Plasticidade sináptica glutamatérgica no sistema mesocorticolímbico em dependência (2015)

Plasticidade sináptica na área tegmentar ventral (ATV)

Mudanças na transmissão sináptica já ocorrem após a primeira exposição a um medicamento aditivo. Um único in vivo A exposição a uma droga viciante induz um aumento na força sináptica nas sinapses glutamatérgicas nos neurônios DA da ATV. Uma única injeção não contingente de cocaína foi administrada in vivo para camundongos e ratos, e 24 h mais tarde, correntes pós-sinápticas excitatórias (EPSCs) foram registradas em neurônios dopaminérgicos em fatias mesencefálicas desses animais para monitorar mudanças na força sináptica (Ungless et al., 2001). A proporção de EPSCs mediadas por AMPAR- vs NMDAR (relação AMPAR / NMDAR) em neurónios VTA DA foi significativamente aumentada. Esse aumento pode refletir um aumento nas correntes AMPAR ou uma diminuição nas correntes NMDAR ou uma combinação de ambas. De fato, o aumento das correntes de AMPAR e a diminuição das correntes de NMDAR ocorrem e causam a relação AMPAR / NMDAR aumentada após a exposição a uma droga viciante. Ungless et al. (2001) demonstraram que a transmissão AMPAR foi aumentada nas sinapses glutamatérgicas nos neurônios DA da VTA, uma vez que tanto a amplitude quanto a freqüência de EPSCs em miniatura mediados por AMPAR (mEPSCs) aumentaram significativamente após in vivo exposição à cocaína. Isto foi ainda apoiado pela descoberta de que o AMPA aplicado exogenamente a neurónios VTA DA levou a maiores correntes induzidas por AMPA em fatias de ratinhos que receberam uma injecção de cocaína do que em fatias de ratinhos que foram injectados com solução salina. Importante, a potenciação de longo prazo induzida por cocaína de correntes mediadas por AMPAR demonstrou ser específica para neurónios DA da VTA, uma vez que não foi encontrada potenciação no hipocampo ou em neurónios GABA na VTA. Aumentos induzidos pela cocaína na relação AMPAR / NMDAR não ocorreram quando a cocaína foi co-administrada com um antagonista de NMDAR, mostrando que o aumento na relação AMPAR / NMDAR depende da ativação do NMDAR. Assim, uma única exposição à cocaína induz a plasticidade sináptica nas sinapses excitatórias nos neurônios VTA DA, que é similar à potenciação de longo prazo dependente de NMDAR (LTP). Em consonância com isto, a plasticidade sináptica induzida por fármacos bloqueia a LTP subsequente, sugerindo que estes dois tipos de plasticidade partilham mecanismos subjacentes (Ungless et al., 2001; Liu et al. 2005; Argilli et al. 2008; Luu e Malenka, 2008).

Após a descoberta de in vivo plastia induzida pela cocaína, investigou-se se outras drogas de abuso provocam as mesmas alterações na transmissão excitatória na VTA. De in vitro estudos já se sabia que a aplicação de uma dose baixa de nicotina induz a LTP nas sinapses excitatórias dos neurónios VTA DA (Mansvelder e McGehee, 2000), apoiando esta ideia. De fato, todas as drogas viciantes testadas até o momento (entre as quais morfina, nicotina, benzodiazepínicos e etanol) induzem uma potencialização da transmissão AMPAR nos neurônios VTA DA 24 h após in vivo administração de dose única (Saal et al., 2003; Tan et al. 2010). As razões AMPAR / NMDAR não aumentaram após in vivo administração de drogas psicoativas não-viciadoras, fluoxetina e carbamazepina (Saal et al., 2003). O fato de que diferentes classes de drogas, com diferentes mecanismos moleculares de ação, induzem um tipo similar de plasticidade sináptica em neurônios VTA DA, foi um primeiro indício de que essa forma de plasticidade sináptica poderia estar relacionada às propriedades aditivas dessas drogas.

Pesquisas adicionais sobre os mecanismos subjacentes ao aumento das relações AMPAR / NMDAR mostraram que a ativação de NMDAR necessária para a plasticidade sináptica induzida por drogas ocorre através da estimulação de DA D₅ receptores, uma vez que não foi encontrada potenciação induzida pela cocaína após a aplicação de um D₁/D₅ antagonista do receptor ou em D₅ camundongos knockout de receptor (Argilli et al., 2008). Plasticidade sináptica induzida pela nicotina in vitro também depende de DA D₅ receptores (Mao et al., 2011). A transmissão AMPAR aprimorada é causada pela inserção de AMPARs sem o GluA2 na sinapse após in vivo exposição a drogas viciantes (Bellone e Lüscher, 2006; Argilli et al. 2008). Os primeiros trabalhos de Fitzgerald et al. (1996) já forneceu uma indicação de que a plasticidade induzida por fármaco nas sinapses glutamatérgicas nos neurónios DA da ATV envolvia a mudança para os AMPARs sem GluA2. A expressão das subunidades GluA1, mas não das subunidades GluA2, foi aumentada nos neurônios VTA DA após exposição à cocaína (Fitzgerald et al., 1996). Para encontrar mais evidências diretas de uma mudança para os AMPARs sem GluA2, Bellone e Lüscher (2006) utilizaram as características biofísicas distintas dos AMPARs sem GluA2. AMPARs com falta de GluA2 são Ca²⁺-permeaveis, têm maior condutibilidade, são retificantes interiormente e são bloqueados por poliaminas (Washburn e Dingledine, 1996; Isaac et al. 2007). A retificao de EPSC mediadas por AMPAR foi aumentada ap administrao de cocaa e a administrao da toxina de poliamina Joro spider toxin (JST) bloqueou parcialmente as EPSC mediadas por AMPAR em ratinhos tratados com cocaa, confirmando a insero de AMPARs sem GluA2 (Bellone e Luscher, 2006). Estes receptores poderiam ser inseridos no topo do pool existente de AMPARs contendo GluA2 ou eles poderiam substituir os receptores contendo GluA2, mantendo o número total de AMPARs na sinapse constante. A marcação de imunoglobulina das subunidades GluA2 mostrou que o pool citoplasmático de AMPARs contendo GluA2 foi aumentado após exposição à cocaína, enquanto a marcação com GluA2 na sinapse foi reduzida (Mameli et al., 2007). Assim, a exposição a drogas viciantes causa uma troca de GluA2 contendo AMPARs sem GluA2, o que potencializa a transmissão AMPAR devido à maior condutância de canal único dos AMPARs sem GluA2.

