Facilitação do comportamento sexual e aumento do efluxo de dopamina no núcleo accumbens de ratos machos após sensibilização comportamental induzida por D-anfetamina (1999)

NOTA - contém vários gráficos.

J Neurosci. 1999 Jan 1;19(1):456-63.

Fiorino DF1, Phillips AG.

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Sumário

A sensibilização comportamental causada pela administração repetida e intermitente de psicoestimulantes, como cocaína e D-anfetamina, é acompanhada por função aprimorada no circuito límbico-motor que está envolvido na geração de comportamento motivado. O presente estudo de microdiálise investigou o efeito da sensibilização induzida por D-anfetamina no efluxo de dopamina (DA) no núcleo accumbens (NAC) de ratos machos durante o comportamento sexual. Ratos machos receberam uma injeção de D-anfetamina (1.5 mg / kg, ip) ou solução salina em dias alternados para um total de 10 injeções. Três semanas após a interrupção do tratamento com drogas, os ratos foram testados quanto ao comportamento sexual durante um teste em que foi realizada a microdiálise. Houve um efluxo aumentado de DA no NAC de ratos sensibilizados com D-anfetamina em comparação com ratos de controle não sensibilizados quando uma fêmea receptiva estava presente atrás de uma tela (35 vs 17%). Ratos sensibilizados exibiram comportamento sexual facilitado quando a tela foi removida, conforme indicado por uma latência significativamente menor para montar e um aumento geral na quantidade de comportamento copulador. Embora tenha havido um aumento significativo nas concentrações de NAC DA desde a linha de base em ratos sensibilizados e não sensibilizados durante a cópula, houve um aumento maior no efluxo de DA no NAC de ratos sensibilizados durante os primeiros 10 minutos de amostra copulatória (60 vs 37%). Estes resultados demonstram que a sensibilização comportamental causada pela administração repetida de psicoestimulantes pode "fazer a sensibilização cruzada" para um comportamento natural, como sexo, e que o aumento da liberação de NAC DA pode contribuir para a facilitação dos aspectos apetitivos e consumatórios desse comportamento.

A exposição prévia a psicoestimulantes, como a d-anfetamina, pode resultar em uma resposta comportamental melhorada à droga, um fenômeno conhecido como sensibilização comportamental. O desenvolvimento e a expressão da sensibilização comportamental coincidem com as mudanças funcionais nos circuitos motor-límbico (Robinson e Berridge, 1993; Self e Nestler, 1995; Pierce e Kalivas, 1997). Este circuito desempenha um papel integral na expressão de comportamentos motivados ou orientados para a recompensa (Phillips e outros, 1991; Kalivas e outros, 1993; Robbins e Everitt, 1996). Há uma hipótese de que os mesmos mecanismos neurais que medeiam a resposta a drogas aditivas, comportamento sexual e comportamento alimentar, sejam funcionalmente relacionados (Robinson e Berridge, 1993; Pierce e Kalivas, 1997).

Embora a expressão de sensibilização comportamental para psicoestimulantes pareça ser o resultado de mudanças complexas que envolvem numerosos neurotransmissores e núcleos, muitos estudos relataram um aumento da função dentro do sistema de dopamina mesolímbica (DA) (Robinson e Berridge, 1993; Self e Nestler, 1995; Pierce e Kalivas, 1997). De fato, a liberação aumentada de DA no nucleus accumbens (NAC), uma área terminal de neurônios dopaminérgicos mesolímbicos, é um dos achados mais consistentes associados à expressão de longo prazo de sensibilização comportamental (Robinson e Becker, 1986; Paulson e Robinson, 1995; Pierce e Kalivas, 1997; mas veja Kuczenski e outros, 1997).

O DA mesolímbico desempenha um papel importante como um modulador de processos complexos de recompensa que organizam comportamentos motivados, como beber, alimentar e sexo, pela avaliação de estímulos ambientais salientes (Blackburn et al., 1992; Kalivas e outros, 1993; Kiyatkin, 1995; Salamone, 1996). A teoria do incentivo à sensibilização da toxicodependência propõe que a administração repetida de drogas de abuso torna esta via hipersensível e, ao fazê-lo, aumenta a sua função de atribuir saliência de incentivo a estímulos associados à recompensa (Robinson e Berridge, 1993). Recentemente, demonstramos que a sensibilização comportamental aos psicoestimulantes também pode aumentar as propriedades de incentivo de uma recompensa natural (Fiorino e Phillips, 1995).

