Transmissão glutamatérgica na recompensa das drogas: implicações para a toxicodependência (2015)

Manoranjan S. D'Souza^*

Indivíduos viciados em drogas de abuso, como álcool, nicotina, cocaína e heroína são um fardo significativo nos sistemas de saúde em todo o mundo. Os efeitos positivos reforçadores (recompensadores) das drogas acima mencionadas desempenham um papel importante na iniciação e manutenção do hábito de tomar drogas. Assim, compreender os mecanismos neuroquímicos subjacentes aos efeitos reforçadores das drogas de abuso é fundamental para reduzir a carga da dependência de drogas na sociedade. Nas últimas duas décadas, tem havido um foco crescente no papel do neurotransmissor excitatório glutamato na dependência de drogas. Nesta revisão, evidências farmacológicas e genéticas que apóiam o papel do glutamato na mediação dos efeitos recompensadores das drogas de abuso descritas acima serão discutidas. Além disso, a revisão discutirá o papel da transmissão do glutamato em duas regiões heterogêneas complexas do cérebro, a saber, o nucleus accumbens (NAcc) e a área tegmental ventral (VTA), que medeiam os efeitos recompensadores das drogas de abuso. Além disso, vários medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration que agem bloqueando a transmissão do glutamato serão discutidos no contexto da recompensa do medicamento. Finalmente, esta revisão discutirá estudos futuros necessários para abordar as lacunas no conhecimento atualmente não respondidas, o que elucidará ainda mais o papel do glutamato nos efeitos recompensadores das drogas de abuso.

Palavras-chave: cocaína, nicotina, álcool, heroína, recompensa, nucleus accumbens, córtex pré-frontal, microdiálise

Visão geral da transmissão de glutamato

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro dos mamíferos e é responsável por aproximadamente 70% da transmissão sináptica no sistema nervoso central (Nicholls, 1993; Niciu et al. 2012). As ações do glutamato são mediadas por canais iônicos dependentes de ligantes de ação rápida, comumente referidos como receptores de glutamato ionotrópicos, e receptores acoplados à proteína G de ação lenta também conhecidos como receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) (Wisden e Seeburg, 1993; Niswender e Conn, 2010). Os receptores de glutamato ionotrópico incluem os receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionato (AMPA) e cainato. Os receptores NMDA são heterotetrâmeros compostos de subunidades NR1, NR2 (NR2A-D) e raramente NR3 (Zhu e Paoletti, 2015). Os receptores NMDA são receptores complexos e requerem a ligação do glutamato, a glicina co-agonista e a despolarização da membrana para remoção de um bloco de magnésio. Essa despolarização da membrana ocorre via ativação dos receptores AMPA, que são descritos como cavalos de trabalho entre os receptores de glutamato. Os receptores AMPA também são tetrâmeros e são compostos de subunidades GluR 1-4 (Hollmann e Heinemann, 1994). Combinações únicas de subunidades conferem propriedades de sinalização diferencial de glutamato aos receptores NMDA e AMPA.

Além dos receptores ionotrópicos, oito receptores de mGlu foram identificados e são classificados em três grupos (I, II e III) dependendo de suas vias de transdução de sinal, homologia de seqüência e seletividade farmacológica (Pin e Duvoisin, 1995; Niswender e Conn, 2010). Os receptores do grupo I (mGlu1 e mGlu5) são predominantemente localizados pós-sinápticos, e os receptores do Grupo II (mGlu2 e mGlu3) e Grupo III (mGlu4, mGlu6, mGlu7 e mGlu8) são encontrados principalmente em terminais glutamatérgicos pré-sinápticos e células gliais. Notavelmente, os receptores de Glu Grupo II e III regulam negativamente a transmissão do glutamato, ou seja, a ativação desses receptores diminui a liberação de glutamato. Em outras palavras, um agonista ou um modulador alostérico positivo nos receptores mGlu do Grupo II ou III diminui a transmissão do glutamato. Há um foco crescente no papel dos receptores metabotrópicos na recompensa e dependência de drogas (Duncan e Lawrence, 2012). A ativação dos receptores ionotrópicos ou mGlu resulta na estimulação de várias vias de sinalização intracelular, levando à plasticidade neuronal. De fato, a plasticidade induzida por drogas na transmissão glutamatérgica está criticamente envolvida no desenvolvimento da dependência de drogas (Kalivas, 2004, 2009; van Huijstee e Mansvelder, 2014).

