-cloro-7,8-di-hidroxi-3-alil-1-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1H-benzazepina (SKF82958), um agonista do receptor dopaminérgico D1, no núcleo accumbens em combinação com cocaína sistêmica, aumentou o desenvolvimento da sensibilização à cocaína (De Vries e outros, 1998a). Estudos anteriores demonstraram que as injeções de (±) -6-cloro-7,8-di-hidroxi-1-fenil-2,3,4,5-tetra-hidro-1HO bromidrato de -3-benzazepina (SKF81297) ou SKF38393 no mPFC bloqueou a express� de sensibiliza�o de coca�a ou anfetamina (Sorg et al., 2001; Moro et al., 2007), enquanto outros estudos não encontraram um efeito (Beyer e Steketee, 2002). A capacidade do quinpirol intra-mPFC, um agonista D2, para inibir a actividade motora induzida pela cocaína foi reduzida em animais sensibilizados, enquanto que injecções repetidas do sulfureto antagonista D2 na sensibilização induzida por mPFC à cocaína (Beyer e Steketee, 2002; Steketee e Walsh, 2005). Embora o papel dos receptores dPamine dopamina D1 na sensibilização ainda não tenha sido esclarecido, os dados acima sugerem que a função do receptor D2 da dopamina no mPFC é reduzida, o que é apoiado por outros estudos (Bowers et al., 2004).

3. Glutamato.

Os relatórios iniciais demonstraram que em animais sensibilizados por anfetaminas ou cocaína, os neurónios de dopamina na VTA eram mais responsivos ao glutamato, o que envolvia uma maior sensibilidade aos receptores de α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazole-propionato (AMPA) (White et al., 1995b; Zhang et al., 1997). Estudos de microdiálise revelaram que a administração a curto prazo de anfetaminas produz um aumento retardado dos níveis de glutamato na VTA que não é aumentada pela exposição repetida, enquanto que a cocaína aumenta os níveis de glutamato apenas na VTA de animais sensibilizados (Kalivas e Duffy, 1998; Lobo e Xue, 1998). As lesões de Ibotenato do mPFC impedem que as anfetaminas aumentem os níveis de glutamato de VTA (Lobo e Xue, 1999). Além disso, injeções repetidas do inibidor de captação de glutamato l-trans-pyrollidine-2,4-ácido dicarboxílico na VTA induziu sensibilização comportamental à anfetamina, efeito bloqueado pela NAntagonista do receptor de metilo-d-aspartato (NMDA) 3- (ácido 2-carboxi-piperazina-4-il) -propil-1-fosfónico (Aked et al., 2005). Assim, repetidos aumentos nos níveis de glutamato na VTA parecem ser capazes de induzir uma resposta comportamental sensibilizada à anfetamina ou cocaína. Esses resultados são consistentes com os achados de que injeções repetidas de anfetamina ou morfina no VTA também induzem sensibilização (Vezina et al., 1987; Kalivas e Weber, 1988).