Está bem estabelecido que as propriedades de incentivo de uma mulher sexualmente receptiva são críticas para o comportamento sexual em ratos machos inexperientes (Praia, 1941; Madlafousek e Hlinak, 1983). A dopamina mesolímbica é conhecida por desempenhar um importante papel facilitatório na cópula (Everitt, 1990; Pfaus e Phillips, 1991; Mas, 1995; Melis e Argiolas, 1995), e vários estudos de microdiálise relataram aumento do efluxo de NAC DA associado a componentes apetitivos / motivacionais e consumatórios do comportamento sexual em ratos machos (Damsma et al., 1992;Wenkstern e outros, 1993; Mas, 1995; Fiorino e outros, 1997a). Em nosso estudo inicial, a exposição prévia à d-anfetamina facilitou o comportamento sexual em ratos machos sexualmente inexperientes (Fiorino e Phillips, 1995). Dada a hipótese de que essa facilitação do comportamento sexual é mediada pela liberação aumentada de NAC DA, o presente estudo usou microdiálise para determinar se o aumento na concentração de NAC DA extracelular é aumentado durante o comportamento sexual em ratos machos sexualmente inexperientes, sensibilizados à anfetamina. Subsequentemente, foi dado um desafio com d-anfetamina para fornecer confirmação independente de que o efluxo de NAC DA aumentado é evidente em ratos sensibilizados com d-anfetamina.

MATERIAIS E MÉTODOS

Os seguintes experimentos foram conduzidos de acordo com os padrões do Canadian Council on Animal Care.

Assuntos. Ratos Sprague Dawley machos (225-250 gm) foram obtidos do Centro de Cuidados de Animais da Universidade da Colúmbia Britânica e alojados individualmente em gaiolas de plástico. A sala da colônia foi mantida em um ciclo de luz / escuridão invertida (apagou 7 AM para 7 PM). Ratos Long-Evans fêmeas (Charles River Canadá, St. Constant, Quebec, Canadá) foram alojados em uma sala de colônia separada no mesmo ciclo de luz / escuridão invertida. A temperatura ambiente foi de ∼20 ° C e os ratos ad libitum acesso a comida e água. Os testes ocorreram durante o terço médio do ciclo escuro.

Cirurgia. As ratas foram ovariectomizadas bilateralmente sob anestesia com gás halotano (Fluothane; Ayerst Laboratories) pelo menos 4 semanas antes do teste. A receptividade sexual nas fêmeas do estímulo foi induzida por injecções subcutâneas de benzoato de estradiol (10 μg) e progesterona (500 μg), 48 e 4 h, respectivamente, antes de cada sessão de teste. Todas as mulheres eram sexualmente experientes antes de se iniciarem testes de comportamento sexual.

Ratos machos para cada experiência foram anestesiados com cloridrato de cetamina (100 mg / kg, ip) e xilazina (10 mg / kg, ip) antes da cirurgia estereotáxica. Cânulas guia de sonda de microdiálise (calibre 19) foram implantadas sobre o NAC (coordenadas de bregma: anterior, + 1.7 mm; medial, −1.1 mm; e ventral, −1.0 mm de dura-máter; crânio plano) e fixadas ao crânio com parafusos de acrílico e joalheiro. Um "poste de treinamento" de calibre 19 foi cimentado na parte superior do crânio, atrás da cânula guia.

Aparelho. O teste foi realizado em câmaras (48 × 24 × 35 cm) bissectadas por uma partição de Plexiglas transparente removível (32 cm), criando duas alamedas 12 de largura ao longo do comprimento. Os ratos podiam se mover livremente entre cada lado em ambas as extremidades da câmara. Uma antecâmara (24 × 8 × 16 cm), que era usada para manter uma fêmea de estro, estava localizada em uma extremidade do aparelho e separada do corpo principal da câmara por uma tela de malha de arame. Os emissores / detectores de emissão de raios infravermelhos permitiram que o número de contagens de atividade (movimentos de um lado da divisória para o outro) fosse monitorado automaticamente por um computador (taxa de varredura 2 Hz). As câmaras foram limpas com uma solução diluída de Windex entre testes comportamentais para minimizar a influência dos odores de ratos residuais.

Indução de sensibilização comportamental. As injeções foram administradas na mesma câmara que foi usada para testar o comportamento sexual (veja abaixo) em cada experimento. Em cada expericia, os ratos machos foram aleatoriamente designados para os grupos repetidos de d-anfetamina (AMPH) ou de controlo salino (CONT). No início de cada teste de atividade, uma bobina de aço, que era presa a um giro líquido (Instech, 375 sec) montado na parte superior da câmara de teste, foi fixada ao poste de treinamento usando um colar de guia da sonda de microdiálise Fiorino et al., 1993 para detalhes). Desta maneira, os ratos acostumaram-se ao aparelho necessário para a microdiálise. Os ratos foram colocados em câmaras de ensaio e, após um período mínimo de habituação 30, receberam injecções intraperitoneais de sulfato de d-anfetamina (1.5 mg / kg; Smith-Kline Beecham, Oakville, ON) ou veículo salino (1 ml / kg; Baxter Corporation Toronto, Ontário, Canadá). Duas horas após a injecção, os ratos voltaram para as suas gaiolas em casa. As injecções foram administradas uma vez por cada 2 d para um total de injecções de 10. As contagens de actividade foram recolhidas em minúsculas 10, e um aumento significativo do primeiro para o décimo teste foi tomado como evidência de sensibilização comportamental.