Originalmente, estudos que relataram uma potenciação induzida por drogas da transmissão mediada por AMPAR em neurônios VTA DA foram realizados após a administração da droga, mas qual é o curso real do tempo de fortalecimento da sinapse após a exposição à droga? Argilli et al. (2008) descobriram que a plasticidade sináptica ocorreu mais rapidamente após a administração, uma vez que a potenciação de AMPAR foi encontrada dentro de 3 h (Argilli et al., 2008). A plasticidade sináptica induzida pela cocaína é transitória, uma vez que a potenciação sináptica ainda foi observada após 5 dias, mas não após os dias 10 (Ungless et al., 2001). Como a transmissão nas sinapses glutamatérgicas nos neurônios VTA DA é normalizada após aproximadamente uma semana, um processo que neutralize as alterações induzidas pelo medicamento deve estar envolvido. Curiosamente, a plasticidade sináptica induzida pela cocaína é revertida pela ativação dos receptores mGluR1 na VTA. Mais especificamente, a injecção intraperitoneal de um modulador positivo da redistribuição da subunidade AMPAR induzida por cGXR1 inverteu a cocaína (Bellone e Luscher, 2006). O rompimento local da função mGluR1 nos neurônios da VTA, por outro lado, prolongou a potenciação evocada por cocaína na VTA (Mameli et al., 2009). Assim, após a exposição a fármacos, a transmissão sináptica glutamatérgica é normalizada por LTD dependentes de mGluR, que consiste na substituição de AMPARs sem GluA2 por AMPARs contendo GluA2 com menor condutância (Mameli et al., 2007).

Até agora, a transmissão AMPAR melhorada foi discutida como uma razão para o aumento das razões AMPAR / NMDAR induzidas por in vivo exposição a drogas. No entanto, a inserção dos AMPARs sem GluA2 na verdade diminuiria a relação AMPAR / NMDAR em + 40 mV, uma vez que os AMPARs sem GluA2 conduzem mal em potenciais de membrana positivos devido ao bloqueio de poliamina. Portanto, as razões AMPAR / NMDAR aumentadas devem ser parcialmente causadas por uma diminuição nas correntes NMDAR. De fato, taxas AMPAR / NMDAR aumentadas também foram encontradas devido a uma diminuição na transmissão de NMDAR (Mameli et al., 2011). Essa diminuição resulta de um switch de composição da subunidade NMDAR. As razões GluN2B a GluN2A são aumentadas após exposição à cocaína (Yuan et al., 2013). Além disso, os NMDARs contendo GluN3A, que possuem Ca muito baixa²⁺ permeabilidade, são inseridos na sinapse após exposição à cocaína (Yuan et al., 2013). Em conjunto, estas descobertas sugerem que a cocaína conduz a inserção sináptica de NMDAR tri-heteroméricos contendo GluN1 / GluN2B / GluN3A que substituem GluN1 / GluN2As e GluN1 / GluN2A / GluN2Bs. As alterações induzidas pela cocaína na transmissão de AMPAR e as alterações induzidas pela cocaína na transmissão de NMDAR foram dependentes da inserção de NMDARs contendo GluN3A, uma vez que não havia plasticidade induzida por cocaína em camundongos nocautes GluN3A ou após a injeção de um vírus adeno-associado vetor expressando um RNA de gancho de cabelo curto anti-GluN3A (Yuan et al., 2013). Finalmente, a ativação do mGluR1, que reverte a redistribuição da subunidade AMPAR induzida pela cocaína, também reverteu a redistribuição da subunidade NMDAR (Yuan et al., 2013). Assim, a inserção sináptica de AMPARs contendo GluN3A parece ser essencial para a expressão da plasticidade induzida pela cocaína.

Além dos insumos glutamatérgicos, os neurônios VTA DA também recebem insumos GABAérgicos, de interneurônios locais e de projeções do NAc e do pallidum ventral (VP; Kalivas et al., 1993; Steffensen et al. 1998). Estas sinapses inibitórias em neurónios VTA DA também sofrem plasticidade sináptica após exposição a drogas aditivas. A morfina, a cocaína e a nicotina demonstraram prejudicar a potencialização a longo prazo das sinapses GABAérgicas nos neurónios VTA DA, embora com diferentes cursos de tempo (Niehaus et al., 2010). Por outro lado, as entradas GABAérgicas para interneurônios inibitórios na VTA são potencializadas após in vivo exposição a drogas, desinibindo os neurônios DA (Tan et al., 2010; Bocklisch et al. 2013). Juntos, a relação AMPAR / NMDAR aumentada nas sinapses glutamatérgicas nos neurônios VTA DA, a perda de LTP das sinapses GABAérgicas nos neurônios VTA DA, e a desinibição dos neurônios VTA DA pela potencialização das sinapses GABAérgicas nos interneurônios de VTA provavelmente aumentam a excitabilidade dos neurônios Neurônios VTA DA. No caso da nicotina, a entrada GABAérgica nos neurónios VTA DA é ainda diminuída pela dessensibilização dos receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChRs) nos neurónios GABAérgicos (Mansvelder et al., 2002). Como a ativação de nAChRs despolariza os neurônios GABAérgicos, essa dessensibilização leva à depressão da transmissão GABAérgica. Este efeito é o maior no subgrupo de neurônios GABAérgicos que são normalmente excitados pela transmissão colinérgica endógena. A depressão dos insumos GABAérgicos devido à dessensibilização nAChR pode contribuir para um aumento na excitabilidade dos neurônios VTA DA, embora interações mais complexas entre a atividade dos neurônios GABA e DA pareçam ter um papel (Tolu et al., 2013).