Estudos eletrofisiológicos recentes demonstraram que a exposição única ou repetida não contingente a drogas de abuso, incluindo cocaína, anfetamina, etanol, morfina e nicotina, induz uma potenciação de longo prazo induzida pelo receptor APMA dependente de receptor de NMDA (LTP) de neurônios de dopamina VTA (Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003; Borgland et al., 2004). Esta LTP, que é dependente da ativação de receptores dopaminérgicos D1, é de curta duração após a administração de cocaína não contingente, mas dura pelo menos 3 meses após a autoadministração contingente de cocaína (Saal et al., 2003; Schilström et al., 2006; Chen et al., 2008). Estudos adicionais mostraram que a LTP induzida por cocaína na VTA resulta da inserção de receptores de AMPA sem a subunidade GluR2, que confere aumento de Ca²⁺ permeabilidade a estes receptores (Bellone e Lüscher, 2005; Mameli et al., 2007; Argilli et al., 2008). Estresse, que é conhecido por sensibilizar com drogas de abuso (Kalivas e Stewart, 1991), também induz LTP em neurônios de dopamina VTA (Saal et al., 2003). Fator liberador de corticotropina (CRF), que é liberado na VTA em resposta ao estresse (Wang et al., 2005), potencia a transmissão mediada pelo receptor NMDA, e esta potenciação é aumentada em ratinhos com uma história de exposição repetida à cocaína (Hahn et al., 2009). Vale ressaltar que o CRF potencializa a transmissão do receptor de AMPA em animais repetidamente expostos à cocaína, mas não a animais sem uso de cocaína (Hahn et al., 2009). Postula-se que a resposta aumentada dos receptores de AMPA ao CRF produz uma transmissão aumentada de dopamina no sistema de dopamina mesocorticolímbica (Ungless et al., 2010). Finalmente, a modulação excitatória de neurônios de dopamina VTA pode ser reforçada pela atenuação induzida pelo CRF da modulação inibitória produzida pelos receptores de dopamina D2 e GABA-B (Beckstead e outros, 2009). Em conjunto, esses dados fornecem uma base fisiológica para a transmissão de dopamina mesocorticolímbica aprimorada associada à expressão de sensibilização comportamental para drogas de abuso e estresse.

Ao contrário da VTA, a cocaína repetida diminui, em vez de aumentar, a resposta neuronal ao glutamato no núcleo accumbens (White et al., 1995a). A sensibilização comportamental à cocaína está associada à redução dos níveis basais de glutamato no nucleus accumbens, enquanto que as injeções de desafio de cocaína ou anfetamina produzem aumento da liberação de glutamato nessa região (Pierce e outros, 1996a; Reid e Berger, 1996; Baker et al., 2002; Kim et al., 2005). Vale ressaltar que um relato demonstrou que o aumento induzido pela cocaína na liberação de glutamato no núcleo accumbens ocorreu apenas em animais que desenvolveram sensibilização (Pierce e outros, 1996a). Além disso, a restauração dos níveis basais de glutamato N-acetilcisteína impediu a expressão de sensibilização comportamental (Madayag et al., 2007). Assim, os níveis basais reduzidos de glutamato observados em animais sensibilizados parecem permitir a liberação aumentada de glutamato em resposta ao desafio com drogas e, portanto, a expressão da sensibilização (Xi et al., 2002). Estudos adicionais demonstraram que os animais retirados da cocaína repetida exibem uma relação aumentada de receptores AMPA / NMDA no nucleus accumbens, o que é indicativo de LTP (Kourrich et al., 2007). Vale ressaltar que, após o desafio com cocaína para testar a expressão de sensibilização, os animais exibem uma diminuição na relação do receptor AMPA / NMDA 24 h mais tarde, sugerindo um estado de neurônios accumbens do núcleo semelhante à depressão a longo prazo (Thomas et al., 2001; Kourrich et al., 2007). Em conjunto, esses dados sugerem a possibilidade de que níveis basais reduzidos de glutamato produzam um estado compensatório de LTP que é revertido pela liberação aumentada de glutamato que ocorre em resposta à cocaína (Thomas et al., 2008).

Como o VTA, os neurônios no mPFC mostram uma resposta aumentada ao glutamato após exposição repetida à anfetamina (Peterson e outros, 2000). Além disso, K⁺O efluxo de glutamato estimulado no mPFC foi aumentado em animais após exposição repetida à metanfetamina (Stephans e Yamamoto, 1995). Mostrou-se que a cocaína repetida produz aumentos dependentes do tempo no excesso de glutamato mPFC mediado por cocaína, sendo as retiradas curtas (mas não longas) da exposição repetida à cocaína associadas a aumentos induzidos pela cocaína nas concentrações de glutamato extracelular no mPFC (Williams e Steketee, 2004). Vale ressaltar que, como visto anteriormente no nucleus accumbens (Pierce e outros, 1996a), a cocaína só aumentou os níveis de glutamato nos níveis de mPFC em animais que expressaram sensibilização comportamental à cocaína (Williams e Steketee, 2004). Estes dados contrastam com os de um estudo anterior, em que uma injeção de desafio de cocaína não conseguiu afetar os níveis de glutamato mPFC em animais sensibilizados (Hotsenpiller e Wolf, 2002). Finalmente, estudos fisiológicos demonstram que exposições repetidas à cocaína induzem a LTP no mPFC que é dependente dos receptores D1 da dopamina e resulta de uma redução na inibição dos neurônios piramidais mediada pelo receptor GABA-A (Huang et al., 2007a). Em geral, os dados apóiam a idéia de que a transmissão aprimorada de glutamato no mPFC está associada à sensibilização comportamental.