Testes de comportamento sexual. Antes de realizar o estudo de microdiálise, foi realizada uma experiência comportamental (experiência 1) em grupos separados de ratos (n = 10, ambos os grupos) para confirmar a facilitação do comportamento sexual após a sensibilização à anfetamina, dentro dos limites do procedimento de microdiálise. Como observado acima, todos os ratos foram habituados à bobina que ligava o conjunto da cabeça ao giro líquido, durante os testes 10 da atividade locomotora. Vinte e um dias após a última injeção de d-anfetamina ou solução salina, ratos sexualmente ingênuos nos grupos AMPH e CONT foram testados quanto ao comportamento sexual. O experimento consistiu de um período de base 60 min na câmara unilevel, após o qual um rato fêmea de estro foi colocado na antecâmara que foi separado da câmara de teste principal por uma tela de arame. Após 10 min, a tela foi removida, permitindo que a cópula prossiga para 30 min. A fêmea foi subsequentemente removida, e o rato macho permaneceu na câmara por um período adicional de pós-colonização 60 min. Comportamento sexual foi filmado e, posteriormente, um computador e software apropriado (cortesia de Sonoko Ogawa, Rockefeller University) foram usados ​​para registrar medidas padrão de comportamento sexual: (1) frequência de montagem (MF), (2) frequência de intromissão (IF) (3) frequências de ejaculação (EF), (4) e (5) latências de intromissão [ML e IL; o tempo (seg) desde a apresentação da fêmea até a primeira montagem ou intromissão], (6) latência da ejaculação [EL; tempo (seg) desde a primeira intromissão até a primeira ejaculação], (7) número de intromissões até a primeira ejaculação (IE1), (8) intervalo postejaculatório [PEI; o tempo (seg) desde a primeira ejaculação até a próxima intromissão], (9) intervalo interintromissão (III; EL / IE1) e (10) a taxa de intromissão (IR; IF / (MF + IF)). Os critérios para montagens e intromissões são descritos emSachs e Barfield (1976).

Microdiálise. Ratos (n = 10, ambos os grupos) foram implantados com sondas de microdiálise 12-18 h antes da experiência 2 e colocados na câmara de teste com ad libitumacesso a comida e água. Na manhã do experimento, amostras de microdiálise foram coletadas a cada 10 min. O experimento consistiu de cinco fases: (1) linha de base (pelo menos 60 min); (2) fêmea estro por trás da tela (10 min); (3) copulação com fêmea de estro (30 min); (4) intervalo de pós-copulação (60 min) após o qual os ratos foram injectados com d-anfetamina (1.5 mg / kg, ip); e (5) período pós-injecção (120 min). O comportamento sexual foi filmado e analisado conforme descrito no experimento 1.

Os procedimentos de microdiálise e as características da sonda foram relatados anteriormente (Fiorino e outros, 1997a). As concentrações de analitos de microdialisado, que incluíram DA e seus metabólitos ácido di-hidroxifenilacético (DOPAC) e ácido homovanílico (HVA), foram avaliadas por métodos de detecção eletroquímica por HPLC (Fiorino e outros, 1997a). Recuperações de sondas típicas, conduzidas in vitro e à temperatura ambiente, foram: para DA, 20.0 ± 0.9%; DOPAC, 15.2 ± 0.9%; e HVA, 14.2 ± 0.6%.

Após a experiência de microdiálise, os animais receberam uma overdose de hidrato de cloral e perfundidos intracardialmente com solução salina e formalina (4%). Cérebros congelados foram cortados, e secções coronais foram coradas com violeta de cresilo para determinar a colocação de sondas de microdiálise. Ratos com colocações de sonda dentro do NAC no experimento 2 foram utilizados para análises comportamentais e neuroquímicas.

Estatísticas.A contagem de atividades e medidas de comportamento sexual foram avaliadas usando ANOVAs. Quando um efeito principal significativo foi obtido, as comparações entre grupos foram feitas usando análises de efeitos principais simples. Dentro de grupos post hoc as comparações das contagens totais de atividade utilizaram o teste de Newman-Keuls. Os dados neuroquímicos foram analisados ​​da mesma maneira, exceto que o teste de Dunnett foi usado para fazer comparações dentro do grupo a partir de meios de controle.

Uma análise estatística separada dos dados de comportamento sexual utilizou os gráficos de Kaplan-Meier de ambos ML e IL, que foram avaliados por análises de sobrevivência (Bloch et al., 1993; Liu et al., 1997). As latências para montar e intrometer e a porcentagem de sujeitos que mostram esses comportamentos são medidas de componentes motivacionais do comportamento sexual. Ambas as medidas são usadas em gráficos de Kaplan-Meier, geradas pela plotagem de latências em relação à porcentagem de ratos que mostraram o comportamento dentro do teste. Este procedimento tem a vantagem adicional de que os dados de indivíduos que não conseguem montar ou intrometer não são omitidos ou recebem um valor arbitrário.