A plasticidade sináptica induzida por drogas na VTA não ocorre globalmente, afetando igualmente todos os neurônios da VTA DA. Descobertas recentes mostraram que drogas diferentemente afetam diferentes subpopulações de neurônios VTA DA com projeções para diferentes áreas alvo (Lammel et al. 2013). Uma única injeção de cocaína alterou seletivamente as sinapses glutamatérgicas nos neurônios DA, projetando-se para a camada NAc, mas não para as sinapses dos neurônios DA projetando-se para o mPFC (Lammel et al., 2011). As sinapses excitatórias dos neurônios DA que se projetam para o mPFC foram, no entanto, alteradas por um estímulo aversivo, sugerindo que os estímulos recompensadores e aversivos afetam diferentes subpopulações de neurônios DA na VTA. Os neurônios DA projetados para a camada NAc, que são afetados por drogas, recebem sua contribuição do tegmento laterodorsal, enquanto os neurônios DA projetados para o mPFC, que são afetados por estímulos aversivos, recebem sua contribuição da habenula lateral (Lammel e cols. . 2012).

Individual in vivo exposições a drogas de abuso induzem mudanças sinápticas que ainda estão presentes por muito tempo após os medicamentos terem sido eliminados do corpo, pelo menos 5 dias. No entanto, isso é muito curto para explicar os efeitos comportamentais de longa duração que são vistos no vício. EApós a administração repetida de cocaína (sete injeções diárias), o aumento induzido pela cocaína na relação AMPAR / NMDAR em neurônios VTA DA é transitório e não pode mais ser observado dez dias após a cessação da administração de cocaína, assim como a potenciação sináptica induzida por uma única injeção (Borgland et al., 2004). No entanto, em todos esses estudos utilizou-se a administração de drogas não contingentes. O efeito da auto-administração de drogas aditivas é mais duradouro do que o efeito da administração de drogas não contingentes. Após 3 meses de abstinência da autoadministração de cocaína, a potenciação sináptica induzida pela cocaína ainda estava presente nos neurônios da VTA DA em ratos (Chen et al. 2008). Esta persistência da potenciação sináptica induzida pelo fármaco nos neurónios VTA após a auto-administração do medicamento sugere que este fenómeno pode ser um factor fundamental que impulsiona o desenvolvimento do comportamento aditivo.

Quais são as mudanças comportamentais diretas induzidas pela plasticidade sináptica induzida por drogas na VTA? Camundongos com uma deleção genética da subunidade GluA1 ou da subunidade GluN1 seletivamente nos neurônios DA carecem de plasticidade induzida por drogas em neurônios VTA DA, mas a cocaína ainda induz a preferência de lugar condicionado normal (CPP) e sensibilização comportamental nestes ratos (Engblom et al., 2008). Em outro estudo, camundongos sem a subunidade GluN1 exclusivamente em neurônios DA também apresentaram sensibilização comportamental normal, mas a CPP foi abolida nesses camundongos (Zweifel et al., 2008), em contraste com os resultados de Engblom et al. (2008). Essa discrepância entre os estudos poderia ser causada por diferenças nos protocolos CPP. Em suma, a evidência de que a plasticidade sináptica induzida pelo fármaco em neurónios VTA DA medeia os efeitos comportamentais a curto prazo da exposição ao fármaco é muito limitada. No entanto, a plasticidade sináptica induzida pelo fármaco nos neurónios VTA DA pode ser um primeiro passo importante para os comportamentos aditivos de fase tardia. Em camundongos sem GluN1 nos neurônios DA, a reintegração do comportamento de busca de drogas na CPP foi abolida (Engblom et al., 2008). Além disso, o aumento tardio da sensibilização comportamental que ocorre após a retirada prolongada de cocaína não ocorreu em camundongos knockout GluN1 (Zweifel et al., 2008). Essas mudanças comportamentais de estágio final provavelmente não são conseqüências diretas da plasticidade sináptica na VTA, mas são mais provavelmente causadas por alterações sinápticas em outras áreas do cérebro que são desencadeadas pela plasticidade sináptica na VTA. A plasticidade sináptica induzida por drogas na VTA leva à plasticidade sináptica subseqüente em outras áreas do cérebro, o que é mais importante para as mudanças comportamentais vistas na dependência do que a plasticidade sináptica na própria VTA (ver abaixo). Na VTA, as drogas de abuso alteram as regras de plasticidade dependente de atividade e, portanto, permitem mudanças subseqüentes a jusante ao longo dos circuitos mesocorticolímbicos (Creed e Lüscher, 1996). 2013). TAcredita-se que essas mudanças nas regiões do cérebro a jusante, em particular no NAc e no PFC, estejam associadas às anormalidades comportamentais de longa duração observadas no vício.

A capacidade da plasticidade sináptica induzida por drogas na VTA para inverter as regras para a plasticidade dependente da atividade depende da redistribuição das subunidades AMPAR e NMDAR (Yuan et al., 2013). Normalmente, a LTP é dependente de NMDAR e é induzida quando a liberação pré-sináptica de glutamato coincide com a despolarização da membrana pós-sináptica, porque o Mg²⁺-bloco dos NMDARs é aliviado em potenciais de membrana despolarizada, permitindo que Ca²⁺ entrada. No entanto, a cocaína induz uma troca da composição da subunidade NMDAR, criando NMDARs que possuem Ca muito baixa.²⁺ permeabilidade (Yuan et al., 2013). Portanto, a ativação de NMDARs não induz mais a LTP. Por outro lado, a cocaína impulsiona a inserção sináptica de AMPARs sem GluA2, que são Ca²⁺-permeável. Portanto, após a exposição à cocaína, uma forma de LTP pode ser induzida em neurônios VTA que dependem da entrada de cálcio através de AMPARs e é independente de NMDARs (Mameli et al., 2011). No entanto, os AMPARs sem GluA2 conduzem mal nos potenciais de membrana positivos, devido ao bloqueio da poliamina nos potenciais de membrana positivos. Quanto maior a hiperpolarização, mais prontamente os AMPARs sem GluA2 conduzem cálcio. Portanto, a cocaína faz com que as regras de potenciação sináptica dependente de atividade mudem, uma vez que a indução de LTP agora requer um pareamento da atividade pré-sináptica com hiperpolarização da célula pós-sináptica ao invés de despolarização (Mameli et al., 2011). Se isso é válido para todas as drogas de abuso, ainda precisa ser testado.