4. Receptores de Glutamato.

Como mencionado acima, a excitabilidade aumentada induzida pelo glutamato de neurónios de dopamina VTA observada em animais com sensibilidade comportamental envolve receptores de AMPA (Zhang et al., 1997). Em apoio a isto, injeções repetidas de AMPA na sensibilização por cocaína induzida por VTA (Dunn e outros, 2005), enquanto injeções de AMPA intra-VTA em animais sensibilizados aumentaram a liberação de dopamina e glutamato no nucleus accumbens e liberação de glutamato na VTA (Giorgetti et al., 2001). Estudos sobre os efeitos da exposição repetida ao fármaco na expressão das subunidades do receptor AMPA no VTA foram misturados com níveis aumentados de GluR1 ou nenhuma alteração nos GluRs (Fitzgerald e outros, 1996; Churchill e outros, 1999; Bardo et al., 2001; Lu et al., 2002). Por outro lado, estudos mais recentes mostraram que a cocaína repetida promove a inserção aumentada de receptores de AMPA sem GluR2 em neurônios de VTA dopamina, levando à relação aumentada de receptores de AMPA / NMDA associada a LTP (Bellone e Lüscher, 2005; Mameli et al., 2007; Argilli et al., 2008). No que diz respeito aos receptores NMDA, a co-administração do antagonista competitivo do receptor NMDA 3- (2-carboxi-piperazin-4-il) -propil-1-fosfônico na VTA com cocaína sistêmica ou VTA anfetamina previne o desenvolvimento de sensibilização comportamental (Kalivas e Alesdatter, 1993; Cador et al., 1999). A injeção sistêmica de antagonistas NMDA seletivos para receptores NMDA contendo subunidades NR2 também previne o desenvolvimento de sensibilização à cocaína, bem como o aumento induzido por cocaína nas razões de receptores AMPA / NMDA observados na VTA (Schumann e outros, 2009). Além disso, a sensibilização à cocaína ou à morfina está associada ao aumento da expressão das subunidades NMDA NR1 (Fitzgerald e outros, 1996; Churchill e outros, 1999). Finalmente, a injeção de um antagonista do receptor de glutamato metabotrópico não seletivo (mGluR) no VTA previne a sensibilização por anfetamina, enquanto a administração repetida de um agonista de mGluR não seletivo induz a sensibilização à cocaína (Kim e Vezina, 1998; Dunn e outros, 2005).