O glutamato extracelular é eliminado da sinapse por transportadores de aminoácidos excitatórios (EAATs) e transportadores vesiculares de glutamato (VGLUTs). Os EAATs estão localizados nos terminais do glutamato e nas células gliais pré-sinápticas e desempenham um papel importante na homeostase do glutamato (O'Shea, 2002; Kalivas, 2009). Até à data, foram notificados vários tipos diferentes de EAAT em animais (GLT-1, GLAST e EAAC1) e em humanos (EAAT1, EAAT2 e EAAT3) (Arriza et al., 1994). Os VGLUTs são principalmente responsáveis ​​pela captação e sequestro de glutamato em vesículas pré-sinápticas para armazenamento. Até agora, três diferentes isoformas de VGLUTs (VGLUT1, VGLUT2 e VGLUT3) foram descobertas (El Mestikawy et al., 2011). O glutamato também pode ser transportado de volta para o espaço extra-sináptico através do antiporneiro cistina-glutamato localizado nas células da glia (Lewerenz et al., 2012). O antiportador cistina-glutamato troca a cistina extracelular por glutamato intracelular e serve como fonte de liberação de glutamato não-vesicular. Os transportadores de glutamato podem servir como alvos para atenuar os efeitos recompensadores das drogas de abuso (Ramirez-Niño et al., 2013; Rao et al. 2015a).

Drogas de abuso e alteração de transmissão de glutamato

Drogas de abuso alteram a transmissão do glutamato através de diferentes mecanismos. O principal local de ação da cocaína é o transportador de captação de dopamina (DAT; Ritz et al., 1987). A cocaína bloqueia a DAT e aumenta os níveis de dopamina, que medeiam os efeitos recompensadores da cocaína. O aumento dos níveis de dopamina sináptica induzida pela cocaína ativa os receptores de dopamina pré-sinápticos ou pós-sinápticos D1, o que indiretamente aumenta a transmissão de glutamato. A ativação dos receptores pré-sinápticos D1 regula o aumento dos níveis de glutamato induzido pela cocaína (Pierce et al., 1996b). Adicionalmente, a dopamina pode ligar-se a receptores D1 pós-sinápticos e regula a transmissão de glutamato ionotrópico através dos receptores NMDA e AMPA (para revisão, ver Wolf et al., 2003). Por exemplo, a ativação do receptor D1 aumenta o tráfego e a inserção do receptor AMPA na membrana através da fosforilação mediada pela proteína quinase A (Gao e Wolf, 2007). Além disso, a ativação de receptores D1 aumenta a sinalização do glutamato mediada por NMDA via inserção aumentada na membrana pós-sináptica ou conversação funcional entre os receptores D1 e NMDA (Dunah e Standaert, 2001; Ladepeche et al. 2013).

Por outro lado, a nicotina, outro estimulante, aumenta a transmissão de glutamato pela ligação aos receptores de acetilcolina nicotínicos homotóxicos α7 excitatórios localizados nos terminais de glutamato pré-sinápticos. (Mansvelder e McGehee, 2000). Além disso, a nicotina possivelmente aumenta a sinalização do glutamato via mecanismos dopaminérgicos como os descritos para a cocaína (Mansvelder et al., 2002). Em resumo, os psicoestimulantes como a cocaína e a nicotina aumentam a transmissão do glutamato sem interagir diretamente com os receptores de glutamato.

Estudos utilizando patch-clamp e outras técnicas eletrofisiológicas em cortes cerebrais relatam que o álcool inibe a transmissão de glutamato pós-sináptica mediada por NMDA e não-NMDA (Lovinger et al., 1989, 1990; Nie et al. 1993; Carta et al. 2003). Além disso, estudos de eletrofisiologia sugerem que o álcool inibe a liberação de glutamato pré-sináptica (Hendricson et al., 2003, 2004; Ziskind-Conhaim et al. 2003). Por outro lado, usando in vivo microdiálise, alguns estudos relatam um aumento nos níveis de glutamato após a administração de álcool (Moghaddam e Bolinao, 1994). Este aumento da libertação de glutamato induzido pelo álcool é possivelmente devido à inibição dos interneurónios GABAérgicos que por sua vez inibem os terminais pré-sinápticos do glutamato. Outro mecanismo pré-sináptico para o aumento da transmissão de glutamato induzido pelo álcool pode ser via ativação de receptores D1 (Deng et al. 2009; para revisão, ver Roberto et al. 2006). Estudos eletrofisiológicos sugerem que a exposição repetida ao álcool facilita a transmissão de glutamato pré-sináptico e pós-sináptico (Zhu et al. 2007).

Finalmente, a heroína, que se liga principalmente aos receptores opióides mu, altera a transmissão do glutamato através de vários mecanismos diferentes.. Por exemplo, a ativação de receptores opioides mu diminui a transmissão de glutamato mediada por NMDA e não-NMDA via mecanismos pré-sinápticos (Martin et al., 1997). Além disso, a interação direta entre receptores opióides mu e receptores NMDA foi demonstrada em várias regiões do cérebro (Rodriguez-Muñoz et al., 2012). Curiosamente, a ativação do receptor mu-opióide aumenta a transmissão de glutamato pós-sináptico mediada por NMDA via ativação da proteína quinase C (Chen e Huang, 1991; Martin et al. 1997). Heroína, semelhante ao álcool, pode aumentar potencialmente a transmissão de glutamato inibindo os interneurônios GABAérgicos, inibem os terminais de glutamato pré-sinápticos (Xie e Lewis, 1991). Finalmente, a heroína pode aumentar a sinalização do glutamato indiretamente via mecanismos dopaminérgicos como descrito acima para a cocaína (para revisão, ver Svenningsson et al., 2005; Chartoff e Connery, 2014).

