J Neurosci. 2015 Nov 25; 35 (47):15523-38. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2970-15.2015.
Eisenhardt M1, Leixner S1, Luján R2, Spanagel R3, Bilbao A4.
Sumário
O input glutamatérgico na via da dopamina mesolímbica (DA) desempenha um papel crítico no desenvolvimento do comportamento aditivo. Embora isto esteja bem estabelecido para algumas drogas de abuso, não se sabe se os receptores de glutamato dentro do sistema mesolímbico estão envolvidos na mediação das propriedades aditivas do uso crônico de álcool.
Aqui nós avaliamos a contribuição dos NMDAR mesolímbicos e AMPARs na mediação de respostas de busca de álcool induzidas por estímulos ambientais e comportamento de recaída usando quatro linhas de camundongos mutantes indutíveis sem os genes de receptor de glutamato Grin1 ou Gria1 em qualquer transporter DA (DAT) ou neurônios expressando D1R. Primeiro demonstramos a falta de GluN1 ou GluA1 em neurônios que expressam DAT ou D1R em nossas linhagens de camundongos mutantes por meio de estudos de colocalização. Mostramos então que as subunidades dos receptores GluN1 e GluA1 dentro dessas subpopulações neuronais mediam o efeito de privação de álcool, enquanto não tiveram impacto sobre o restabelecimento do comportamento de busca de álcool induzido pelo estímulo do contexto. Além disso, validamos esses resultados farmacologicamente, demonstrando reduções semelhantes no efeito de privação de álcool após a infusão do memandina antagonista de NMDAR na área nucleus accumbens e tegmental ventral de camundongos controle, e um resgate do fenótipo mutante via potenciação farmacológica da atividade AMPAR usando aniracetam. EuEm conclusão, os neurônios dopaminérgicos, bem como os neurônios espinhosos médios que expressam D1R e suas entradas glutamatérgicas via NMDARs e AMPARs atuam em conjunto para influenciar as respostas de recaída. Esses resultados fornecem um substrato neuroanatômico e molecular para o comportamento de recaída e enfatizam a importância dos medicamentos glutamatérgicos na modulação do comportamento de recaída.
EXPOSIÇÃO DE SIGNIFICADO:
Aqui nós fornecemos evidências genéticas e farmacológicas de que os receptores de glutamato dentro do sistema dopaminérgico mesolímbico desempenham um papel essencial na recaída do álcool. Usando vários modelos de camundongos transgênicos induzíveis e específicos para sítios e experimentos de validação farmacológica, mostramos que subunidades críticas de NMDARs e AMPARs expressas tanto em neurônios dopaminérgicos quanto em neurônios contendo receptores de dopamina D1 desempenham um papel importante no efeito de privação de álcool (o aumento ingestão de álcool após um período de abstinência), embora não tenha impacto sobre o restabelecimento induzido pelo estímulo induzido pelo estímulo ao estímulo do álcool. Medicamentos visando a neurotransmissão glutamatérgica pela inativação seletiva desses receptores de glutamato podem ter eficácia terapêutica.