Injeções de AMPA no nucleus accumbens produziram maior atividade motora em animais sensibilizados com cocaína em comparação com controles, enquanto que a injeção do antagonista de AMPA 2,3-dihidroxi-6-nitro-7-sulfamoil-benzo {f} quinoxalina-2,3-diona bloqueou o desenvolvimento de sensibilização da cocaína (Pierce e outros, 1996a; Ghasemzadeh e outros, 2003). Administração intra-accumbens de 2 - [(1S,2S) -2-carboxiciclopropil] -3- (9H-xanteno-9-il) -d-alanina (LY341495), um antagonista do grupo mGluR II, induz hiperactividade em ratos sensibilizados por anfetaminas, mas n� em ratos de controlo (Chi et al., 2006). A exposição repetida à cocaína, seguida de retirada, aumenta os níveis de expressão da superfície do receptor GluR1 e AMPA no nucleus accumbens após a retirada prolongada, enquanto a anfetamina repetida não tem efeito sobre a expressão da superfície do receptor AMPA (Churchill e outros, 1999; Boudreau e lobo, 2005; Boudreau et al., 2007; Boudreau et al., 2009; Ghasemzadeh et al., 2009b; Nelson et al., 2009; Schumann e Yaka, 2009). Por outro lado, subunidades do receptor NMDA foram relatadas como aumentadas ou diminuídas em animais sensibilizados, e a expressão da superfície é inalterada (Yamaguchi e outros, 2002; Nelson et al., 2009; Schumann e Yaka, 2009). É digno de nota que a depressão de longo prazo induzida por uma injeção de desafio de cocaína em animais sensibilizados que foi discutida na seção IV.A.3 é paralela a uma diminuição na expressão de superfície de receptores de AMPA no nucleus accumbens (Thomas et al., 2001; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007), que reverte para a expressão aumentada da superfície induzida pela cocaína após a retirada (Ferrario et al., 2010). Em conjunto, esses dados sugerem que a sensibilização comportamental está associada à transmissão aumentada de glutamato através dos receptores AMPA no nucleus accumbens, que pode ser reduzida pelos mGluRs do grupo II. Em apoio a este último ponto, foi relatado que a administração repetida de cocaína diminui a função e expressão do mGluR do grupo II no nucleus accumbens, o que permite o aumento da liberação de glutamato nesta região (Xi et al., 2002; Ghasemzadeh et al., 2009b). Além disso, a administração sistêmica de (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabiciclo [3.1.0] hexano-ácido 4,6-dicarboxílico (LY379268), um agonista do grupo II mGluR, previne o transbordamento do glutamato do núcleo accumbens aumentado observado em resposta a um desafio com anfetamina em animais sensibilizados por anfetaminas, bem como a auto-administração aumentada de cocaína observada nestes animais (Kim et al., 2005).

Estudos do envolvimento de receptores de glutamato mPFC revelaram que a capacidade do agonista mGluR do grupo II (2R,4R) -4-aminopirrolidina-2,4-dicarboxilato no bloqueio, a expressão da sensibilização comportamental quando injetada nesta região é reduzida após retirada prolongada da cocaína (Xie e Steketee, 2009a). Além disso, infusões de LY341495, um antagonista do grupo II mGluR, aumentaram a transmissão de glutamato mesocorticolímbico em ratos controle mas não sensibilizados por cocaína, sugerindo que a administração repetida de cocaína reduz a inibição tônica da transmissão de glutamato (Xie e Steketee, 2009b). Em apoio a isto, a administração repetida de cocaína desacopla os mGluRs do grupo II de suas proteínas G no mPFC (Xi et al., 2002; Bowers et al., 2004). Além disso, a cocaína repetida reduziu a depressão de longo prazo mediada por mGluR do grupo II no mPFC (Huang et al., 2007b). Em conjunto, esses dados sugerem que a sensibilização a longo prazo à cocaína está associada a uma redução na função mGluR do grupo II de mPFC. Finalmente, a retirada a longo prazo da cocaína repetida está associada ao aumento da fosforilação das subunidades GluR1 e à maior localização sináptica dos receptores AMPA e NMDA (Zhang et al., 2007; Ghasemzadeh et al., 2009a). Juntas, estas alterações nos receptores metabotrópicos e ionotrópicos seriam esperadas, aumentando a excitabilidade dos neurónios de projecção de mPFC.

O envolvimento do glutamato em outras regiões do cérebro que formam o circuito de sensibilização recebeu atenção limitada. A sensibilização à morfina está associada à diminuição da expressão de GluR2 na amígdala e no hipocampo dorsal, sem alterações nos níveis de GluR1 no hipocampo (Grignaschi et al., 2004; Sepehrizadeh et al., 2008). Isso poderia levar a níveis aumentados de receptores de AMPA permeáveis ​​ao cálcio, considerados subjacentes à plasticidade sináptica. A injecção de AMPA no LDT aumenta o glutamato na VTA, que é aumentada em animais sensibilizados por anfetaminas (Nelson et al., 2007). Assim, o glutamato, em vários níveis do circuito neural descrito na seção III, parece estar envolvido no desenvolvimento da sensibilização.