IEm resumo, dentre as drogas de abuso discutidas nesta revisão, apenas o álcool interage diretamente com os receptores de glutamato.. As outras drogas de abuso discutidas nesta revisão alteram a transmissão de glutamato indiretamente via mecanismos pré-sinápticos e pós-sinápticos. Na seção seguinte, discutiremos os efeitos do bloqueio da transmissão glutamatérgica usando compostos farmacológicos em medidas comportamentais de recompensa de drogas.

Bloqueio de transmissão glutamatérgica e medidas comportamentais de recompensa de droga

A administração sistêmica de compostos farmacológicos que bloqueiam a transmissão do glutamato atenuou os efeitos reforçadores das drogas de abuso (veja Tabela Table1) .1). Por exemplo, a administração sistêmica de antagonistas do receptor de NMDA atenuou a autoadministração de cocaína (Pierce et al., 1997; Pulvirenti et al. 1997; Hyytiä et al. 1999; Allen et al. 2005; Blokhina et al. 2005; mas veja também Hyytiä et al. 1999álcool, (Shelton and Balster, 1997) e nicotina (Kenny et al., 2009). Adicionalmente, a administração sistémica dos antagonistas do receptor de NMDA atenuou a CPP induzida por cocaína e álcool (Cervo e Samanin, 1995; Biala e Kotlinska, 1999; Boyce-Rustay e Cunningham, 2004; Maldonado et al. 2007), bem como a redução induzida pela nicotina dos limiares de ICSS (Kenny et al., 2009). Juntos, os estudos acima apoiam um papel para os receptores NMDA nos efeitos recompensadores da cocaína, nicotina e álcool. Curiosamente, a administração sistêmica de antagonistas do receptor de NMDA aumentou a autoadministração de heroína. O aumento da auto-administração de heroína foi, contudo, observado na primeira hora de uma sessão de autoadministração de três horas, sugerindo que o aumento da auto-administração de heroína pode ser uma tentativa de compensar a diminuição dos efeitos de recompensa da heroína (Xi e Stein, 2002). Alternativamente, a transmissão de glutamato mediada por NMDA pode ter um papel diferencial nos efeitos de reforço da heroína em comparação com cocaína, nicotina e álcool. Mais trabalho usando um programa de taxa progressiva será necessário, para determinar se o bloqueio do receptor NMDA aumenta ou diminui os efeitos recompensadores da heroína. Em resumo, pode-se concluir que a administração sistêmica de antagonistas do receptor de NMDA geralmente atenua os efeitos recompensadores de drogas de abuso.

Curiosamente, vários estudos em animais mostraram que os receptores NMDA têm efeitos recompensadores próprios (Carlezon e Wise, 1993). Além disso, em humanos, os antagonistas do receptor de NMDA induzem um estado semelhante à psicose (Malhotra et al., 1996) Os efeitos psicóticos, entretanto, são menos pronunciados ou até ausentes em alguns antagonistas do receptor NMDA e os antagonistas do receptor NMDA foram aprovados para uso em humanos. Por exemplo, o FDA aprovou a memantina, um antagonista NMDA não competitivo, para o tratamento da doença de Alzheimer (Cummings, 2004). Curiosamente, estudos clínicos relatam que a memantina diminuiu os efeitos subjetivos positivos do tabagismo e da heroína intravenosa em seres humanos (Comer e Sullivan, 1992). 2007; Jackson et al. 2009). Em contraste, altas doses de memantina aumentaram os efeitos subjetivos da cocaína em humanos (Collins et al., 1998). O Acamprosato, um medicamento aprovado pela FDA para o tratamento do transtorno do uso de álcool, diminui a transmissão glutamatérgica pelo bloqueio da transmissão de glutamato mediada por NMDA (Rammes et al., 2001; Mann et al. 2008; mas veja Popp e Lovinger, 2000). Em animais, o acamprosato atenuou os efeitos recompensadores do álcool e da cocaína (Olive et al., 2002; McGeehan e Olive, 2003a). Finalmente, outro antagonista de NMDA não competitivo chamado cetamina, ainda não aprovado pelo FDA, mostrou-se promissor no tratamento de pacientes gravemente deprimidos (para revisão, ver Coyle e Laws, 2015). Juntos, os medicamentos descritos acima sugerem que o receptor NMDA é um alvo viável para o desenvolvimento futuro de medicamentos.