Como mencionado acima, a plasticidade sináptica glutamatérgica na VTA desencadeia plasticidade sináptica subsequente em outras partes do sistema mesocorticolímbico. Mudanças sinápticas ocorrem primeiro no ATV antes da plasticidade sináptica em outras regiões do sistema mesocorticolímbico. Além disso, as mudanças na ATV ocorrem após uma única exposição, enquanto a plasticidade nas áreas a jusante geralmente requer múltiplas exposições a medicamentos. (Kourrich et al., 2007), embora seja necessário notar que Mato et al. (2004) mostrou que nos ratos, um único in vivo administração de THC alterou a plasticidade sináptica no NAc (Mato et al., 2004). Além disso, a plasticidade sináptica evocada pela cocaína no NAc só ocorre se a plasticidade sináptica na VTA for persistente. (Mameli et al. 2009). A inversão da plasticidade sináptica na VTA por injeção intraperitoneal de um modulador positivo de mGluR1 preveniu a plasticidade sináptica no NAc (Mameli et al., 2009). Por outro lado, após o rompimento local da função mGluR1 em neurônios VTA, que prolonga a potenciação induzida por drogas na VTA, uma única injeção de cocaína foi suficiente para induzir plasticidade sináptica no NAc, o que normalmente não é o caso. Esses achados sugerem uma organização hierárquica da plasticidade sináptica induzida por drogas, com a ATV como primeira estação de plasticidade, seguida pela plasticidade sináptica glutamatérgica em áreas a jusante do sistema mesocorticolímbico. Mecanismos subjacentes a estes últimos estágios de plasticidade são discutidos na seção seguinte.

Plasticidade sináptica induzida por drogas no nucleus accumbens

Os principais neurônios do NAc, os neurônios espinosos médios GABAérgicos (MSNs), recebem informações glutamatérgicas das regiões corticais e límbicas do cérebro, incluindo o PFC e a amígdala. (Groenewegen et al. 1999). Resultados de vários estudos indicam que a transmissão glutamatérgica no NAc desempenha um papel importante na busca de drogas. A microinjeção do AMPA no NAc provoca a reintegração significativa do comportamento de busca por cocaína, enquanto a microinjeção de um antagonista do AMPAR no NAc previne a reintegração da busca por cocaína (Cornish e Kalivas, 2000; Ping et al. 2008). Além disso, acredita-se que a atividade dentro do NAc medeia a sensibilização comportamental (Koya et al. 2009, 2012). Uma vez que a sinalização glutamatérgica no NAc desempenha um papel importante no comportamento aditivo, a plasticidade sináptica nas sinapses glutamatérgicas nos MSNs NAc está provavelmente envolvida na dependência.

Em contraste com a VTA, uma única injeção de cocaína não é suficiente para induzir a plasticidade sináptica no NAc (Kourrich et al., 2007). Somente após o tratamento repetido com cocaína, mudanças na força sináptica ocorrem nas sinapses glutamatérgicas nos MSNs NAc. A direção dessa plasticidade sináptica depende da duração da retirada da droga (Kourrich et al., 2007). Kourrich et al. (2007) administrou cinco injeções de cocaína uma vez ao dia em camundongos machos e avaliou a relação AMPAR / NMDAR em neurônios do invólucro NAc tanto 24 he 10 14 dias após a última injeção. Durante a retirada precoce, 24 h após a última injeção, uma diminuição significativa nas razões AMPAR / NMDAR foi encontrada nos neurônios da casca de NAc de camundongos tratados com cocaína. No entanto, após um período sem fármaco de 10-14 dias, as razões AMPAR / NMDAR foram aumentadas nos neurónios da camada NAc. Além disso, a reexposição de um único medicamento levou a um decréscimo na relação AMPAR / NMDAR 1 dia após, revertendo abruptamente a potenciação sináptica. A depressão sináptica após uma exposição adicional à cocaína após um período sem drogas também foi descrita em estudos anteriores (Thomas et al., 2001; Brebner et al. 2005). Thomas et al. (2001) mostrou ainda que a diminuição na relação AMPAR / NMDAR reflete uma redução na transmissão AMPAR.