As análises foram realizadas utilizando os pacotes de software estatístico SPSS e Statistica.

RESULTADOS

Experimento 1: efeito da sensibilização de d-anfetamina no comportamento sexual de ratos machos

Atividade locomotora

Os ratos do grupo AMPH mostraram uma actividade induzida pelo aumento progressivo da ind-anfetamina durante o curso das injecções de 10 (Fig. 1 A). Houve um aumento significativo no número total de contagens de atividade em injeções no grupo AMPH (Newman-Keuls; p<0.01), indicando sensibilização comportamental à anfetamina.

FIG. 1. 

A, BEfeito de injeções repetidas de d-anfetamina ou solução salina nas contagens de atividade acumuladas ao longo de 2 h após a injeção no experimento 1 (A) e experimentar 2 (B). Os dados são representados como contagens de atividade média (± SEM). Houve uma interação significativa entre o grupo e o número de injeção nos dois experimentos: experimento 1, F(1,16) = 5.60,p <0.05; experimento 2,F(1,18) = 12.44, p <0.01. Comparações entre grupos, ***p <0.001, usando análise de efeitos principais simples. Comparações dentro do grupo, †p <0.01, ‡p <0.001, usando Newman-Keuls post hoc teste.

Comportamento sexual

mesa 1 resume medidas de comportamento sexual no experimento 1. Houve facilitação do comportamento sexual na AMPH (n = 10) grupo relativo ao CONT (n = 10), conforme indicado por latências significativamente mais curtas para montar (F (1,14) = 4.80;p <0.05) e intromit (F (1,14)= 5.92; p <0.05). As análises de sobrevivência das curvas de Kaplan-Meier para a latência de montagem (Fig.2 A, painel esquerdo) e latência de intromissão (Fig.2 A, painel direito) confirmou uma facilitação do comportamento em ratos tratados com AMPH (Log rank statistic = 9.43, p = 0.0021; Estatística de classificação de log = 10.48,p = 0.0012, respectivamente).

Veja esta tabela: 

Tabela 1. 

Medidas do comportamento sexual de experimentos 1 e 2

FIG. 2. 

Efeito do pré-tratamento com d-anfetamina ou salina nas latências para montar e intromitar. A, Curva de Kaplan-Meier para latência de montagem (painel esquerdolatência de intromissãopainel direito) no experimento 1. Análises de sobrevida independentes mostraram uma diferença significativa entre ratos sensibilizados (AMPH) e não sensibilizados (CONT) em relação à latência de montagem (Log rank statistic = 9.43; p = 0.0021) e latência de intromissão (Log rank statistic = 10.48; p = 0.0012). B, Curva de Kaplan-Meier para latência de montagem (painel esquerdolatência de intromissãopainel direito) no experimento 2. Análises de sobrevida independentes mostraram uma diferença significativa entre ratos sensibilizados (AMPH) e não sensibilizados (CONT) em relação à latência de montagem (Log rank statistic = 6.12; p = 0.0134) e latência de intromissão (Log rank statistic = 4.38;p = 0.0364).

Houve um aumento geral na quantidade de comportamento sexual causado pela exposição prévia à d-anfetamina, como indicado por um número significativamente maior de intromissões (F (1,16) = 5.89; p <0.05) e ejaculações (F (1,16) = 6.37; p<0.05) durante o período de cópula de 30 min, em comparação com o grupo CONT. No entanto, outras medidas da primeira série ejaculatória após o início da cópula, como EL, PEI, IE1, III e IR, não diferiram entre os grupos.

Experimento 2: efluxo de dopamina no CAP e comportamento sexual após sensibilização induzida por anfetamina

Atividade locomotora

A administração repetida de d-anfetamina novamente induziu sensibilização comportamental em ratos AMPH (Fig.1 B). Os ratos do grupo AMPH exibiram uma resposta comportamental sensibilizada à d-anfetamina, como indicado por um aumento significativo no número total de contagens de atividade da injeção 1 à injeção 10 (Newman-Keuls; p <0.05).

Comportamento sexual

Medidas de comportamento sexual no experimento 2 (n = 8, ambos os grupos) são mostrados na tabela 1. Embora o grupo AMPH exibisse latências mais curtas para montar e implantar, essas medidas não diferiram significativamente das do grupo CONT. No entanto, as análises de sobrevivência das curvas de Kaplan-Meier para ML e IL (ver Fig. 4 A) revelou um aumento significativo do comportamento sexual em ratos AMPH (Log rank statistic = 6.12,p = 0.0134; Estatística de classificação de log = 4.38,p = 0.0364, respectivamente). O grupo AMPH também alcançou mais ejaculações dentro do período copulatório 30 min do que o grupo CONT (F (1,14) = 5.56; p <0.03). Geralmente, os ratos do experimento 2 exibiram um nível de comportamento sexual mais proficiente do que os ratos do experimento 1, no que diz respeito às latências para montar, entrar e ejacular, bem como a quantidade total de cópula.