A transmissão de glutamato mediada por NMDA pode ser interrompida usando outras abordagens. Uma tal abordagem pode ser a utilização de antagonistas do receptor NMDA selectivos para subunidades, tais como ifenprodil, que é selectivo para a subunidade NR2B do receptor NMDA. A administração de ifenprodil não reduziu a auto-administração oral de álcool ou a CPP induzida pelo álcool (Yaka et al., 2003). No entanto, o papel das subunidades específicas do receptor NMDA nos efeitos de recompensa de outras drogas de abuso não tem sido sistematicamente abordado. Actualmente, a falta de ligandos farmacológicos específicos da subunidade de NMDA constitui um impedimento para a avaliação sistémica do papel dos receptores de NMDA compostos por subunidades diferentes na recompensa da droga. A transmissão de glutamato mediada por NMDA também pode ser diminuída pela manipulação do sítio de glicina dos receptores NMDA. A glicina é um co-agonista necessário para a ativação do receptor NMDA e a administração de um agonista parcial que se liga ao local da glicina do receptor NMDA diminuiu a autoadministração de cocaína (Cervo et al., 2004) e nicotina (Levin et al., 2011). Além disso, o ACPC, um agonista parcial no local da glicina do receptor NMDA, atenuou a CPP induzida por cocaína e nicotina (Papp et al., 2002; Yang et al. 2013).

Diminuição na transmissão de glutamato mediada por ionotrópicos via bloqueio dos receptores AMPA atenuaram a autoadministração de cocaína (Pierce et al., 1997) e álcool (Stephens e Brown, 1999). Além disso, a ativação dos receptores AMPA facilitou a CPP induzida pela heroína (Xu et al., 2015). Juntos, esses estudos suportam um papel para os receptores de AMPA na recompensa de medicamentos. O topiramato, um medicamento antiepiléptico aprovado pela FDA, atenua a transmissão do glutamato mediada pelo AMPA (Gryder e Rogawski, 2003). Relevante para esta revisão, a administração de topiramato diminuiu o consumo de álcool em camundongos C57BL / 6J em comparação ao veículo, apoiando ainda mais um papel para os receptores de AMPA nos efeitos reforçadores do álcool. Notavelmente, em fumantes humanos em abstinência, o tratamento com topiramato aumentou os efeitos subjetivos do tabagismo. Este aumento nos efeitos de recompensa do tabagismo pode ser devido a um aumento nos efeitos de abstinência de nicotina em fumantes em abstinência (Reid et al., 2007). Em apoio a essa hipótese, um estudo relatou que o bloqueio dos receptores AMPA induziu efeitos semelhantes à abstinência aversiva em ratos dependentes de nicotina (Kenny et al., 2003). Mais recentemente, um estudo preliminar relatou que o topiramato em comparação ao placebo resultou em taxas mais altas de parar entre os fumantes (Oncken et al., 2014). Além de bloquear os receptores AMPA, o topiramato pode atuar por outros mecanismos, incluindo o bloqueio dos canais iônicos de cálcio e sódio pré-sinápticos, que devem ser mantidos em mente durante a interpretação dos achados dos estudos descritos acima (Rosenfeld, 1998). 1997). Considerando que as drogas de abuso, especialmente psicoestimulantes, afetam significativamente o tráfico de receptores de AMPA (Wolf, 2010), é surpreendente que o papel dos receptores de AMPA na recompensa de medicamentos não tenha sido extensivamente estudado. Futuros estudos visando subunidades específicas do receptor AMPA podem ajudar na melhor compreensão do papel dos receptores de AMPA na recompensa do medicamento. Mais recentemente, o FDA aprovou um antagonista do receptor de AMPA não competitivo, o perampanel, para o tratamento da epilepsia. Embora os efeitos do perampanel sobre a recompensa do medicamento não tenham sido explorados, a aprovação de um antagonista do receptor AMPA para uso clínico sugere que os receptores de AMPA podem ser um alvo seguro e viável para a descoberta e desenvolvimento de drogas direcionadas à recompensa e tratamento de drogas. vício.

O bloqueio da transmissão do glutamato via receptores mGlu também atenuou os efeitos recompensadores das drogas de abuso. O bloqueio dos receptores mGlu1 atenuou a CPP induzida pelo álcool (Kotlinska et al. 2011). O papel dos receptores mGlu1 nos efeitos de recompensa de outras drogas de abuso não foi explorado. Bloqueando a transmissão do glutamato através do receptor mGlu5 usando moduladores alostéricos negativos para o receptor mGlu5, MPEP ou MTEP atenuaram a auto-administração de cocaína (Tessari et al., 2004; Kenny et al. 2005; Martin-Fardon et al. 2009; Keck et al. 2014nicotina (Paterson et al., 2003; Paterson e Markou, 2005; Liechti e Markou, 2007; Palmatier et al. 2008), álcool (Olive et al., 2005; Schroeder et al. 2005; Hodge et al. 2006; Tanchuck et al. 2011) e heroína (van der Kam et al., 2007). Além disso, o bloqueio de receptores mGlu5 usando os compostos acima atenuou CPP induzida por cocaína e nicotina (McGeehan e Olive, 2003b; Herzig e Schmidt, 2004; Yararbas et al. 2010). Em resumo, os estudos acima sugerem que a transmissão de glutamato mediada por mGlu5 medeia os efeitos recompensadores da cocaína, nicotina, álcool e heroína.