Para determinar a causa do aumento das razões AMPAR / NMDAR em neurônios da casca após a retirada prolongada, Kourrich et al. (2007) registraram mEPSCs mediados por AMPAR. A amplitude e a freqüência de mEPSCs mediados por AMPAR foram significativamente aumentadas em camundongos tratados com cocaína (Kourrich et al., 2007), sugerindo uma potenciação da transmissão sináptica mediada por AMPAR após a retirada prolongada. Estes resultados coincidem com os achados de Boudreau e Wolf (Boudreau e Wolf, 2005), que encontraram aumento da expressão da superfície celular de subunidades AMPAR no NAc de ratos após 21 dias de retirada. Embora os mecanismos exatos subjacentes a esta potenciação sináptica induzida por drogas no invólucro de NAc após a retirada prolongada sejam desconhecidos, sabe-se que a potenciação sináptica é dependente da ativação da via de quinase regulada por sinal extracelular (ERK) através da fosforilação de ERK (Pascoli et al. 2012). A frequência aumentada de mPARC de AMPAR, combinada com o achado de que a relação de pulso pareado (uma medida para a função pré-sináptica) permaneceu inalterada, sugere que A exposição repetida à cocaína pode levar à formação de novas sinapses nos MSNs do NAc. Isto é corroborado pela constatação de que o número de espinhos dendríticos nos MSN MSNs aumentou após a exposição repetida à cocaína, anfetamina e nicotina (Robinson e Kolb, 2002). 2004). Assim, a exposição repetida à cocaína produz uma potenciação sináptica na concha de NAc que se desenvolve durante a retirada da droga, possivelmente devido à formação de novas sinapses, que é seguida por uma depressão sináptica abrupta em uma única reexposição. No entanto, tanto após a retirada prolongada como após a reexposição de um único medicamento, a transmissão do NMDAR não foi alterada (Kourrich et al., 2007). Além disso, nenhuma evidência para uma mudança na presença de AMPARs sem a presença de GluA2 na sinapse foi encontrada, uma vez que o índice de retificação de EPSCs mediadas por AMPAR permaneceu inalterado em camundongos tratados com cocaína após retirada prolongada e após exposição adicional à cocaína.

Esses estudos usaram a administração de drogas não contingentes para obter plasticidade sináptica. Após a auto-administração de cocaína, a depressão sináptica da transmissão excitatória foi encontrada na concha de NAc durante a retirada precoce da cocaína (Schramm-Sapyta et al., 2006), que foi seguida pelo aumento da transmissão de AMPAR após a retirada prolongada (Conrad et al., 2008). No entanto, em contraste com os achados de Kourrich et al. (2007), esse aumento foi devido à inserção sináptica de AMPARs sem GluA2. Bos níveis de GluA1 superficiais e intracelulares foram significativamente aumentados no NAc após 45 dias de abstinência, e a retificação interna de EPSCs mediadas por AMPAR foi significativamente aumentada no núcleo NAc de ratos tratados com cocaína (Conrad et al., 2008). Os níveis de GluA2 não foram alterados, sugerindo que os AMPARs sem GluA2 são inseridos no topo do pool existente de AMPARs contendo GluA2. Desde Kourrich et al., Avaliaram as mudanças sinápticas após a retirada do 10-14 dias, enquanto Conrad et al. Após a retirada dos 42-47 dias, é possível que a inserção sináptica de AMPARs sem GluA2 no NAc ocorra somente após um período prolongado de retirada. Isto está de acordo com a conclusão de que os níveis de NAc GluA1 foram apenas levemente aumentados após 21 dias de retirada, indicando que os níveis de GluA1 aumentam gradualmente após a retirada (Conrad et al., 2008). O estudo de Mameli et al. (2009) apoia a ideia de que Os AMPARs sem gluA2 são inseridos nas sinapses após a retirada prolongada da exposição repetida à cocaína. Um aumento no índice de retificação foi encontrado em MSNs NAc após 35 dias de abstinência após administração de cocaína não contingente e auto-administração de cocaína (Mameli et al., 2009). Assim, os níveis da subunidade AMPAR sináptica no MSN MSNs estão mudando por várias semanas após a exposição à cocaína.

Thomas et al. (2001) e Kourrich et al. (2007) encontraram uma diminuição significativa nas razões AMPAR / NMDAR em neurônios da casca de NAc de camundongos tratados com cocaína durante a retirada precoce, o que foi atribuído a uma diminuição na transmissão de AMPAR (Thomas et al., 2001). No entanto, uma diminuição da relação AMPAR / NMDAR também pode ser causada pela geração de sinapses silenciosas. Sinapses silenciosas são sinapses glutamatérgicas que contêm NMDARs, mas nenhum AMPAR funcional (Isaac et al. 1995). Thomas et al. (2001) não encontrou quaisquer alterações induzidas pela cocaína na transmissão do NMDAR, mas isso não exclui a possibilidade de que o número de sinapses silenciosas seja aumentado pela exposição à cocaína. De fato, após a exposição repetida e não contingente à cocaína, o número de sinapses silenciosas aumentou em MSNs com shell NAc (Huang et al., 2009). Essas novas sinapses silenciosas foram gradualmente geradas durante a exposição à cocaína, produzindo um aumento significativo na porcentagem de sinapses silenciosas a partir do terceiro dia do tratamento com cocaína. A geração de sinapses silenciosas induzida pela cocaína foi mediada pela inserção de novas NMDARs contendo GluN2B (Huang et al., 2009). Os níveis de superfície e total de GluN2B, mas não de GluN2A, foram aumentados, combinados com um aumento do nível superficial de subunidades obrigatórias de GluN1. Além disso, após a inibição seletiva de NMDARs contendo GluN2B, nenhum aumento nas sinapses silenciosas pôde ser detectado. Durante a retirada, o número de sinapses silenciosas diminuiu novamente (Huang et al., 2009). No entanto, isso não significa necessariamente que as sinapses geradas desapareceram novamente. Também poderia significar que as sinapses silenciosas recém-geradas não foram afetadas pela inserção sináptica de AMPARs (sem GluA2). Este pode ser um dos mecanismos por trás do aumento da expressão da superfície celular das subunidades AMPAR e da relação AMPAR / NMDAR aumentada nos neurônios do invólucro NAc após retirada prolongada. Assim, as mudanças observadas na relação AMPAR / NMDAR e as mudanças observadas no número de sinapses silenciosas podem andar de mãos dadas. Além disso, a geração de sinapses silenciosas pode facilitar a plasticidade sináptica subsequente.

A relevância comportamental das diminuições nas razões AMPAR / NMDAR durante a retirada precoce ainda não está clara. Tem sido proposto que a depressão sináptica induzida por drogas pode fazer com que os neurônios da casca sejam menos sensíveis aos estímulos naturais de recompensa, o que poderia resultar em anedonia e disforia (Van den Oever et al., 2012). Isso pode aumentar o desejo por drogas. A conseqüência comportamental da depressão sináptica após uma única reexposição a um medicamento é considerada a expressão aguda da sensibilização comportamental (Brebner et al., 2005). O bloqueio da indução de depressão sináptica pela infusão intra-NAc de um peptídeo permeável à membrana que interrompe a endocitose de GluA2 impediu o aumento da atividade locomotora induzida pela reexposição de anfetamina.