Neuroquímica do comportamento sexual

A exposição prévia à d-anfetamina não alterou as concentrações basais de DA, DOPAC ou HVA (Tabela2). Houve uma mudança geral no efluxo de NAC DA associado ao comportamento sexual (Fig.3). Especificamente, as concentrações de DA em ratos AMPH foram significativamente elevadas em relação à linha de base ao longo de todas as fases da sessão de teste, incluindo o período em que a fêmea esteve presente por trás de um rastreio, durante a cópula e durante o período 20 após a sua remoção. Em contraste, aumentos significativos nas concentrações de DA em ratos CONT foram restritos a amostras associadas à cópula. Com relação às diferentes fases do teste, a apresentação de uma fêmea receptiva por trás da tela (Scr; tempo = 20 min) resultou em um aumento significativo nas concentrações de NAC DA em relação aos valores basais no grupo AMPH (+ 35%; p <0.01), mas não no grupo CONT (+ 17%). Houve um aumento adicional no efluxo de DA durante a cópula em ambos os grupos. Em ratos AMPH, DA atingiu concentrações máximas durante a primeira amostra copulatória (tempo = 30 min; + 60%), e NAC DA permaneceu elevado por 20 min após a remoção da fêmea. As concentrações máximas de DA no grupo CONT ocorreram na segunda amostra copulatória de 10 minutos (tempo = 40 minutos; + 47%).

Veja esta tabela: 

Tabela 2. 

Concentrações basais médias de analitos correspondentes à linha de base 100%

FIG. 3. 

Alterações no efluxo de dopamina no núcleo accumbens (gráfico de linha) durante a linha de base (Meia), enquanto uma fêmea receptiva estava presente atrás da tela (Scr), durante a cópula e após a cópula para ratos com CONT e AMPH. Gráficos de barras mostra o número de montagens mais intromissões (gráfico de barras superior) e ejaculações (gráfico de barras inferior) exibido para cada grupo durante três amostras mínimas 10. *p <0.05; **p <0.01 usando análise de efeitos principais simples. Newman – Keuls dentro do grupo post hoc testes revelaram significância (p <0.05) aumenta nas concentrações de nucleus accumbens DA da linha de base em ratos AMPH (tempo = 20–50 min) e CONT (tempo = 30–50 min).

O aumento na NAC DA no grupo AMPH foi significativamente maior do que o aumento obtido no grupo CONT, ambos quando a fêmea estava atrás da tela (tempo = 20 min) (F (1,182)= 4.76; p <0.05) e durante os primeiros 10 min de cópula (tempo = 30 min) (F (1,182) = 6.32; p <0.05). O aumento significativo do efluxo de NAC DA no grupo AMPH (tempo = 30 min) coincidiu com um aumento do número de montagens mais intromissões (F (1,28) = 18.56; p <0.01) e ejaculações (F (1,18) = 5.09; p<0.05) em relação ao grupo CONT.

Concentrações extracelulares de DOPAC e HVA também aumentaram após a cópula (Fig. 4). Um aumento significativo nas concentrações de DOPAC em relação à linha de base ocorreu durante o primeiro período copulatório em ambos os grupos e permaneceu significativamente elevado para 70 min após injeção em ratos CONT (máximo, tempo = 40 min; + 40%) e 60 min após injeção em ratos AMPH (máximo, tempo = 40 min; + 55%). Os aumentos na concentração de HVA desde o início alcançaram significância estatística no primeiro período de cópula 10 min para o grupo AMPH (máximo, tempo = 60 min; + 50%) e mantiveram-se significativamente elevados para 30 min após a cópula. No entanto, as concentrações de HVA nos ratos AMPH ainda estavam elevadas mesmo antes do desafio com d-anfetamina (+ 28%). As concentrações de HVA em ratos CONT foram significativamente elevadas desde o último período minulativo 10 (tempo = 50 min) até à injecção de anfetamina (tempo = 110 min) e atingiram um aumento máximo de + 49% (tempo = 70 min). Não houve diferença estatística nas concentrações de metabólitos entre os grupos em nenhum momento do experimento.

FIG. 4. 

Mudanças no DOPAC (Painel superior) e HVA (painel inferior) concentrações no núcleo accumbens durante a linha de base (Meia), enquanto uma fêmea receptiva estava presente atrás da tela (Scr), durante a cópula e após a cópula. Dentro do grupo Newman – Keulspost hoc testes revelaram significância (p <0.05) aumentos nas concentrações de metabólito do nucleus accumbens da linha de base em AMPH (DOPAC, tempo = 30–80 min; HVA, tempo = 30–90 min) e CONT (DOPAC, tempo = 30–90 min; HVA, tempo = 50– 100 min) ratos.