5. Resumo.

Como mostrado em FIG. 2B e resumido em tabela 1, a exposição repetida a drogas de abuso produz aumentos transitórios na liberação de dopamina somatodendrítica na VTA (Kalivas e Duffy, 1993) como resultado da diminuição da sensibilidade do autorreceptor (Branco e Wang, 1984; Henry et al., 1989), que pode atuar sobre receptores D1 para aumentar a liberação de glutamato de neurônios que projetam mPFC e para induzir LTP em neurônios dopaminérgicos (Kalivas e Duffy, 1995; Ungless et al., 2001; Saal et al., 2003). O aumento do glutamato liberado pode então atuar nos receptores AMPA para promover a liberação de dopamina no nucleus accumbens (Karreman e outros, 1996; Ungless et al., 2010). A liberação prolongada e aprimorada da dopamina nucleus accumbens ocorre como resultado da plasticidade sináptica no nível do nucleus accumbens, em particular via um aumento na atividade da proteína quinase II dependente de cálcio / calmodulina (Pierce e Kalivas, 1997b). A liberação aumentada de dopamina no nucleus accumbens pode atuar nos receptores D1 para promover a sensibilização comportamental (Giorgetti et al., 2001). As projeções do mPFC para o VTA são diretas ou indiretas via entradas de glutamato do LDT (Omelchenko e Sesack, 2005, 2007; Nelson et al., 2007). Além disso, dentro do mPFC, a função do receptor mGluR do D2 e do grupo II é reduzida (Beyer e Steketee, 2002; Bowers et al., 2004), permitindo maior excitabilidade dos neurônios de projeção. No nucleus accumbens, os níveis basais de glutamato são reduzidos, atenuando, assim, a regulação de liberação do autorreceptor que promove a liberação aumentada de glutamato induzida por drogas a partir de neurônios mPFC em animais sensibilizados (Pierce e outros, 1998; Baker et al., 2002; Xi et al., 2002). Acredita-se que os níveis reduzidos de glutamato basal aumentam a função do receptor AMPA (Boudreau e lobo, 2005; Boudreau et al., 2007; Kourrich et al., 2007). O aumento da liberação de glutamato no nucleus accumbens pode atuar nesses receptores de AMPA aprimorados para também promover a sensibilização comportamental (Pierce e outros, 1996a; Ghasemzadeh e outros, 2003). Finalmente, estudos que indicam a possibilidade de que a cocaína repetida produza um aumento nos receptores de AMPA permeáveis ​​ao cálcio no hipocampo e na amígdala sugerem que a neurotransmissão dentro do circuito mesocorticolímbico pode ser reforçada pela entrada de glutamato na VTA e no núcleo accumbens do hipocampo e da amígdala, respectivamente (Shinonaga e outros, 1994; Lodge e Grace, 2008; Sepehrizadeh et al., 2008).

 

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2 Fig. 

A, a neuroquímica e a neurofarmacologia dos circuitos de sensibilização e reintegração comparados com os circuitos normais. B, a sensibilização está associada à transmissão aumentada de dopamina da VTA para o nucleus accumbens que resulta da redução da função autoreceptora D2 e da função do receptor AMPA (A). A transmissão aumentada de glutamato do mPFC para o nucleus accumbens e VTA também é vista em animais sensibilizados e pensa-se que resulta em parte da modulação inibitória reduzida produzida pelos receptores D2 e mGluRs do grupo II (mG2 / 3). Além disso, a função reduzida do antiportador de cistina / glutamato (X) produz níveis basais mais baixos de glutamato no nucleus accumbens que leva ao aumento da função do receptor de AMPA nesta região. Finalmente, níveis basais reduzidos de glutamato produziriam ativação reduzida de mGluRs inibitórios do grupo II no nucleus accumbens, o que permitiria aumento na liberação evocada de glutamato nesta região (não ilustrado). Assim como a sensibilização (C), a reintegração também está associada à redução dos níveis de glutamato basal no nucleus accumbens e à função aumentada do receptor de AMPA nessa região, juntamente com a liberação aumentada de glutamato evocado por drogas. Se outras alterações induzidas por drogas observadas na sensibilização também são aparentes durante a reintegração, não é conhecido.