Por outro lado, nem todos os estudos são consistentes em relação ao papel dos receptores mGlu5 na recompensa do medicamento. Por exemplo, o bloqueio dos receptores mGlu5 usando os moduladores alostéricos negativos MPEP ou MTEP não teve efeito sobre a CPP induzida por nicotina e cocaína, respectivamente (Herzig e Schmidt, 2004; Veeneman et al. 2011). Em contraste, outro estudo descobriu que MPEP modulador alostérico negativo mGlu5 facilitou CPP induzida por cocaína, nicotina e heroína (van der Kam et al., 2009a; Rutten et al. 2011). Além disso, MPEP foi auto-administrado por ratos e induziu CPP quando administrado sozinho em ratos (van der Kam et al., 2009b). Esses achados indicam que o MPEP provavelmente tem propriedades próprias e recompensadoras, o que possivelmente facilitou a DPC induzida por cocaína, nicotina e heroína. Surpreendentemente, quando administrada por via intraperitoneal, a MPEP elevou os limiares de recompensa do cérebro, sugerindo que o MPEP induziu um estado aversivo (Kenny et al., 2005). Esses achados conflitantes podem ser devidos a diferenças metodológicas entre os estudos, como cepas de animais utilizados, doses de MPEP, modo de administração (intravenoso versus intraperitoneal), modelo usado para avaliar a recompensa (CPP vs. ICSS) e o planejamento da recompensa. Modelo de CPP em si. Finalmente, o MPEP pode atuar via outros alvos, como transportadores de norepinefrina e receptores mGlu4 (Heidbreder et al., 2003; Mathiesen et al. 2003). Mais trabalho é necessário para entender o papel dos receptores mGlu5 nos efeitos recompensadores das drogas de abuso.

Como descrito anteriormente, a ativação dos receptores mGlu do Grupo II (mGlu2 / 3) e do Grupo III (mGlu7 e mGlu8) diminui a transmissão de glutamato. Em conformidade, a administração do agonista do mGlu2 / 3 LY379268 diminuiu a auto-administração de cocaína (Baptista et al., 2004; Adewale et al. 2006; Xi et al. 2010nicotina (Liechti et al., 2007) e álcool (Bäckström e Hyytia, 2005; Sidhpura et al. 2010). Elevação adicional de N-acetilaspartilglutamato (NAAG), um agonista endógeno dos receptores mGlu2 / 3, usando um inibidor da NAAG peptidase, atenuou a autoadministração de cocaína e reduziu os limiares de recompensa cerebral induzidos por cocaína (Xi et al., 2010). Juntos, esses estudos apontam para um papel importante dos receptores mGlu2 / 3 nos efeitos reforçadores da cocaína, do álcool e da nicotina. Mas o LY379268 também atenuou a autoadministração de alimentos em doses que atenuaram os efeitos reforçadores da nicotina (Liechti et al., 2007). Assim, os efeitos do agonista mGlu2 / 3 não foram específicos para recompensas de drogas. Além disso, o LY379268 ativa os receptores mGlu2 e mGlu3. Para diferenciar os papéis destes dois receptores de mGlu, foram desenvolvidos ligantes seletivos de mGlu2. Os moduladores alostéricos positivos para o receptor de MGlu2 (PAMs) diminuíram a auto-administração de cocaína e nicotina, mas não a auto-administração de alimentos (Jin et al., 2010; Sidique et al. 2012; Dhanya et al. 2014). Além disso, o bloqueio dos receptores mGlu2 usando um antagonista de mGlu2 (LY341495) facilitou o consumo de álcool (Zhou et al., 2013). Juntos, esses dados suportam um papel para os receptores mGlu2 na recompensa de medicamentos. O papel dos receptores mGlu3 na recompensa de drogas, em contraste, precisa ser mais explorado. A disponibilidade de ligantes seletivos para os receptores mGlu2 e mGlu3 no futuro ajudará a entender melhor a função dos receptores mGlu2 e mGlu3 na recompensa do medicamento.

O bloqueio da transmissão do glutamato via ativação dos receptores mGlu7 atenuou a autoadministração de cocaína (Li et al., 2009) e CPP induzida pelo álcool (Bahi et al., 2012). O papel dos receptores mGlu7 na recompensa da nicotina e da heroína ainda precisa ser investigado. Da mesma forma, a ativação de receptores mGlu8 atenuou a autoadministração de álcool, sugerindo que esses receptores estão envolvidos nos efeitos reforçadores da nicotina (Bäckström e Hyytia, 1996). 2005). O papel dos receptores mGlu8 nos efeitos de recompensa de outras drogas de abuso ainda não foi explorado.