Comportamento e neuroquímica após desafio com ad-anfetamina

A administrao sistica de d-anfetamina (1.5 mg / kg) resultou numa resposta comportamental e neuroquica sensibilizada pelo grupo AMPH em relao ao grupo CONT (Fig.5). Uma ANOVA de medidas repetidas nas contagens de atividade revelou um efeito significativo do grupo (F (14,196) = 28.50; p <0.01). O aumento nas contagens de atividade após a administração de d-anfetamina persistiu por 2 horas após a injeção em ambos os grupos em relação à linha de base, conforme avaliado por Newman-Keuls post hoctestes. O grupo AMPH apresentou um número significativamente maior de contagens de atividade do que o grupo CONT no primeiro 30 min após a injeção do fármaco e em relação à contagem total de atividade após a injeção (413.5 ± 37.7 vs 303.6 ± 37.8) (F (1,14) = 4.84; p <0.05).

FIG. 5. 

Alterações no efluxo de dopamina do núcleo accumbens em resposta a um desafio com d-anfetamina (1.5 mg / kg, ip). *p <0.05; **p <0.01 usando análise de efeitos principais simples. As concentrações de dopamina e contagens de atividade permaneceram elevadas ao longo do período pós-injeção de 2 horas em relação à linha de base (Meia) em ambos os grupos.

Houve um aumento concomitante da NAC DA extracelular após a injeção nos grupos CONT e AMPH (F (14,196)= 39.16; p <0.01), e o aumento observado no grupo AMPH foi significativamente maior do que no grupo CONT nos primeiros 40 minutos após a injeção (Fig. 5, Painel superior). Ambos os metabólitos do DA diminuíram após a injeção nos grupos CONT e AMPH. A administração sistêmica de d-anfetamina resultou em uma diminuição significativa no efluxo de DOPAC 10 min após a injeção, atingindo uma concentração mínima de 48% no grupo CONT e 44% no grupo AMPH (tempo = 50 min, ambos os grupos). A redução máxima nas concentrações de HVA foi ainda mais retardada, atingindo valores significativamente reduzidos 40 e 50 min após a injeção em ratos CONT (mínimo, tempo = 80 mínimo; 82%) e AMPH (mínimo, tempo = 100 min; 83%), respectivamente. Não houve diferenças entre os grupos nas concentrações de metabólitos de DA em nenhum momento após a administração de d-anfetamina.

As mudanças discrepantes nas concentrações extracelulares de metabólitos NAC DA em resposta a incentivos sexuais e administração de d-anfetamina (ie aumento e decréscimo, respectivamente) durante um período em que o efluxo de DA aumentou invariavelmente, mais uma vez enfatiza os problemas inerentes à inferência de Efluxo do metabolito DA (Fiorino e outros, 1997a;O'Neill et al., 1998).

Histologia

Os tratos das sondas de microdiálise foram encontrados em ambas as regiões de casca e núcleo do NAC em uma faixa que se estende de + 1.60 a + 2.20 mm de bregma (Fig. 6).

FIG. 6. 

Localização de sondas de microdiálise no núcleo accumbens de ratos utilizados no experimento 2. Linhas pretas verticais correspondem à localização da área de fibra ativa das sondas de microdiálise. Por razões de clareza, as colocações de sonda de ratos CONT são exibidas no esquerda, e aqueles de ratos AMPH são mostrados no certo. Seções coronais do cérebro redesenhadas Paxinos e Watson (1997).

DISCUSSÃO

A exposição repetida e intermitente à d-anfetamina, suficiente para induzir sensibilização comportamental, facilitou o comportamento sexual em ratos machos sexualmente inexperientes, confirmando assim as nossas observações anteriores (Fiorino e Phillips, 1995). Este efeito foi novamente replicado na experiência de microdiálise, que mostrou claramente que o comportamento sexual aumentado estava correlacionado com o aumento do fluxo de NAC DA. Os resultados dos experimentos atuais não apenas fornecem suporte para o papel da DA mesolímbica no comportamento motivado, mas reforçam a hipótese de que mudanças nos circuitos motor-límbicos, especificamente nas vias dopaminérgicas mesolímbicas, contribuem para o comportamento sensibilizado em resposta tanto à administração do psicoestimulante quanto à natural incentivos.