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TABELA 1 

Resumo das alterações induzidas por medicamentos associadas à sensibilização e reintegração comportamental

Veja o texto para citações relevantes.

V. O Papel da Sensibilização na Recaída do Comportamento de Busca de Drogas

Os neurocircuitos que fundamentam a sensibilização comportamental e a recaída para o comportamento de procura de drogas são semelhantes, assim como os mecanismos neuroquímicos e neurofarmacológicos. No entanto, estudos têm sido menos convincentes de que a sensibilização comportamental desempenha um papel na reintegração. Assim, drogas que podem restabelecer a busca de drogas em animais extinguidos da autoadministração de cocaína mostraram também produzir uma resposta comportamental sensibilizada nesses mesmos animais, ao passo que drogas que não induzem a reintegração não produzem sensibilização (De Vries e outros, 1998b, 2002). Outros estudos compararam o impacto no restabelecimento da auto-administração de medicamentos de acesso rápido versus acesso de longa duração com resultados mistos (Ferrario et al., 2005; Ahmed e Cador, 2006; Knackstedt e Kalivas, 2007; Lenoir e Ahmed, 2007). Assim, animais de acesso longo aumentam a ingestão de cocaína e exibem uma resposta de reintegração mais robusta em comparação com animais de acesso curto, mas as diferenças na sensibilização comportamental nem sempre são aparentes. É possível que a falta de diferença na sensibilização comportamental possa resultar de um efeito teto. Assim, o uso de um regime de treinamento que minimize a quantidade de exposição à droga antes do teste para sensibilização ou reintegração presumivelmente permitiria determinar se a sensibilização desempenha um papel na reintegração. A esse respeito, um estudo anterior demonstrou que a anfetamina administrada por experimentador anterior, que produzia sensibilização comportamental, aumentava não apenas os efeitos de reforço da cocaína, mas também a reintegração induzida pela administração intra-accumbens de AMPA (Suto et al., 2004). Neste mesmo estudo, foi demonstrado que com a retirada prolongada das diferenças de auto-administração de cocaína entre animais pré-sensibilizados com anfetaminas e controles não eram mais aparentes. Em conjunto, esses dados sugerem que indivíduos pré-sensibilizados [tal pré-sensibilização pode ocorrer como resultado da genética ou exposição a estressores ambientais (Altman et al., 1996ou com uma história limitada de uso de drogas] seria mais vulnerável a recaída para a busca de drogas. Assim, é provável que a sensibilização desempenhe um papel na reintegração nos estágios iniciais do abuso de substâncias. Com a exposição mais prolongada ao medicamento, independentemente de ser utilizado o paradigma de acesso curto ou longo, outros fatores, como os estímulos interoceptivos da cocaína se tornando estímulos discriminativos, poderiam facilitar o restabelecimento do comportamento acima e além daquele produzido pela sensibilização (Keiflin et al., 2008).

VI. Implicações Terapêuticas

A presente revisão discute os esforços de pesquisa que revelaram um neurocircuito que parece estar subjacente à sensibilização comportamental e à reintegração do comportamento de busca de drogas, pelo menos em modelos de roedores. Além disso, dados de imagem recentemente revisados ​​em estudos em humanos, embora limitados, estão amplamente de acordo com a pesquisa em animais (Koob e Volkow, 2010). Assim, a fissura induzida por metilfenidato, que ocorre em usuários abusivos de cocaína na presença de pistas, ativa as regiões corticais pré-frontais, incluindo os córtices pré-frontal orbitais e mediais (Volkow et al., 2005). Além disso, a pesquisa de imagens demonstrou que as pistas ativam tanto o hipocampo quanto a amígdala em usuários experientes de drogas (Grant et al., 1996; Childress e outros, 1999; Kilts et al., 2001; Volkow et al., 2004). Dada a importância das alterações dos sistemas de glutamato nos comportamentos de sensibilização e reintegração (ver acima), uma exploração mais aprofundada dos neurocircuitos subjacentes à recaída em toxicodependentes humanos aguarda o desenvolvimento de ligandos apropriados para os sistemas de glutamato (Koob e Volkow, 2010).