A transmissão de glutamato também pode ser diminuída via ativação e / ou regulação positiva do transportador de glutamato GLT-1. A administração de um ativador de GLT-1 diminuiu a CPP induzida por cocaína (Nakagawa et al., 2005). Além disso, a administração repetida de ceftriaxona, atenuou o consumo de álcool no paradigma de escolha de duas garrafas (Sari et al., 2011). A atenuação induzida pela ceftriaxona do consumo de álcool foi mediada por uma regulação positiva de GLT-1 no NAcc e no córtex pré-frontal (PFC). Além disso, a administração de GPI-1046 atenuou o consumo de álcool em álcool preferindo P-rats, possivelmente devido à regulação positiva de GLT-1 no NAcc (Sari e Sreemantula, 2012). O consumo de álcool em ratos P também foi reduzido após a administração de 5-metil-1-nicotinoil-2-pirazolina (MS-153) (Alhaddad et al., 2014b). Esta atenuação induzida por MS-153 do consumo de álcool foi possivelmente mediada por uma regulação positiva de GLT-1 e / ou xCT (cadeia leve do trocador cistina-glutamato) em vários sítios cerebrais incluindo o NAcc, amígdala e hipocampo (Alhaddad et al. , 2014b; Aal-Aaboda et al. 2015). Além disso, esses estudos também mostraram que a regulação positiva mediada por MS-153 foi mediada pela ativação das vias p-Akt e NF-kB. Em resumo, esses achados sugerem que a depuração eficiente do glutamato sináptico ajuda a reduzir os efeitos recompensadores da cocaína e do álcool.

A transmissão do glutamato também pode ser regulada pela manipulação da liberação e captação de glutamato através das células da glia. Ativação do trocador cistina-glutamato, usando N-acetilcisteína, aumenta os níveis de glutamato extra-sináptico. Surpreendentemente, N-acetilcisteína atenuou a autoadministração de nicotina em ratos (Ramirez-Niño et al., 2013). Uma possível explicação para os achados relatados é que o aumento nos níveis de glutamato extra-sináptico induzido por N-acetilcisteína, por sua vez, estimula os receptores pré-sinápticos mGlu2 / 3, o que reduz a liberação de glutamato sináptico (Moussawi e Kalivas, 2010).

Outra forma de atenuar a transmissão de glutamato é bloqueando os canais iônicos de cálcio localizados nos terminais de glutamato pré-sinápticos. Tais drogas que diminuem a liberação pré-sináptica de glutamato podem ser úteis na atenuação dos efeitos recompensadores das drogas de abuso. A gabapentina, um medicamento antiepiléptico aprovado pelo FDA, reduz a liberação de vários neurotransmissores, incluindo o glutamato, ao inibir a subunidade α2δ-1 dos canais de cálcio dependentes de voltagem (Gee et al., 1996; Fink et al. 2000). Registros de clamp de patch de célula inteira mostraram que a gabapentina atenuou a neurotransmissão excitatória eletricamente estimulada em cortes de NAcc obtidos de animais experientes em cocaína (Spencer et al., 2014). Além disso, o mesmo estudo mostrou que a autoadministração de cocaína aumentou a expressão da subunidade α2δ-1 no NAcc. Além disso, a expressão da subunidade α2δ-1 aumentou no córtex cerebral após a exposição ao álcool, metanfetamina e nicotina (Hayashida et al., 2005; Katsura et al. 2006; Kurokawa et al. 2011). Um estudo recente relatou que a gabapentina atenuou a CPP induzida pela metanfetamina (Kurokawa et al., 2011). No entanto, os efeitos da gabapentina ou de outros antagonistas da subunidade α2δ-1 sobre os efeitos de recompensa de outras drogas de abuso não foram avaliados diretamente. Outra medicação antiepiléptica aprovada pela FDA, a lamotrigina, também diminui a liberação de glutamato dos terminais pré-sinápticos de glutamato (Cunningham e Jones, 2000). 2000). Em ratos, a lamotrigina atenuou a redução induzida pela cocaína dos limiares de recompensa do cérebro (Beguin et al., 2012). Mas, esse efeito da lamotrigina foi observado em doses que elevavam os limiares de recompensa do cérebro quando administrados isoladamente, sugerindo que a lamotrigina pode ter induzido um estado aversivo em animais. No entanto, em ensaios clínicos, a lamotrigina não alterou os efeitos subjetivos da cocaína (Winther et al., 2000). Os efeitos da lamotrigina sobre os efeitos de recompensa de outras drogas de abuso não foram sistematicamente explorados. No entanto, deve ser lembrado que, além de inibir a liberação de glutamato, a lamotrigina tem outros mecanismos de ação (Yuen, 1994).

Em resumo, evidências crescentes sugerem que os compostos que bloqueiam a transmissão do glutamato atenuam os efeitos recompensadores das drogas de abuso. Ambos os receptores ionotrópicos e mGlu têm sido implicados na mediação dos efeitos recompensadores das diferentes drogas de abuso. Uma melhor compreensão do papel dos receptores metabotrópicos do Grupo III na recompensa do fármaco é necessária e provavelmente será possível à medida que bons ligantes farmacológicos para esses receptores se tornem disponíveis.