Um estudo anterior descobriu que o comportamento sexual era facilitado em ratos machos quando testado em um ambiente que tinha sido emparelhado repetidamente com injeções sistêmicas de morfina (Mitchell e Stewart, 1990). Especificamente, houve um aprimoramento preferencial em medidas motivacionais, como a quantidade de exploração anogenital, a porcentagem de animais copulando e a latência para montar, em vez de índices de copulação em si. Embora o objetivo desse estudo fosse investigar se o comportamento sexual poderia ser aumentado por uma associação condicionada entre estímulos ambientais e recompensa por opiáceos, foi relatado que o regime de injeção utilizado induz sensibilização comportamental aos efeitos de ativação da morfina pela ativação locomotora (Kalivas e Stewart, 1991). Os experimentos atuais examinaram diretamente a influência da sensibilização comportamental sobre o comportamento sexual em ratos machos e encontraram uma facilitação similar de componentes motivacionais do comportamento sexual, incluindo latências de montagem e intromissão. Embora a quantidade total de cópula tenha aumentado em ratos sensibilizados, como indicado por um EF maior e IF no período 30 min cópula (experiência 1) e o número de intromissões mais montagens e ejaculações durante o primeiro 10 min de copulação (experiência 2), medidas consumadoras em surtos de cópula, como o IE1, III, IR e EL não foram significativamente alterados. O efeito preferencial da sensibilização nos aspectos apetitivos do comportamento sexual confirma observações prévias (Fiorino e Phillips, 1995). Em contraste com o estudo de Mitchell e Stewart (1990), descobrimos que esse efeito é independente do contexto no qual os ratos receberam injeções de drogas (nossas observações não publicadas). Deve-se notar que, apesar do fato de que todos os ratos do grupo AMPH copularam nos experimentos atuais, a sensibilização por d-anfetamina, induzida por este regime de injeção, não garante que os ratos sexualmente ingênuos copularão (Fiorino e Phillips, 1995) No entanto, observamos que uma porcentagem muito alta de ratos pré-expostos à d-anfetamina copulará durante seu primeiro teste de comportamento sexual (ou seja,> 85%).

Relatos anteriores observaram que aumentos na área pré-óptica medial (mPOA) ou NAC DA efluxo em resposta a uma fêmea receptiva por trás de uma tela só foram observados em ratos machos que também copularam uma vez que a tela foi removida (Hull e outros, 1995; Wang et al., 1995; Fiorino e outros, 1997a). A mesma relação foi observada no presente estudo; no caso de um rato individual, um aumento pré-populatório no efluxo de NAC DA foi preditivo de comportamento copulatório subsequente. Não houve aumento significativo de apetite no efluxo de NAC DA no grupo CONT. No entanto, dois ratos CONT (25%) não copularam e a alteração correspondente nas concentrações médias de NAC DA em resposta à fêmea receptiva no grupo CONT foi atenuada. Nossa observação de que o aumento da transmissão da DA mesolímbica foi associada à cópula em ratos ingênuos está de acordo com os resultados de um experimento anterior de microdiálise (Wenkstern e outros, 1993). Os presentes resultados demonstram que aumentos nas concentrações de NAC DA em resposta a incentivos sexuais ocorrem em ratos machos sexualmente ingênuos.

Houve um aumento significativo do efluxo de NAC DA no grupo AMPH em relação ao grupo CONT durante o comportamento sexual, e isso ficou evidente tanto durante a fase apetitiva (por exemplo, feminino por trás da tela) quanto na primeira amostra copulatória. Como mencionado acima, os ratos CONT não-copolíticos não contribuíram para o aumento apetitivo ou copulatório nas concentrações de NAC DA. Portanto, a quantidade aumentada de cópula observada durante a primeira amostra copulatória em ratos AMPH em relação a ratos CONT, e em particular o maior número de ejaculações, pode explicar o aumento de efluxo de NAC DA no grupo AMPH. Experimentos de cronoamperometria realizados em nosso laboratório mostraram que as correntes de pico de oxidação associadas com DA estão correlacionadas com as ejaculações (Phillips e outros, 1991; Fiorino et al., 1997b), embora seja difícil determinar se a ejaculação ou a actividade de perseguição vigorosa que conduz à ejaculação está correlacionada com o efluxo máximo de NAC DA. A esse respeito, é importante notar que a fase “consumatória” do comportamento sexual de ratos machos (isto é, cópula) contém muitos componentes apetitivos (Fiorino e outros, 1997a), e é impossível, no presente estudo, correlacionar o efluxo de NAC DA preferencialmente com um componente ou outro. No entanto, o comportamento intenso de ratos sensibilizados durante a primeira amostra copulatória, em relação aos ratos CONT, pode explicar as diferenças nos perfis neuroquímicos entre os grupos.

A presença de transmissão dopaminérgica aumentada no NAC induzida pela administração repetida de d-anfetamina apoia a observação de que a atividade dopaminérgica aumentada pode facilitar o início do comportamento sexual em ratos machos sexualmente ingênuos (Agmo e Picker, 1990). A dopamina na mPOA está envolvida nos aspectos apetitivos e consumatórios do comportamento sexual de ratos machos (Pfaus e Phillips, 1991; Hull e outros, 1993, 1995; Shimura et al., 1994; Mas et al., 1995;Sato et al., 1995e maior transmissão do mPOA DA pode ter contribuído para facilitar o comportamento sexual observado no presente estudo.