A potencialização gradual da transmissão do AMPAR durante a retirada prolongada pode mediar a “incubação do desejo por drogas”, o fenômeno que o desejo induzido pelo estímulo e a busca por drogas aumentam progressivamente ao longo dos primeiros meses após a retirada de drogas abusadas (Grimm et al. 2001). A potenciação da transmissão de AMPAR aumenta a capacidade de resposta do MSNS do NAc a sinais associados ao fármaco, conduzindo a um aumento do desejo por drogas induzidas por estímulos e à procura de drogas. A busca por cocaína induzida por sugestão após retirada prolongada da auto-administração de cocaína foi diminuída pela injeção de um bloqueador seletivo de AMPARs sem GluA2 no NAc (Conrad et al., 2008). Além disso, a internalização de AMPARs sem GluA2 nas sinapses da amígdala-na-NAc in vivo estimulação optogenética após retirada prolongada diminuiu a incubação do desejo de cocaína (Lee et al., 2013). O efeito dessa internalização foi o re-silenciamento de algumas das sinapses não-silenciadas, sugerindo que a maturação das sinapses silenciosas também contribui para a incubação do craving da cocaína.

As alterações sinápticas induzidas por drogas no NAc levaram Bellone e Lüscher (2012) e Dong e Nestler (2014propor uma hipótese de rejuvenescimento da transmissão sináptica durante o vício da cocaína, criando tipos de sinapses que são normalmente associadas ao desenvolvimento inicial do cérebro (Bellone e Lüscher, 1998). 2012; Dong e Nestler, 2014). Exemplos são a geração de sinapses silenciosas e a inserção sináptica de AMPARs sem GluA2. A exposição à cocaína reabre um período crítico de desenvolvimento de sinapses no sistema mesocorticolímbico. Sinapses mais jovens têm maior capacidade de sofrer mudanças plásticas dependentes da experiência e de longa duração. Acredita-se que isso explique como as drogas podem provocar mudanças plásticas tão fortes e invulgarmente duradouras, levando a memórias igualmente fortes e duráveis ​​associadas às drogas (Dong e Nestler, 2014). A hipótese de rejuvenescimento também se estende às mudanças sinápticas na ATV, como o ressurgimento de NMDARs contendo GluN3A. O fato de que as sinapses mais jovens têm uma capacidade maior de se submeter a mudanças plásticas dependentes da experiência também pode explicar por que as pessoas mais jovens são mais vulneráveis ​​ao vício.

A plasticidade sináptica glutamatérgica não ocorre apenas durante a exposição e a retirada do medicamento. Também ocorre durante a recaída induzida por estímulo à procura de drogas. Verificou-se que a apresentação de sinais associados à cocaína na ausência de cocaína induz aumentos rápidos no tamanho da espinha dendrítica e na relação AMPAR / NMDAR no núcleo NAc de ratos que tinham uma história de auto-administração de cocaína (Gipson et al. , 2013a). Estes aumentos já estavam presentes 15 min após a apresentação da sugestão associada à cocaína e o aumento da relação AMPAR / NMDAR e o diâmetro da cabeça da coluna em 15 min foram positivamente correlacionados com a intensidade da procura de droga. Isso sugere que a potenciação sináptica induzida por estímulo rápido nos MSNs do núcleo NAc pode ser um mecanismo que desencadeia a recaída. Duas horas após o início da reintegração induzida por estímulo, o tamanho da coluna dendrítica e a relação AMPAR / NMDAR retornaram aos níveis pré-recidiva. A atividade no córtex pré-límbico (PL), uma sub-região do PFC medial (mPFC) que envia projeções glutamatérgicas para o núcleo NAc, mostrou-se crucialmente envolvida, uma vez que a microinjeção de agonistas GABAR no LP evitou tanto alterações sinápticas induzidas por estímulo procura de drogas (Gipson et al., 2013a). Se a atividade induzida por sugestão de sinapses glutamatérgicas de PL-para-NAc é suficiente para desencadear a recaída real, ou se mudanças sinápticas induzidas por estímulo são necessárias, bem como para a recaída, ainda não foram determinadas. No entanto, um estudo recente defende uma ligação causal entre a plasticidade induzida pela cocaína de sinapses glutamatérgicas mPFC-para-NAc e recaída (Pascoli et al., 2014).

O impacto da atividade induzida por estímulo nas sinapses glutamatérgicas de PL-para-NAc é potencializado pela redução nos níveis basais de glutamato extracelular no NAc associado à retirada de drogas que causam dependência (Gipson et al., 2014). Os níveis basais de glutamato extracelular no NAc são reduzidos após a exposição à cocaína e à nicotina contingente e não contingente, devido à atividade regulada para baixo do trocador de glistina-glutamato glial, que transporta o glutamato para o espaço extracelular (Kalivas, 2009). Isso resulta em diminuição do tônus ​​do glutamato nos receptores mGluR2 e mGluR3 inibitórios pré-sinápticos, o que, por sua vez, diminui a inibição da liberação de glutamato pré-sináptico (Gipson et al., 2014). Isso leva a uma liberação sináptica aumentada de glutamato em resposta a estímulos associados a drogas. Além disso, o glutamato liberado não é eficientemente removido da sinapse, porque a expressão do transportador de glutamato glial 1 (GLT-1), que medeia a captação de glutamato, é diminuída após a exposição a drogas (Knackstedt et al., 2010; Shen et al. 2014). Assim, sinais associados a drogas dão origem a quantidades excessivas de glutamato nas sinapses glutamatérgicas de NAc, o que pode explicar por que essas dicas podem ter um efeito comportamental tão forte.