Direções futuras: glutamato e recompensa de drogas

As células gliais no espaço extra-sináptico são atores-chave na regulação da transmissão do glutamato e da comunicação neuronal (Scofield e Kalivas, 2014). Consequentemente, a modulação da função glial pode atenuar os efeitos recompensadores das drogas de abuso. Em apoio a esta hipótese, a administração de ibudilast, um modulador de células gliais, atenuou a ingestão de álcool em um paradigma de escolha de duas garrafas em ratos preferencialmente derivados de álcool, sugerindo que diminui os efeitos de reforço do álcool (Bell et al., 2015). Embora os efeitos do ibudilast sobre os efeitos de recompensa da heroína não tenham sido avaliados, o ibudilast atenuou a CPP induzida pela morfina e aumentou a dopamina com NAcc após administração de morfina (Hutchinson et al., 2007; Bland et al. 2009). O mecanismo de ação do ibudilast não é totalmente compreendido, e não está claro como o ibudilast altera a transmissão do glutamato. Também resta determinar se o ibudilast pode afetar os efeitos de recompensa de outras drogas de abuso, como a cocaína e a nicotina. No entanto, modular os efeitos de recompensa das drogas de abuso, influenciando a função das células da glia, pode ser uma estratégia futura crítica.

Também é interessante o fato de que os receptores de glutamato se cruzam diretamente ou através de vias de transdução de sinal com canais iônicos (por exemplo, canais de cálcio) e receptores para outros neurotransmissores como serotonina, dopamina e GABA (Kubo et al., 1998; Cabello et al. 2009; Molinaro et al. 2009). Portanto, uma maneira de reduzir a transmissão de glutamato para atenuar os efeitos de recompensa de drogas de abuso poderia ser através da exploração de complexos hetero-oligoméricos formados entre receptores de glutamato e não-glutamato ou canais iônicos (Duncan e Lawrence, 1997). 2012). Um estudo recente relatou cross-talk entre receptores mGlu2 e 5HT_2C receptores (González-Maeso et al., 2008). De fato, o bloqueio de 5HT_2C Os receptores do NAcc atenuaram o aumento dos níveis de glutamato induzido pela cocaína em animais experientes em cocaína (Zayara et al. 2011). Da mesma forma, há evidências de interação entre receptores mGlu5 e adenosina A_2A receptores (Ferre et al., 2002). Administração de uma adenosina A_2A antagonista do receptor atenuou um aumento nos níveis de glutamato do estriado observados após a administração do agonista do receptor mGlu5 (Pintor et al., 2000). Em conjunto, esses estudos sugerem que a sinalização do glutamato pode ser manipulada por meio de receptores não glutamatérgicos. No entanto, ainda há muito trabalho para entender a interação dos receptores de glutamato com os receptores não-glutamatérgicos, e não se sabe se esses complexos receptores podem ser manipulados para atenuar os efeitos recompensadores das drogas de abuso.

Drogas de abuso como álcool e cocaína aumentam a expressão de certos microRNAs (miRNAs) em regiões cerebrais associadas à recompensa (Hollander et al., 2010; Li et al. 2013; Tapocik et al. 2014). De fato, manipular a expressão de miRNAs pode atenuar os efeitos recompensadores da cocaína e do álcool (Schaefer et al., 2010; Bahi e Dreyer, 2013). MiRNAs também regulam a expressão e função do receptor de glutamato (Karr et al., 2009; Kocerha et al. 2009). Além disso, alguns miRNAs, como miRNAs-132 e 212, são especificamente regulados por receptores mGlu, mas não por receptores ionotrópicos (Wibrand et al., 2010). Portanto, estudos futuros podem precisar explorar se os efeitos recompensadores de drogas de abuso podem ser atenuados pela manipulação de miRNAs que regulam a sinalização glutamatérgica. No entanto, é preciso ser cauteloso, pois a manipulação da expressão de miRNAs pode afetar o funcionamento de múltiplos alvos e pode não estar restrita à sinalização de glutamato (Bali e Kenny, 2013).

A dependência de drogas em humanos é freqüentemente iniciada pelo consumo de drogas durante a adolescência. De fato, em humanos, o processamento de recompensas difere entre adultos e adolescentes (Fareri et al., 2008). Da mesma forma, vários estudos relataram diferenças nos efeitos de recompensa de drogas de abuso entre ratos adultos e adolescentes (Philpot et al., 2003; Badanich et al. 2006; Zakharova et al. 2009; Doherty e Frantz, 2012; Schramm-Sapyta et al., 2014; Lenoir et al. 2015). Além disso, o gênero influencia a dependência de drogas em humanos (Rahmanian et al., 2011; Bobzean et al. 2014; Graziani et al. 2014) e os efeitos recompensadores das drogas de abuso em animais (Lynch e Carroll, 1999; Russo et al. 2003a,b; Torres et al. 2009; Zakharova et al. 2009). Além disso, o álcool afeta diferencialmente os níveis basais de glutamato no sexo masculino em comparação aos ratos fêmeas (Lallemand et al., 2006, 2011). No entanto, o impacto da idade e do sexo, isoladamente ou combinados, sobre o papel do glutamato na recompensa das drogas não tem sido sistematicamente explorado. Futuros estudos abordando o impacto da idade e do sexo na transmissão de glutamato e na recompensa de medicamentos irão melhorar nossa compreensão do papel do glutamato na dependência de drogas.