Um desafio sistêmico de d-anfetamina também resultou em aumento do comportamento locomotor e efluxo de NAC DA no grupo AMPH em relação ao grupo CONT. Esta descoberta contribui para a crescente literatura que demonstra que o aumento da transmissão estriatal DA acompanha a sensibilização comportamental a psicoestimulantes, quando avaliada após longos períodos (> 14 dias) após a descontinuação do tratamento medicamentoso (para revisão, consulte Pierce e Kalivas, 1997; mas veja Kuczenski e outros, 1997). No entanto, deve-se ter cautela ao comparar esses resultados com relatos anteriores, pois o desafio atual foi administrado após um período de atividade sexual, e odores residuais relacionados ao sexo podem ter contribuído, talvez diferentemente, para respostas neuroquímicas em ambos os grupos. Foi relatado que o acamamento das gaiolas de fêmeas de estro aumenta o NAC DA extracelular em ratos machos (Mitchell e Gratton, 1992).

Nossos resultados são consistentes com a teoria de incentivo-sensibilização da dependência de drogas (Robinson e Berridge, 1993), que propõe que o valor de incentivo de estímulos associados à recompensa é aumentado por causa da administração repetida de psicoestimulantes através de um aumento da função mesotelencefálica da DA; A transmissão de DA mesotelencefálica aprimorada, em última análise, contribui para a busca compulsiva de drogas e o uso de drogas, que são características definidoras da dependência de drogas. Experiências prévias com recompensa de drogas descobriram que a pré-exposição de animais a psicoestimulantes facilitou várias medidas de auto-administração de drogas de abuso (Woolverton et al., 1984; Horger et al., 1990, 1992;Piazza et al., 1990; Mendrek et al., 1998; mas veja Li et al., 1994). Em um estudo recente, Mendrek et al. (1998) demonstraram que ratos sensibilizados com anfetamina apresentaram motivação aumentada para auto-administração de d-anfetamina, como indicado por um ponto de quebra significativamente maior sob um programa de reforço progressivo. O presente estudo amplia o aprimoramento de comportamentos motivados causados ​​pela administração repetida de psicoestimulantes àqueles provocados por incentivos naturais. Nesse caso, o tratamento prévio com anfetamina pode ter amplificado a importância de estímulos incondicionais da fêmea do cio, que incluíam feromônios, vocalizações ultra-sônicas, movimentos da orelha e arremesso, e levaram a uma facilitação do comportamento sexual. A presença de transmissão aumentada de NAC DA em resposta a uma fêmea de estro localizada atrás de uma tela fortalece o argumento de que o sistema DA mesolímbico contribui para esse efeito.

A sensibilização cruzada entre bloqueadores da captação de DA e comportamento sexual também é apoiada por observações clínicas. Bupropiona, uma droga antidepressiva que pode bloquear a captação de DA (Cooper et al., 1980; Nomikos e outros, 1989), função sexual aumentada em pacientes masculinos e femininos tratados para disfunção sexual (Crenshaw e Goldberg, 1995) e transtornos psiquiátricos (Modell et al., 1997). É interessante que os estudos pré-clínicos mostraram que a longo prazo (10 mg / kg, bid × 21d), mas não aguda (10 mg / kg, bid × 2d), a administração de bupropiona resulta em efluxo de NAC DA aumentado em resposta a um desafio de bupropion (Nomikos e outros, 1989, 1992). Em contraste, não houve aumento significante da transmissão de DA observada no corpo estriado após o tratamento com bupropiona crônica (Nomikos e outros, 1992). O desenvolvimento dos efeitos pros-sexuais da bupropiona pode ser uma conseqüência de mudanças neurais similares àquelas envolvidas na iniciação e expressão da sensibilização comportamental aos psicoestimulantes. Portanto, a capacidade de um composto para induzir realce funcional a longo prazo no sistema DA mesolímbico pode fornecer informações valiosas sobre o seu potencial para tratar a disfunção sexual.

Notas de rodapé

  • Recebido August 3, 1998.
  • Revisão recebida em outubro 16, 1998.
  • Aceito Outubro 21, 1998.

  • Este trabalho foi apoiado pelo Grupo Grant PG-12808 do Medical Research Council of Canada. Agradecemos a David Mutch por sua ajuda na condução desses experimentos e Fred LePiane e Keith Waldron por sua assistência na construção de câmaras de testes. Também agradeço muito a Ariane Coury e Jim Pfaus por seus comentários prestativos e Liz McCririck por seus serviços de secretariado.

    A correspondência deve ser dirigida ao Dr. AG Phillips, Universidade de British Columbia, Departamento de Psicologia, 2136 West Mall, Vancouver, Colúmbia Britânica, Canadá, V6T 1Z4.

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