Além de modificar diretamente a força sináptica no NAc, drogas de abuso também são pensadas para alterar a capacidade das sinapses de NAc de sofrer plasticidade sináptica subseqüente. A dependência de cocaína está associada a um comprometimento da LTP e LTD dependentes de NMDAR nas sinapses glutamatérgicas no núcleo NAc (Martin et al., 2006; Moussawi et al. 2009; Kasanetz et al. 2010). LTD foi prejudicada no núcleo NAc, mas não na concha NAc, após 21 dias de abstinência em ratos que tinham auto-administrado cocaína (Martin et al., 2006). As deficiências induzidas por drogas na plasticidade sináptica podem contribuir para comportamentos inflexíveis e compulsivos que são característicos da dependência e podem explicar o consumo de drogas, apesar das consequências negativas para a saúde em humanos. A relevância do LTD dependente de NMDAR prejudicado em relação à dependência de cocaína foi enfatizada pela constatação de que apenas ratos auto-administrados com cocaína que desenvolveram comportamentos do tipo dependência mostraram persistentemente prejudicados LTD, enquanto LTD foi recuperado em animais que mantiveram uma ingestão controlada de drogas (Kasanetz et al. 2010). Resultados semelhantes foram encontrados após a auto-administração de etanol. O LTD dependente de NMDAR foi significativamente prejudicado após retirada prolongada em camundongos sensibilizados com etanol, mas não em camundongos tratados com etanol que falharam em desenvolver esta adaptação comportamental (Abrahao et al., 2013). A D-serina, um co-agonista do NMDAR, pode desempenhar um papel no comprometimento induzido por drogas na plasticidade sináptica dependente de NMDAR (D'Ascenzo et al., 2014). A D-serina é essencial para LTP e LTD dependentes de NMDAR no núcleo de NAc e os níveis de D-serina são reduzidos no núcleo de ratos tratados com cocaína (Curcio et al., 2013). Em fatias de ratos tratados com cocaína, a perfusão com D-serina restaurou totalmente a LTP e a indução LTD. Assim, os défices induzidos pela cocaína na plasticidade sináptica dependente de NMDAR no NAc são devidos, pelo menos parcialmente, a níveis reduzidos de D-serina.

Como na VTA, há algumas evidências de que as drogas não causam apenas mudanças sinápticas globais no NAc, mas também podem diferentemente afetar diferentes subpopulações de MSNs (Wolf e Ferrario, 2010; Creed e Lüscher, 2013). Acredita-se que a potenciação sináptica na concha de NAc que se desenvolve durante a retirada de drogas ocorra seletivamente em sinapses em MSNs expressando receptores D1, e não em sinapses em MSNs expressando receptores D2 (Pascoli et al., 2012). Recentemente, verificou-se que esta potenciação sináptica em sinapses em MSNs expressando receptores D1 é dependente da formação de complexos D1R / GluN1 (Cahill et al., 2014). O bloqueio da associação D1R / GluN1, preservando a sinalização individual dependente de D1R e NMDAR, impediu a ativação de ERK, que é necessária para a potenciação sináptica.

Plasticidade sináptica no córtex pré-frontal medial

Outro alvo principal das projeções de DA originárias da VTA é o córtex pré-frontal medial (mPFC). Os neurônios piramidais do mPFC recebem projeções glutamatérgicas de muitas áreas diferentes do cérebro, incluindo o núcleo basolateral da amígdala (BLA), e enviam projeções glutamatérgicas para a VTA, o NAc e de volta para o BLA (Gabbott et al., 2005; Hoover e Vertes, 2007; Van den Oever et al. 2010). A dependência está associada à diminuição da atividade neuronal basal do CPF, ou “hipofrontalidade” (Volkow et al., 2003), que também pode ser observado em ratos após a auto-administração repetida de cocaína (Sun e Rebec, 2006). O mPFC pode ser dividido em um dorsal (incluindo o PL) e uma parte ventral (incluindo o córtex infralímbico) que têm características anatômicas e funcionais diferentes (Van den Oever et al., 2012). Anatomicamente, pensa-se que o mPFC dorsal predominantemente inerva o núcleo NAc, enquanto o mPFC ventral envia projecções para o invólucro NAc (Heidbreder e Groenewegen, 2003). O mPFC dorsal e ventral também são pensados ​​para desempenhar papéis diferentes no vício. Acredita-se que a atividade na CPFm dorsal inicie a busca de drogas e é crucial para a recaída induzida por estímulo à procura de drogas (Gipson et al., 2013b). Por outro lado, a atividade na mPFC ventral pode suprimir as respostas de busca de drogas (Peters et al., 2008; LaLumiere et al. 2012). Como um todo, pensa-se que o mPFC desempenha um papel importante no controle do comportamento de recaída.

Apenas poucos estudos investigando a plasticidade sináptica evocada por drogas no mPFC foram realizados. Portanto, temos apenas conhecimento limitado sobre o papel da plasticidade sináptica induzida por drogas no mPFC. In vitro estudos demonstraram que a nicotina pode aumentar o limiar para a indução da potenciação dependente do tempo de pico nas sinapses glutamatérgicas em neurónios piramidais da camada V de mPFC de murganho, aumentando as entradas GABAérgicas para estes neurónios (Couey et al., 2007). Em contraste, 5 dias após a retirada da exposição repetida e não contingente à cocaína (sete injeções diárias), a indução de LTP foi facilitada em sinapses excitatórias em neurônios piramidais da camada V de mPFC de rato devido à entrada reduzida de GABA (Lu et al., 2010). Isto foi mediado por uma redução induzida pelo fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) da expressão da superfície do GABA_A receptores no mPFC, levando à supressão da inibição GABAérgica. Embora a relevância comportamental dessa plasticidade aumentada não tenha sido extensivamente investigada, existem algumas evidências indiretas de que a facilitação da indução de LTP no mPFC pode contribuir para a sensibilização comportamental após a abstinência de cocaína (Lu et al., 2010).