    

VTA

A VTA recebe entradas glutamatérgicas extensas de diferentes núcleos límbicos, corticais e subcorticais, como a amígdala, PFC, habenula lateral, hipotálamo lateral, pallidum ventral, septo medial, núcleo septofimbrial e núcleo do leito ventrolateral da estria terminal (Geisler e Zahm , 2005; Geisler e Wise, 2008; Watabe-Uchida et al., 2012). Os neurônios dopaminérgicos da VTA também recebem projeções glutamatérgicas de estruturas do tronco cerebral, como a formação reticular mesopontina, o núcleo tegmentar laterodorsal e pedunculopontino, núcleo cuneiforme, rafe mediana e colículo superior (Geisler e Trimble, 2008). Estas entradas glutamatérgicas regulam o disparo de burst de neurônios dopaminérgicos de VTA e, portanto, podem regular os efeitos de recompensa induzidos por drogas (Taber et al., 1995; Overton e Clark, 1997). Além disso, a injeção direta de antagonistas do receptor de glutamato na VTA atenuou o aumento induzido pela nicotina na dopamina de NAcc (Schilstrom et al., 1998; Fu et al. 2000).

Núcleo accumbens

Como o VTA, o NAcc recebe extensas projeções glutamatérgicas dos núcleos do PFC, amígdala, hipocampo e talâmico (Brog et al. 1993). O glutamato também pode ser co-liberado com dopamina no NAcc por neurônios dopaminérgicos VTA expressando VGLUT (Hnasko et al., 2012). Juntas, essas informações fornecem informações espaciais e contextuais, determinam o grau de atenção atribuído aos estímulos, inibem o comportamento impulsivo e regulam as respostas motivacionais e emocionais aos estímulos. Consequentemente, o NAcc desempenha um papel crítico no processo de tomada de decisão para obter recompensas de drogas. Anatomicamente, o NAcc é amplamente dividido em subdivisões core e shell (Zahm e Brog, 1992), com o shell NAcc relatado para mediar efeitos de recompensa de drogas de abuso (Di Chiara, 2002).

Declaração de conflito de interesse

O autor declara que a pesquisa foi conduzida na ausência de quaisquer relações comerciais ou financeiras que possam ser interpretadas como um potencial conflito de interesses.

Este trabalho foi apoiado pelo Bower, Bennet, e Bennet Endowed Chair Research Award concedido ao MD pelo Colégio de Farmácia Raabe, Universidade do Norte de Ohio (ONU), Ada, Ohio. O autor também gostaria de agradecer ao Drs. Rachel Muhlenkamp e Nurith Amitai por comentários criteriosos sobre o manuscrito.

Abreviaturas

CCCC	Ácido 1-aminociclopropanocarboxílico
AMPA	amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionato / cainato
AP-5	(2R) -amino-5-ácido fosfonovalérico
AMN082	N,N′ -Bis(difenilmetil) -1,2-etanodiamina
BINA	Bifenil-indanona A
CGP39551	(E) - (α) -2-Amino-4-metil-5-fosfono-3-éster etílico do ácido pentenóico
CPP	preferência local condicionado
DNQX	6, 7-Dinitroquinoxalina-2,3-diona
3, 4 DCPG	(R) -3,4-Dicarboxifenilglicina
(+) - HA-966	- (+) - 3-Amino-1-hidroxipirrolidina-2-ona
GABA	Ácido γ-aminobutírico
GLT	Transportador de glutamato
ICSS	autoestimulação intracraniana
L-701,324	7-Chloro-4-hydroxy-3-(3-phenoxy)phenyl-2(1H) -quinolinona
LY37268	(1R,4R,5S,6R) -4-Amino-2-oxabiciclo [3.1.0] hexano-ácido 4,6-dicarboxílico
LY235959	3S-[3α,4aα,6β,8aα])-decahydro-6-(phosphonomethyl)-3-isoquinolinecarboxylic acid
MK-801	(5R,10S) - (-) - 5-Metil-10, 11-di-hidro-5H-dibenzo [a, d] cylcohepten-5,10-imine
mGlu	glutamato metabotrópico
MPEP	2-Metil-6- (feniletinil) piridina
MTEP	3 - ((2-Metil-1,3-tiazol-4-il) etinil) piridina
NAAG	Glutamato de N-acetilaspartilo
NAcc	nucleus accumbens
NMDA	N-metil-D-aspartato
VTA	área tegmental ventral
xCT	cadeia leve do transportador de cistina-glutamato
PAMs	moduladores alostéricos positivos
2-PMPA	Ácido 2- (fosfonometil) pentano-1,5-dioico
Ro-25-6981	(ARβS) -α- (4-Hidroxifenil) -β-metil-4- (fenilmetil) -1-piperidinopropanol
ZK200775	[[3, 4-Dihydro-7-(4-morpholinyl)-2,3-dioxo-6-(trifluoromethyl)-1(2H) -quinoxalinil] metil] fosfónico.

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