Embora os estudos comportamentais não tenham estabelecido firmemente um papel para a sensibilização na recaída do comportamento de busca de drogas, os experimentos demonstraram uma notável sobreposição nos neurocircuitos. Assim, proporcionando um rendimento experimental mais eficiente, a sensibilização poderia servir como um modelo útil para determinar os mecanismos pelos quais a exposição repetida ao fármaco altera a função cerebral para melhorar as respostas comportamentais às drogas de abuso. Resultados positivos para esses estudos seriam então confirmados em estudos de reintegração mais demorados e tecnicamente desafiadores. Como exemplo, estudos de sensibilização revelaram um déficit nos níveis basais de glutamato no nucleus accumbens que foi confirmado em animais com histórico de autoadministração de cocaína. Isto levou a experimentos demonstrando que a restauração dos níveis basais de glutamato no nucleus accumbens poderia reduzir a recaída para o comportamento de busca de drogas em modelos animais e humanos (Baker et al., 2003; Mardikian et al., 2007; Zhou e Kalivas, 2008; Knackstedt et al., 2009, 2010; Sari et al., 2009). Este tipo de progressão de estudos com sensibilização comportamental para validação usando modelos de busca reinstaurada de drogas e ensaios clínicos é especialmente útil para considerar possíveis alvos farmacoterapêuticos identificados a partir de telas genômicas e proteômicas, que não fornecem evidência a priori para o envolvimento de uma mudança induzida por drogas na dependência.

Agradecimentos

Este trabalho foi apoiado pelo National Institutes of Health National Institute of Drug Abuse [Grant DA023215] (para JDS) [Subsídios DA015369, DA012513, DA003906] (para PWK).

Contribuições de Autoria

Escreveu ou contribuiu para a redação do manuscrito: Steketee e Kalivas.

Notas de rodapé

• Este artigo está disponível online em http://pharmrev.aspetjournals.org.

  doi: 10.1124 / pr.109.001933.

• ↵Abreviações 1:

  • AMPA
  • α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato
  • CNQX
  • 6-ciano-7-nitroquinoxalina-2,3-diona
  • CPP
  • preferência local condicionado
  • CRF
  • fator liberador de corticotropina
  • GluR
  • receptor de glutamato
  • JNJ16259685
  • (3,4-dihydro-2H-pyrano [2,3-b] quinolin-7-il) - (cis-4-metoxiciclo-hexil) -metanona
  • LDT
  • tegmento laterodorsal
  • LTP
  • Potencialização a longo prazo
  • LY341495
  • 2 - [(1S,2S) -2-carboxiciclopropil] -3- (9H-xanteno-9-il) -d-alanina
  • LY379268
  • (1R,4R,5S,6R) -4-amino-2-oxabiciclo [3.1.0] hexano-ácido 4,6-dicarboxílico
  • mGluR
  • receptor de glutamato metabotrópico
  • mPFC
  • córtex pré-frontal medial
  • NMDA
  • N-metil-d-aspartato
  • PPT
  • tegmento pedunculopontino
  • PVN
  • núcleo paraventricular
  • SCH23390
  • (R)-(+)-7-chloro-8-hydroxy-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepina
  • SKF 81297
  • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-Bromidrato de -3-benzazepina
  • SKF38393
  • 2,3,4,5-tetra-hidro-7,8-di-hidroxi-1-fenil-1H-3-benzazepina
  • SKF82958
  • (±)-6-chloro-7,8-dihydroxy-3-allyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-benzazepina
  • VTA
  • área tegmental ventral.

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