Apesar da redução da LTP do mPFC pela aplicação aguda da nicotina, a indução da potenciação sináptica no mPFC é facilitada pela retirada da nicotina, semelhante à cocaína. Durante e imediatamente após in vivo o tratamento com nicotina, a potenciação sináptica glutamatérgica foi reduzida no mPFC de ratos adolescentes, enquanto que este LTP foi significativamente aumentado no mPFC de ratos adultos 5 semanas após terem recebido tratamento com nicotina durante a adolescência (Goriounova e Mansvelder, 2012). Os efeitos bidirecionais da exposição à nicotina durante a adolescência na potenciação sináptica são provavelmente mediados por alterações bidirecionais nos níveis sinápticos do receptor de glutamato metabotrópico inibitório 2 (mGluR2). Após a exposição à nicotina durante a adolescência, os níveis de proteína de mGluR2 em membranas sinápticas de mPFC de rato aumentaram no primeiro dia de abstinência, mas diminuíram 5 semanas após a exposição à nicotina (Counotte et al., 2011). Usando agonistas de mGluR2, o aumento da potenciação sináptica induzido por nicotina pode ser bloqueado, enquanto os antagonistas de mGluR2 facilitam a potenciação sináptica (Goriounova e Mansvelder, 2012).

É provável que o bloqueio a curto prazo da indução de LTP também seja causado por um aumento transitório na expressão de nAChRs contendo subunidades α4 e β2 no mPFC agudamente após a exposição à nicotina durante a adolescência, que é o mecanismo por trás da inibição GABAérgica aumentada que causa isso. bloqueio de LTP (Counotte et al., 2012). Curiosamente, o aumento na expressão de nAChRs contendo α4 e β2 subunidades no mPFC de rato só foi encontrado após a exposição à nicotina durante a adolescência, e não após a exposição à nicotina durante a idade adulta (Counotte et al., 2012). Da mesma forma, o estudo de Goriounova e Mansvelder (2012) demonstrou uma diferença entre os efeitos da exposição à nicotina durante a adolescência e durante a vida adulta. A exposição à nicotina durante a vida adulta não levou a mudanças duradouras na LTP. Em consonância com isso, a exposição à nicotina na adolescência, mas não a exposição à nicotina pós-adolescente, leva a um menor desempenho atencional e a incrementos na ação impulsiva em ratos (Counotte et al., 2009, 2011). A exposição à nicotina durante a adolescência provoca uma redução duradoura nos níveis de mGluR2 sinápticos e aumento da potenciação de longo prazo dependente do tempo na mPFC de rato que pode causar déficits cognitivos durante a vida adulta. Em conjunto, esses estudos indicam que a adolescência é um período crítico de vulnerabilidade para os efeitos a longo prazo da nicotina no CPF.

Após a retirada prolongada, mudanças na distribuição da subunidade do receptor de glutamato foram observadas em vários estudos. Por exemplo, o aumento da expressão de GluA2 / 3, GluA4 e GluN2B no mPFC foi relatado após 2 semanas de abstinência da auto-administração de compulsão por cocaína (Tang et al., 2004). No entanto, nenhum efeito a longo prazo na expressão da membrana sináptica de subunidades do receptor de glutamato no mPFC foi encontrado após a auto-administração de heroína (Van den Oever et al., 2008). É possível que as alterações na distribuição da subunidade do receptor de glutamato após a retirada prolongada surjam apenas após o acesso prolongado aos medicamentos. Isto é apoiado pelo estudo de Ben-Shahar et al. (2009), que novamente encontrou aumento da expressão de GluN2B após 2 semanas de abstinência, mas apenas em ratos que tiveram acesso diário prolongado à cocaína (Ben-Shahar et al., 2009).

Uma vez que se pensa que o mPFC desempenha um papel importante na recaída induzida por estímulo à procura de drogas, investigou-se também se a plasticidade sináptica ocorre no mPFC no momento da recaída induzida por estímulo à procura de droga. A reexposição a sinais associados à heroína após a 3 semanas de abstinência da auto-administração de heroína induziu depressão sináptica rápida no mPFC de ratos (Van den Oever et al., 2008). A expressão da membrana sináptica das subunidades AMPAR GluA2 e GluA3 no mPFC foi reduzida, e a expressão da proteína de montagem de revestimento de clatrina AP2m1, que está envolvida na endocitose dependente de clatrina, foi aumentada. Isto sugere que a reexposição a sinais associados à heroína induziu endocitose mediada por clatrina de GluA2 / GluA3 AMPARs. Além disso, uma diminuição da razão AMPAR / NMDAR e um índice aumentado de retificação foram encontrados em neurônios piramidais mPFC, confirmando a ocorrência de endocitose de AMPARs contendo GluA2. Nestas avaliações, as dissociações entre o mPFC dorsal e ventral não foram feitas. Portanto, não se sabe se a depressão sináptica induzida por estímulo ocorre em todo o mPFC ou apenas em uma das sub-regiões. No entanto, o efeito comportamental do bloqueio de endocitose induzida por estímulo de AMPARs contendo GluA2 foi avaliado separadamente para ambas as sub-regiões de mPFC. Curiosamente, bloquear a endocitose de GluA2 especificamente na mPFC ventral atenuou a recaída induzida por sugestão para a busca de heroína, enquanto bloqueou a endocitose de GluA2 na mPFC dorsal não (Van den Oever et al., 2008). Isto sugere que a endocitose rápida de AMPARs contendo GluA2 e a depressão sináptica resultante na mPFC ventral são cruciais para a recaída induzida por estímulo à procura de heroína. Isso se encaixa com a idéia de que o mPFC ventral exerce controle inibitório sobre a busca de drogas. Em suma, pode-se supor que a depressão sináptica induzida por estímulo na PMFC ventral prejudica o controle inibitório sobre a busca de drogas, mediando a recaída para a busca de heroína.

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